李慧 趙永璐 徐薇 黃莉

【摘 要】 目的：基于數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)中醫(yī)藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律。方法：檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wangfang Data）中中醫(yī)藥治療類風濕關(guān)節(jié)炎的文獻，構(gòu)建方藥數(shù)據(jù)庫，通過頻次統(tǒng)計、系統(tǒng)聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復雜網(wǎng)絡分析進行研究。結(jié)果：共納入方劑784首，所用藥物358味，使用頻次共計11671次，使用頻數(shù)位于前10位的中藥分別為甘草、桂枝、白芍、當歸、黃芪、牛膝、防風、威靈仙、薏苡仁、白術(shù)，用藥類別以補虛藥、祛風濕藥、解表藥、活血化瘀藥為主。中藥藥性主要為溫性藥，藥味以甘為主，主歸脾（胃）經(jīng)。聚類分析得到15個中藥組合。關(guān)聯(lián)分析得到二項關(guān)聯(lián)藥物組合22項;三項關(guān)聯(lián)藥物組合26項;四項關(guān)聯(lián)藥物組合16項。復雜網(wǎng)絡分析核心處方為：黃芪、桂枝、當歸、白芍、甘草。結(jié)論：臨床上治療類風濕關(guān)節(jié)炎多以扶正祛邪為法，其中以補益肝脾腎三臟為主;同時根據(jù)風、寒、濕、瘀等病因辨證施治，分別采用活血祛瘀、化痰除濕、溫陽散寒止痛等法。

【關(guān)鍵詞】

類風濕關(guān)節(jié)炎;數(shù)據(jù)挖掘;關(guān)聯(lián)規(guī)則;聚類分析;用藥規(guī)律

【中圖分類號】R259?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2021）19-0007-06

Analysis of Clinical Medication Law of Traditional Chinese Medicine in the Treatment

of Rheumatoid Arthritis based on Data Mining

LI Hui ZHAO Yonglu XU Wei HUANG Li*

Anhui University of traditional Chinese medicine， Hefei 230038，China

Abstract：

Objective： To summarize the medication law of traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis based on data mining. Methods： the literatures on the treatment of rheumatoid arthritis with traditional Chinese medicine in China knowledge network database （CNKI） and Wanfang Data knowledge service platform （Wangfang data） were searched， and the prescription database was constructed. The research was carried out through frequency statistics， system cluster analysis， association rule analysis and complex network analysis. Results： a total of 784 prescriptions were included， 358 drugs were used， and the frequency of use was 11671 times. The top 10 traditional Chinese medicines were licorice， Cinnamon Twig， white peony， angelica， astragalus， Achyranthes bidentata， Fangfeng， clematis， coix seed and Atractylodes macrocephala. The main types of drugs were tonifying deficiency， eliminating rheumatism， relieving surface and promoting blood circulation and removing blood stasis. The medicinal properties of traditional Chinese medicine are mainly warm drugs， with sweet taste and mainly returning to the spleen （stomach） meridian. 15 combinations of traditional Chinese medicine were obtained by cluster analysis. 22 drug combinations were obtained by correlation analysis; 26 combinations of three related drugs; There were 16 combinations of four related drugs. The core prescriptions of complex network analysis are： Astragalus membranaceus， Cinnamon Twig， Angelica sinensis， Paeonia alba and licorice. Conclusion： clinically， the treatment of rheumatoid arthritis is mostly to support the right and expel evil， especially to tonify the liver， spleen and kidney; At the same time， according to the etiology of wind， cold， dampness and blood stasis， the methods of promoting blood circulation and removing blood stasis， resolving phlegm and dehumidification， warming Yang， dispersing cold and relieving pain were adopted respectively.

Key words：Rheumatoid Arthritis; Data Mining; Association Rules; Cluster Analysis; Complex Metwork; Medication Law

