馬麗云，閆春良，趙秋紅，任喜艷，鄭清月

北京航天總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100076

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinomas，PSC）是一類惡性程度高、分化差、發(fā)生率低的肺惡性腫瘤，占非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的 0.1%～0.4%[1]。其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，病理和免疫組化可協(xié)助診斷。與其他NSCLC一樣，早期PSC首選手術(shù)治療，術(shù)后易復(fù)發(fā)，晚期PSC對(duì)傳統(tǒng)放化療不敏感。對(duì)于晚期肺癌、復(fù)發(fā)肺癌及肺轉(zhuǎn)移癌等頑固病灶，粒子植入等介入治療是控制肺癌的一種方法[2]，但針對(duì)PSC尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。目前NSCLC的治療已從靶向治療進(jìn)入了免疫治療時(shí)代，但有關(guān)PSC的研究較少，PSC患者是否可以從靶向治療及免疫治療中獲益尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。本文對(duì)PSC的診斷和治療進(jìn)展作一綜述。

1 PSC的基本概念

PSC定義為一組含有肉瘤形態(tài)細(xì)胞[梭形細(xì)胞和（或）巨細(xì)胞）]或肉瘤樣分化的NSCLC[1]。2004年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）根據(jù)PSC的病理形態(tài)學(xué)特征，將其歸屬于肺惡性上皮細(xì)胞腫瘤，即“肺肉瘤樣癌”[3]。2015年WHO將PSC分為多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤5種類型[4]。

2 PSC的臨床特征

PSC多見(jiàn)于老年男性，吸煙者多見(jiàn)，好發(fā)年齡為65～75歲[5]，40歲以下的不吸煙者也有報(bào)道[6]，且石棉暴露可能是發(fā)生PSC的危險(xiǎn)因素[7]。PSC惡性程度高，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，與腫瘤發(fā)生部位和受累結(jié)構(gòu)有關(guān)，例如累及主支氣管、縱隔和胸壁會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、胸腔積液等臨床表現(xiàn)[8]。大于70%的患者在確診時(shí)已局部進(jìn)展至晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為肺、骨、腎上腺、胸膜和腦[9]，也可轉(zhuǎn)移至皮膚和小腸[10]，整體生存率顯著低于非肉瘤樣NSCLC[11]，中位生存期為10個(gè)月，5年生存率為15%[12]。

PSC的影像學(xué)表現(xiàn)可為中央型和周圍型[4,13]。含有鱗狀細(xì)胞癌成分的多形性癌和癌肉瘤可有支氣管內(nèi)息肉樣表現(xiàn)，而周圍型PSC通常表現(xiàn)為一個(gè)超過(guò)10 cm的大腫塊，圓形，邊緣清晰，可有壞死和（或）出血，可有或無(wú)空洞表現(xiàn)。

3 PSC的病理特征

大體形態(tài)[14]：一般很難與其他類型NSCLC鑒別，上葉多見(jiàn)。癌肉瘤多為中央型，多形性癌和肺母細(xì)胞瘤常為周圍型，常侵犯胸壁，邊界較清晰，質(zhì)地可軟可硬，多有明顯壞死和出血。

組織學(xué)形態(tài)[4]：①多形性癌，最常見(jiàn)的亞型（＞50%），指在鱗狀細(xì)胞癌或腺癌或未分化的NSCLC中至少含有10%梭形細(xì)胞和（或）巨細(xì)胞或只含有梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞的分化差的NSCLC。②梭形細(xì)胞癌，幾乎全部為梭形細(xì)胞組成的NSCLC。③巨細(xì)胞癌，幾乎全部由多形、多核和（或）單核的巨細(xì)胞組成。與梭形細(xì)胞癌相反，巨細(xì)胞散在分布，有明顯的細(xì)胞核。④癌肉瘤，是癌和肉瘤混合。鱗狀細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的上皮細(xì)胞組織類型，其次是腺癌、腺鱗癌和大細(xì)胞癌；間葉成分主要是橫紋肌肉瘤，其次是骨肉瘤、軟骨肉瘤。⑤肺母細(xì)胞瘤，由原始的上皮成分（類似于分化良好的胎兒腺癌）和原始間葉基質(zhì)（骨肉瘤、軟骨、橫紋肌肉瘤）構(gòu)成。

4 PSC的診斷

需結(jié)合臨床特征、免疫組化和分子生物學(xué)表現(xiàn)做出明確診斷。按腫瘤大小-淋巴結(jié)狀況-是否有轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis，TNM）進(jìn)行分期。通過(guò)小活檢或細(xì)胞學(xué)病理檢查容易漏診。WHO建議獲取足夠大的手術(shù)標(biāo)本聯(lián)合免疫組化和顯微鏡檢查協(xié)助診斷[8]。

