閆蘭芳，武云

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)包頭臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

近年來，肺癌的發(fā)生率及病死率不斷上升，2020年數(shù)據(jù)顯示，全球肺癌發(fā)病例數(shù)約為220.6萬例，因肺癌死亡的患者約有179.6萬例，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占全球肺癌發(fā)病總例數(shù)的85%，在確診為NSCLC時，有接近三分之一的患者是局部晚期非小細(xì)胞肺癌（locally advanced non-small cell lung cancer，LANSCLC）。大多數(shù)患者確診時已失去了的最佳手術(shù)治療機(jī)會，其規(guī)范的治療措施是同步放化療，盡管如此，大多數(shù)患者仍會復(fù)發(fā)，5年生存率僅為15%～25%。根據(jù)TNM分期，LA-NSCLC可分為ⅢA、ⅢB及ⅢC期。目前早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC首選的治療方案是手術(shù)治療，晚期（Ⅳ期）主張系統(tǒng)化療和靶向治療，而LA-NSCLC的治療處于早期和晚期之間，患者異質(zhì)性較大。近年來，盡管臨床在治療LA-NSCLC方面有一些成就，但意見不統(tǒng)一，本文就LA-NSCLC治療現(xiàn)狀及展望予以綜述。

1 可切除LA-NSCLC的治療策略

1.1 化療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

可切除的LA-NSCLC是指N0-1、部分單側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且淋巴結(jié)短徑＜2 cm的N和部分T（相同肺葉內(nèi)存在衛(wèi)星結(jié)節(jié)）N。對于可切除的LA-NSCLC患者來說，術(shù)后給予輔助化療會明顯提高其生存率。2004年發(fā)表的一項前瞻性臨床研究證實了輔助化療的重要作用，該研究結(jié)果顯示，手術(shù)治療后輔以化療較僅手術(shù)治療患者的5年總生存率提高了4.1%（44.5%

vs

40.4%），表明基于順鉑的術(shù)后輔助化療可提高完全切除Ⅲ期NSCLC患者的生存率。2008年發(fā)表的LACE研究匯總了5項大規(guī)模隨機(jī)對照研究，該薈萃研究也同樣證實輔助化療能提高總生存率約5%。以上兩項研究均證實對于可切除的LA-NSCLC患者，手術(shù)治療后輔以化療比僅手術(shù)治療有更高的生存率。

1.2 放療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

就ⅢA-N2期NSCLC而言，即便患者接受術(shù)后輔助放療，其仍較易復(fù)發(fā)，目前針對此類患者，術(shù)后放療與否，多個臨床研究的結(jié)論亦不相同。1998年發(fā)表的一項當(dāng)時規(guī)模最大的薈萃分析，結(jié)果顯示，術(shù)后放療并未提高Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的總生存率，對于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，術(shù)后放療患者生活質(zhì)量反而下降，不良反應(yīng)增大；與之相反，對于ⅢA-N2期NSCLC患者，術(shù)后輔助放療后，腫瘤的局部控制率明顯提高，患者總生存率也有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。2013年一項術(shù)后輔助放療Meta分析顯示，患者在手術(shù)聯(lián)合放療后并未獲得生存獲益。Corso等的研究通過檢索美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database，NCDB）回顧性分析了1998—2006年中30 552例Ⅱ期或Ⅲ期完全切除的NSCLC患者，結(jié)果顯示，這些患者在接受輔助放療后生存率顯著提高，其5年總生存率增加了6.3%（27.8%

vs

34.1%）。因此，目前認(rèn)為術(shù)后放療更適用于多處縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及伴有其他預(yù)后不良因素者。

1.3 靶向治療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

中國開展的一項EMERGING-CTONG1103研究，共收集72例表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性的ⅢA-N2期NSCLC患者，隨機(jī)分成兩組，即厄洛替尼組37例（厄洛替尼150 mg/d，新輔助靶向治療42 d，術(shù)后輔助靶向治療最多進(jìn)行12個月）和吉西他濱+順鉑組34例（新輔助治療第1～8天給予吉西他濱1250 mg/m及第1天順鉑75 mg/m，術(shù)后輔助治療最多進(jìn)行2個周期），該研究結(jié)果表明，厄洛替尼組的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延長了10.1個月（

P

＜0.01），展現(xiàn)了較好的生存獲益情況。另一項Ⅲ期隨機(jī)對照研究（ADAURA）納入

EGFR

突變的ⅢA期NSCLC患者接受奧希替尼術(shù)后輔助治療可顯著延長DFS，奧希替尼使ⅢA期患者疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險下降了88%。同時，一項薈萃分析共納入1901例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者（其中

EGFR

基因突變601例），分析結(jié)果顯示，

EGFR

突變陽性患者EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）輔助治療無病生存期（disease free survival，DFS）優(yōu)于安慰劑組（HR=0.59，95%CI：0.40～0.88，