類風濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累（如手、足、腕、踝等關(guān)節(jié)出現(xiàn)畸形、疼痛、晨僵等癥狀）及關(guān)節(jié)外的表現(xiàn)（如心包炎、心肌炎、胸膜炎、貧血等），嚴重影響患者生活質(zhì)量。本病屬于中醫(yī)痹病范疇的尪痹，這一說法得到廣泛認同。中醫(yī)藥治療RA的辨證論治在臨床實踐中有其獨特的療效，并且能夠改善疾病的預后、提高患者的生活質(zhì)量等。本研究在收集眾多臨床名醫(yī)處方的基礎(chǔ)上，建立相應RA處方數(shù)據(jù)庫，進而采用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法和復雜網(wǎng)絡系統(tǒng)、系統(tǒng)聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方中藥物的使用頻數(shù)、高頻藥對、藥物之間的聚類關(guān)系、關(guān)聯(lián)規(guī)則、核心處方網(wǎng)絡等，探討中醫(yī)藥治療RA的用藥規(guī)律及特色。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“經(jīng)驗”O(jiān)R“醫(yī)案”AND“類風濕關(guān)節(jié)炎”為主題詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CMB）等。手工檢索了《中華中醫(yī)藥雜志》《中國實驗方劑學》《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》《北京中醫(yī)藥大學學報》《廣州中醫(yī)藥大學學報》等核心期刊，瀏覽1990～2020年中醫(yī)藥治療RA的文獻共計5389篇，從中篩選出266篇論文，所選文獻均為內(nèi)服中藥（除中成藥）治療RA的臨床或驗案研究，包括病案分析、專家經(jīng)驗等。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①所選文獻均為內(nèi)服中藥（除中成藥）治療RA的臨床或驗案研究;②治療方法，方藥組成完備;③治療療效確切，癥狀有明顯改善;④每次復診可作為新的處方收錄;⑤包括病案分析、個案報道、專家經(jīng)驗等文獻。排除標準：①處方數(shù)據(jù)不完整的文獻;②重復發(fā)表的文獻;③綜述、干預措施不符合醫(yī)療規(guī)范的文獻;④以針灸、貼敷、艾灸、藥物熏蒸等其他治法治療者;⑤對于使用同一首方劑取發(fā)表時間靠前者。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與數(shù)據(jù)規(guī)范化 依納入標準與排除標準進行文獻檢索，共得到784首方藥數(shù)據(jù)，將方藥信息錄入Excel建立RA方藥數(shù)據(jù)庫，一人錄入，另一人完成數(shù)據(jù)核對，確保數(shù)據(jù)的完整性和準確性。依《中華人民共和國藥典》[1]及十二五規(guī)劃教材《中藥學》[2]對中藥名稱進行統(tǒng)一，如將潼蒺藜歸為沙苑子，仙靈脾歸為淫羊藿等。對多個中藥并稱的現(xiàn)象，將其拆分錄入，如桃紅拆分為桃仁、紅花等;對涉及道地藥材（如“川樸”“川牛膝”）的描述、中藥炮制方法的差異（如“炮山甲”“醋延胡索”），若影響功效較小者，規(guī)范為同種藥名;若影響顯著者則分別錄入（如“生姜”“干姜”）。

1.4 統(tǒng)計學方法 ①頻次統(tǒng)計分析：利用Excel 2016整理歸納數(shù)據(jù)，統(tǒng)計出藥物頻次、性味、歸經(jīng)等基本特征，歸納總結(jié)治法。②系統(tǒng)聚類分析：根據(jù)藥物的變量特征歸類，按照性質(zhì)親疏程度客觀分類，將同一變量特征指標歸為一類，并以樹狀圖直觀的顯示出來。③關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：運用SPSS 18.0軟件建模，采用軟件內(nèi)置 Apriori 算法對核心藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘RA處方中藥物之間的配伍關(guān)系。④復雜網(wǎng)絡分析：運用SPSS 18.0軟件進行方藥復雜網(wǎng)絡分析，通過網(wǎng)絡構(gòu)建節(jié)點的聚集程度以分析出各藥物關(guān)聯(lián)關(guān)系及其強度。

2 結(jié)果

2.1 RA處方常用中藥分析 共納入方劑784首，所用藥物共358味，使用頻次共計11671次，根據(jù)上述中藥分類標準，將高頻藥物進行分類，其中使用頻次≥105的藥物有36味，功效10類，治療RA方劑中高頻藥物類別出現(xiàn)頻次從高至低為補虛藥、祛風濕藥、解表藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水滲濕藥、化濕藥、平肝熄風藥、溫里藥、理氣藥。結(jié)果見表1。

2.2 RA處方藥物性味歸經(jīng) 對使用頻次≥105次的36味中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計，以降序方式對應用頻次進行排列，結(jié)果治療RA的中藥藥性主要為溫性藥，其次為平、寒性藥，藥味主要為甘味，其次為辛、苦味，主要歸脾（胃）經(jīng)，其次歸肝（膽）、腎（膀胱）經(jīng)。具體分布見表2。

2.3 常用中藥聚類分析 根據(jù)上述頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果，選取使用頻數(shù)≥97的高頻中藥，運用SPSS 18.0軟件對40味高頻中藥進行聚類分析。聚類結(jié)果見表3，聚類情況樹狀圖見圖1，得到桃仁-紅花、陳皮-丹參-木瓜、桑枝-忍冬藤等常用組合共15組。

2.4 常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS Modeler 18.0為數(shù)據(jù)挖掘工具，將RA處方常用藥（使用頻數(shù)≥97）進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，構(gòu)建“數(shù)據(jù)源（Excel表）—過濾器—類型—Apriori算法—網(wǎng)絡”的關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流：共挖掘到二項關(guān)聯(lián)藥物組合22項，三項關(guān)聯(lián)藥物組合26項，四項關(guān)聯(lián)藥物組合16項。按置信度由高到低排序，分別見表4、表5、表6。

2.5 復雜網(wǎng)絡分析 運用SPSS 18.0對治療RA的處方予以復雜網(wǎng)絡分析，構(gòu)建高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖，可認為聯(lián)系緊密的節(jié)點是常用的中藥配伍白芍、甘草、當歸、黃芪、桂枝，RA關(guān)聯(lián)核心處方的主要功效為益氣溫經(jīng)、和血通痹。詳見圖2。