在PSC的上皮和肉瘤成分區(qū)域，上皮和間質(zhì)標(biāo)志物呈陽(yáng)性表達(dá)。常用的上皮成分標(biāo)志物包括細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、抗細(xì)胞角蛋白單克隆抗體（anti-pan cytokeratin antibody，AE1/AE3）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等，間質(zhì)成分標(biāo)志物包括波形蛋白（vimentin）、結(jié)蛋白（desmin）等[2]。

PSC需與以下疾病進(jìn)行鑒別[15]：原發(fā)或轉(zhuǎn)移性單相型（梭形細(xì)胞構(gòu)成）和雙相型（上皮樣細(xì)胞和梭形細(xì)胞構(gòu)成）肉瘤（即滑膜肉瘤、惡性孤立性纖維瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤）、肉瘤樣間皮瘤、梭形細(xì)胞黑色素瘤、肉瘤樣胸腺癌、絨毛膜癌等。

5 PSC的最新治療進(jìn)展

5.1 PSC的靶向治療

5.1.1 PSC的基因突變情況2015年，F(xiàn)allet等[16]首次報(bào)道了有關(guān)PSC的多基因分析結(jié)果。該研究對(duì)114例PSC患者的手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行26個(gè)基因分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突變占22.6%，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變占27.2%，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變占22.2%，絲氨酸/蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）突變占7.4%，而notch受體1（notch receptor 1，NOTCH1）、神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒致癌基因同源物（neuroblastoma RAS viral oncogene homolog，NRAS）和磷脂酰肌醇-4，5二磷酸3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突變均占 4.9%。Schrock等[17]使用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)了125例PSC患者的全外顯子突變，提出KRAS突變（34.4%）和TP53突變（73.6%）是PSC中最常見(jiàn)的突變。同時(shí)該研究指出PSC具有較高的腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB），發(fā)生TP53和KRAS突變的腫瘤TMB高于發(fā)生其他突變的腫瘤。

Schrock等[17]研究表明，除TP53和KRAS突變外，PSC患者中還存在細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2B（cyclin dependent kinase inhibitor 2B，CDKN2B）突變（23.2%）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）突變（37.6%）、間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）突變（13.6%）和神經(jīng)纖維瘤蛋白1（neurofibromin 1，NF1）突變（17.6%），EGFR的突變率（8.8%）低于以往報(bào)道的結(jié)果。Liu等[18]通過(guò)全外顯子測(cè)序鑒定了MET基因第14外顯子剪接突變與PSC有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析表明，MET基因第14外顯子剪接突變的發(fā)生率在PSC中是可變的，NSCLC中，該突變?cè)谙侔?、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌中的發(fā)生率分別為2%、1%、6%，PSC占13%[19]。在NSCLC中，MET基因第14外顯子剪接突變與其他基因突變[如KRAS、v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、EGFR或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排]互斥，但與PI3K突變共存[17-18]。在無(wú)常見(jiàn)靶點(diǎn)突變（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET突變）的PSC患者中，MET基因第14外顯子剪接突變率顯著升高[20-21]。MET基因第14外顯子剪接突變影響外顯子13和外顯子14之間的供體或受體剪接位點(diǎn)，導(dǎo)致MET蛋白近膜結(jié)構(gòu)47位氨基酸的缺失。這個(gè)區(qū)域是E3泛素連接酶c-CBL酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)（Y1003），對(duì)于MET的穩(wěn)定性至關(guān)重要[22-23]。無(wú)論是第14外顯子剪接區(qū)域的點(diǎn)突變還是缺失突變均導(dǎo)致MET蛋白泛素化障礙，MET降解率降低，從而增加MET的穩(wěn)定性，引起下游信號(hào)的持續(xù)激活[21]。MET信號(hào)激活通常與上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有關(guān)[19,24]，EMT被認(rèn)為是高分化病變向PSC進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)機(jī)制。在同一病灶內(nèi)高分化成分與肉瘤樣成分共存，由此可以推斷PSC起源于分化良好的NSCLC，逐漸去分化而成為肉瘤癌。

5.1.2 PSC的靶向治療前景NSCLC中，EGFR的突變率高，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治療EGFR突變NSCLC患者的一線藥物。PSC中EGFR的突變率存在爭(zhēng)議（0%～28%），但明顯低于其他NSCLC[16-18,25]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于存在EGFR突變的PSC患者，TKI的療效也不穩(wěn)定[26-27]，這似乎表明EGFR突變可能不是PSC的重要驅(qū)動(dòng)基因。PSC和其他NSCLC基因突變的差異可能是PSC靶向治療失敗的部分原因[14]。