P

=0.009），

EGFR

野生型患者使用EGFR-TKI輔助治療DFS與安慰劑無差異（HR=1.00，95%CI：0.62～1.60，

P

=0.99），因此，EGFR-TKI輔助治療的患者選擇非常關(guān)鍵。

1.4 聯(lián)合治療在可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

目前，對于術(shù)前確診為ⅢA-N2期可切除的LA-NSCLC一般采用聯(lián)合治療模式，包括新輔助化療+手術(shù)、誘導(dǎo)放化療+手術(shù)、誘導(dǎo)化療+放療以及根治性放化療等，以上所有方案都首選含順鉑的化療方案。2014年在Lancet發(fā)表的一項大型薈萃研究證實，ⅢA-N2期且可手術(shù)切除的LANSCLC患者采用新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的效果優(yōu)于單純手術(shù)，新輔助化療可相對提高患者5年生存率（從40%升至45%），新輔助化療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)更能使患者生存獲益，但相比較于以上其他方案，各方案的生存并無差別，因此目前腫瘤界專家對于最優(yōu)治療方案尚未達(dá)成共識。另外一項利用NCDB數(shù)據(jù)開展的回顧性研究顯示，可切除的LA-NSCLC患者采用同步放化療聯(lián)合手術(shù)比單純放化療能獲得更長的中位總生存期（overall survival，OS）（34.3個月

vs

18.4個月，

P

＜0.05）。由此表明，對于可切除LA-NSCLC患者，同步放化療后再行根治性手術(shù)比單純同步放化療可能會帶來更多的生存獲益。

2 不可切除的LA-NSCLC治療現(xiàn)狀

2.1 同步放化療在不可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

不可切除的LA-NSCLC包括無法切除的ⅢAN2、ⅢB和ⅢC期，標(biāo)準(zhǔn)治療模式為同步放化療，通常首選以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，包括順鉑聯(lián)合依托泊苷、順鉑聯(lián)合長春瑞濱、順鉑聯(lián)合多西他賽及順鉑聯(lián)合培美曲塞，但對于有腎功異常及胃腸反應(yīng)較大者，可更換為以卡鉑為基礎(chǔ)的方案，包括紫杉醇+卡鉑。van Meerbeeck等報道的一項隨機(jī)對照研究共納入579例ⅢA-N2期NSCLC患者，誘導(dǎo)化療有效后將患者隨機(jī)分為手術(shù)組和放療組，最終結(jié)果顯示，兩組患者的中位生存期無差異，可見對于不可切除的ⅢA-N2期NSCLC患者，手術(shù)并不能改善其OS。有研究表明，相比于單純放療、單純化療及序貫放化療，不可切除的ⅢA-N2期NSCLC患者采用同步放化療更具有優(yōu)勢，但對于高齡體弱、無法耐受同步放化療所帶來的不良反應(yīng)患者，可選擇序貫放化療，其與單純放療相比，患者會有較好的生存獲益。序貫放化療時，超分割放療較常規(guī)放療OS改善更為顯著，但與此同時，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也隨之增加。最近的Ⅲ期研究（PROLARE和RTOG0617）顯示，在含鉑同步放化療中加入多靶點抗葉酸藥物培美曲塞和抗EGFR抗體西妥昔單抗均未提高ⅢA及ⅢB期患者生存率，同樣，將放射劑量從標(biāo)準(zhǔn)的60 Gy增加到74 Gy，患者仍然沒有生存獲益。由此可見，60 Gy是目前比較適合的放療劑量，標(biāo)準(zhǔn)劑量的療效更好（28.7個月

vs

20.3個月，HR=1.38，95%CI：1.08～1.76，

P

=0.004）。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療雖然在一定程度上可降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但同時也會增加局部晚期患者的不良反應(yīng)，且不會延長患者的OS。在鞏固化療方面，也有研究證實同步放化療后給予鞏固化療并不能提高局部晚期患者生存率。

2.2 靶向治療在不可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

經(jīng)過同步放化療后，不可切除LA-NSCLC患者的局部復(fù)發(fā)率約為40%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移會出現(xiàn)在近半數(shù)甚至更多的患者身上。多個Ⅲ期臨床試驗已表明，EGFR-TKI能使

EGFR

敏感突變的晚期NSCLC獲益，但TKI藥物用于局部晚期肺癌放化療后維持治療的報道不多。SWOG S0023研究是一項Ⅲ期多中心隨機(jī)研究，其具體方案是吉非替尼作為LA-NSCLC同步放化療后的鞏固治療，一直持續(xù)至疾病進(jìn)展或存在不可耐受的不良反應(yīng)時，結(jié)果顯示，吉非替尼維持治療對比安慰劑患者的OS沒有獲益（治療組23個月

vs

安慰劑組35個月），這可能與入組的患者未經(jīng)基因選擇有關(guān)。2014年報道了另一項臨床研究，結(jié)果顯示，厄洛替尼用于局部晚期NSCLC同步放化療后的維持治療，具有一定的療效。同時，一項前瞻性Ⅲ期臨床研究（FLAURA研究），納入初治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC、攜帶19del或21L858R基因突變或具有穩(wěn)定性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移的患者。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照1∶1的比例隨機(jī)分為奧希替尼組（80 mg，口服，每天1次）或標(biāo)準(zhǔn)一代EGFR-TKI組（吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，口服，每天1次），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或患者申請退出研究。最終數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)一代TKI組的中位總生存期分別為38.6個月和31.8個月，疾病死亡風(fēng)險降低 20%（HR=0.80，95%CI：0.64～1.00，