KRAS突變是非鱗狀NSCLC中常見(jiàn)的突變之一。與TP53突變相似，PSC中KRAS突變率較高（15%～39%）[16-18,25,28]。KRAS突變與單純?nèi)饬鰳影┗驇в邢侔┏煞值腜SC顯著相關(guān)[17,25]。KRAS突變主要存在于吸煙的PSC患者中[25]。然而有研究表明，在手術(shù)切除的存在KRAS突變的PSC患者中，KRAS突變單獨(dú)或與TP53突變共存與腫瘤局部轉(zhuǎn)移相關(guān)，且該類患者的生存率顯著降低[25]。以上研究及新的MEK抑制劑的出現(xiàn)預(yù)示KRAS突變可能作為PSC靶向治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。KRAS抑制劑的臨床前研究結(jié)果顯示，KRAS突變可能成為PSC的治療靶點(diǎn)[29-30]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)采用新型小分子KRASG12C抑制劑AMG510治療10例KRASG12C突變的NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5例患者達(dá)到部分緩解，4例患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為90%[31]。該研究為KRAS突變腫瘤的治療帶來(lái)了希望。

研究表明，對(duì)于MET高度擴(kuò)增的患者，克唑替尼治療可能有效[32-33]。Lee等[34]報(bào)道了1例PSC患者，其MET基因第14外顯子缺失，應(yīng)用克唑替尼治療有效。PSC患者M(jìn)ET突變發(fā)生率高，對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的患者進(jìn)行MET分子檢測(cè)至關(guān)重要，可能會(huì)成為新的治療選擇。

5.2 PSC的免疫治療

多項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，腫瘤細(xì)胞上程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）高表達(dá)的患者可能從免疫治療中獲得更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）[35-38]。基于 CheckMate 026和 CheckMate 227兩項(xiàng)臨床研究[39-40]，TMB作為潛在的生物標(biāo)志物被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NSCLC指南推薦用于識(shí)別適合接受免疫治療的肺癌患者。因此，PD-L1高表達(dá)和TMB是目前臨床應(yīng)用最廣泛且被批準(zhǔn)用于預(yù)測(cè)NSCLC免疫治療療效的生物標(biāo)志物。PD-L1高表達(dá)的PSC患者可選擇免疫治療。

Alì等[41]研究顯示，44例PSC患者中47%的患者PD-L1表達(dá)≥50%，84%的患者PD-L1表達(dá)≥1%。Wu等[42]研究的21例PSC患者中，87.5%的患者PD-L1陽(yáng)性表達(dá)，且最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）為 17的腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)明顯升高（≥50%），且與KRAS突變有關(guān)。PSC組織中PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于正常對(duì)照組，同時(shí)能夠在這些腫瘤中觀察到CD3+或CD163+淋巴細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中PD-L1高表達(dá)[43]。張子涵等[44]對(duì)40例PSC組織和41例對(duì)照（肺鱗狀細(xì)胞癌、腺癌）組織中PD-L1的表達(dá)情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，PSC組織中PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)率（67.50%）顯著高于肺鱗狀細(xì)胞癌和腺癌組織（29.97%）。

NCCN指南建議PD-L1表達(dá)為50%或以上，且EGFR、ALK、ROS1、MET基因第14外顯子剪接突變和BRAF V600E檢測(cè)陰性情況下，可將帕博利珠單抗單藥作為轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療方案[36]。Salati等[45]報(bào)道1例納武單抗治療腦轉(zhuǎn)移PSC，該患者的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均高表達(dá)PD-L1，治療后腦轉(zhuǎn)移灶完全消失，其他病灶獲得部分緩解。彭彬等[46]報(bào)道了1例術(shù)后發(fā)現(xiàn)胸壁轉(zhuǎn)移的PSC患者，應(yīng)用化療聯(lián)合納武單抗治療7個(gè)療程，然后改為單用納武單抗治療3個(gè)療程后，病情完全緩解。Kotlowska等[47]報(bào)道了1例肝、小腸轉(zhuǎn)移的PSC患者，采用化療聯(lián)合放療治療后病情進(jìn)展，改為免疫治療，肺部病灶穩(wěn)定，腹部病灶完全緩解，生存期超過(guò)5年。

6 小結(jié)

綜上所述，PD-L1高表達(dá)和MET基因第14外顯子剪接突變是PSC最重要的生物標(biāo)志物。而KRAS突變可能是PSC靶向治療療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。KRAS抑制劑和MET抑制劑以及免疫治療可能成為PSC的有效治療手段。