P

=0.046），奧希替尼整體上顯示了比一代TKI更好的安全性。攜帶

EGFR

敏感突變的患者，目前的治療選擇已經(jīng)十分多樣化，包括一代TKI單藥、TKI與單藥化療聯(lián)合或與雙藥化療聯(lián)合或與血管靶向聯(lián)合、二代TKI單藥及三代TKI單藥均有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此將最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與患者的實際情況結(jié)合，在療效、安全性、經(jīng)濟(jì)因素及患者病情之間找到最佳平衡點，擬定最適合患者的個體化診療方案，是腫瘤醫(yī)師面臨的極大挑戰(zhàn)。此外，一項Ⅲ期隨機(jī)對照研究（LAURA）正在探索放化療聯(lián)合奧希替尼維持治療用于不可切除的

EGFR

突變Ⅲ期NSCLC患者的有效性，期待更好的研究結(jié)果。

2.3 免疫治療在不可切除LA-NSCLC中的應(yīng)用

在機(jī)體正常情況下，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）通路在免疫調(diào)節(jié)中較為關(guān)鍵，當(dāng)腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)的PD-L1與T細(xì)胞上的程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）體相結(jié)合時，即會抑制T細(xì)胞的殺傷功能，對人體免疫應(yīng)答起到負(fù)調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而出現(xiàn)免疫逃逸現(xiàn)象。而Durvalumab是一種PD-1抑制劑，能夠阻斷PD-L1和PD-1的相互作用。PACIFIC研究納入713例不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，經(jīng)同步放化療后，不考慮

PD-L1

基因表達(dá)狀態(tài)，將未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者按2∶1隨機(jī)分為兩組，用Durvalumab和安慰劑分別維持治療12個月，該試驗最初在2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了PFS的數(shù)據(jù)，免疫治療組和安慰劑組的中位PFS分別為16.8個月和5.6個月，證實了Durvalumab在不可切除的LA-NSCLC根治性放化療后維持治療的有效性。目前研究數(shù)據(jù)顯示，Durvalumab鞏固治療組PFS延長了11.6個月（17.2個月

vs

5.6個月），中位OS延長了18.4個月（47.5個月

vs

29.1個月）；3年OS率為57.0%

vs

43.5%，4年OS率為（49.6%

vs

36.3%），從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，Durvalumab維持治療為患者帶來了PFS和OS的雙重獲益，Durvalumab組的中位PFS是安慰劑絕對差異的3倍，中位OS絕對差異約18個月，但是從PACIFIC研究亞組分析來看，＜1%的患者攜帶

PD-L1

驅(qū)動基因突變，Durvalumab鞏固治療并未帶來明顯生存獲益（PFS：HR=0.94，OS：HR=0.97）。 此 外 ，關(guān) 于 Pembrolizumab和Atezolizumab的Ⅱ期臨床研究也同樣證實了與Durvalumab相似的PFS和安全性，為PD-1/PD-L1免疫抑制劑在改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者預(yù)后方面的有效性提供了進(jìn)一步的支持。對于

EGFR

突變陽性、Ⅲ期、不可切除的NSCLC患者放化療后，還未發(fā)現(xiàn)更好的治療方法，正在進(jìn)行的PACIFIC5（NCT03706690）和LAURA（CRT-TKI，NCT03521154）研究將會在試驗結(jié)束后為臨床醫(yī)師提供更充分的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 總結(jié)與展望

雖然Durvalumab維持治療作為一種新的治療模式已寫入治療局晚期NSCLC的診療指南中，但還是有很多需要攻克的難題。首先，每例患者都是單獨的個體，不同的患者對生物制劑有不同的反應(yīng)，雖然使用免疫維持治療免疫性肺炎的發(fā)生率較低，但其致死率較高；其次，藥物價格較高，超出了大部分患者的經(jīng)濟(jì)承受能力。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對肺癌的治療不僅只針對病灶，而進(jìn)一步深入到對腫瘤微環(huán)境的重塑，如安羅替尼作 為一種小分子多靶點抑制劑，不僅可以抑制腫瘤血管的新生，還可以直接作用于腫瘤細(xì)胞以抑制其增殖轉(zhuǎn)移。目前，對于晚期NSCLC，血管靶向 藥物聯(lián)合一線化療藥物已經(jīng)寫入指南，但抗血管生成藥物用于不可切除的LA-NSCLC維持治療能否獲益，未來還需更多的大樣本研究證實。相信在不久的將來，此類藥物可在肺癌的治療領(lǐng)域有 新的突破，將為更多的患者帶來生存獲益。