3 討論

3.1 正虛不足致痹之本，養(yǎng)氣血補肝腎以固本 尪痹的病因包括內(nèi)因和外因?！鹅`樞·五變》有云：“粗理而肉不堅者，善病痹?！薄端貑枴ぴu熱病論》曰：“正氣存內(nèi)……其氣必虛?！敝赋稣龤馓澨?、臟腑氣血衰少是尪痹發(fā)生的根本原因，風寒濕熱等外邪是其外在誘因[3]。外邪多乘虛而入，在人體氣血不足，肝腎虧損時客于肌腠、經(jīng)絡等部位使氣血閉阻。若正氣不虛而抗邪有力，致使邪不得入，痹無以成。因此，扶正以祛邪為治痹之根本。

肝其充在筋，主藏血;腎藏精，主骨生髓。肝血不足，腎精虧虛，則經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，前者見筋脈拘急屈伸不利，后者見骨節(jié)作痛、畏寒肢冷，腰背酸痛。陳言在《三因極一病證方論》云：“內(nèi)外表里所感，皆由脾氣虛弱而濕邪乘而襲之。”脾虛化源不足，則肢體失于濡養(yǎng)，萎縮無力。本虛責之于后天失養(yǎng)，脾為“后天之本，氣血生化之源”，脾主四肢肌肉，主運化水谷精微。是以正氣虧虛，需從“補”著手，即“正氣存內(nèi)，邪不可干”。在治療RA處方常用中藥中補虛藥居首位，以當歸、黃芪、白術(shù)、杜仲、大棗等使用頻率較高，其四氣五味以溫、甘為多，多歸脾（胃）經(jīng)。通過聚類分析得出，當歸與黃芪、熟地黃關(guān)系密切，共奏益氣補血活血，通經(jīng)止痛之效。杜仲為補陽藥，藥性甘、溫，歸于肝腎經(jīng)，可補肝腎、強筋骨。通過二項關(guān)聯(lián)分析、聚類分析得知杜仲常與牛膝、桑寄生相伍，可增強補益肝腎之效。

3.2 痰濁瘀血重要因素，治宜健脾利濕活血祛瘀 《素問·痹論》曰：“病久入深，營衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡失于疏故不通?！睋?jù)《血證論》記載： “血瘀積久，亦能化為痰水?！北哉唛]也，氣血不通，則血行不暢而為瘀;津液不行，則水濕停滯積為痰。葉天士《臨證指南醫(yī)案》亦云：“經(jīng)以風寒濕三氣合而為痹……混處經(jīng)絡。”創(chuàng)立了“久病入絡”學說，證實了血瘀、痰濁是RA的發(fā)病原因。瘀血、痰濁為痹病病變過程中的病理產(chǎn)物，可閉阻經(jīng)絡，損傷筋骨，影響氣血津液運行，使痹病加深加重[4]。脾虛是尪痹的發(fā)病基礎(chǔ)，脾虛易生濕、痰、瘀。脾主運化，能運化水濕且散精以灌四旁營養(yǎng)全身。若脾虛濕盛，容易痰濕蘊結(jié)，最終濕邪痹阻，是引發(fā)尪痹的重要因素?！疤弁唇责鲅郎室病?，故治療上強調(diào)“通”。表1所得活血化瘀類藥中牛膝、川芎、雞血藤、紅花等為常用破瘀高頻藥。破血類藥物藥性猛烈，走而不守，以蟲類藥居多，而程度較重，瘀血結(jié)聚入絡者，常用土鱉蟲、全蝎等[5]。同時，藤能入絡，絡能通脈，同時可引諸藥達于四肢病所。聚類分析得，C1桃仁、紅花，C2陳皮、丹參、木瓜，C3桑枝、忍冬藤，C6青風藤、雞血藤、全蝎，C9白術(shù)、茯苓等組合共奏健脾祛濕，祛風活血通絡之效。同時，藤類藥與益氣活血藥黃芪、當歸配伍使用可起補氣、活血、通絡而不傷正之效。

3.3 風寒濕邪致病之標，祛風除濕散寒治其標 導致尪痹的外邪主要有風邪、寒邪、濕邪?！度彘T事親》則認為：“痹病以濕熱為源，風寒為兼，三氣合而為痹?！憋L寒濕邪侵入機體，使肢體關(guān)節(jié)經(jīng)絡失和，發(fā)為尪痹，故見關(guān)節(jié)疼痛拘急[6]。風邪善行數(shù)變，若風邪偏盛，機體受累關(guān)節(jié)疼痛一般游走不定，并可累及多個關(guān)節(jié)。而濕邪侵入人體，留滯臟腑經(jīng)絡，最易阻遏陽氣，使氣機升降失常，經(jīng)絡阻滯不暢[7]。濕勝則腫，濕性重濁，痹病即成，往往遷延日久，反復發(fā)作，傷筋損骨，經(jīng)年不愈。而濕性黏膩、停滯，所以其致尪痹往往纏綿難愈[8]。故治療風濕熱偏盛之尪痹時，往往加入活血祛瘀，化痰通絡之品。通過藥物二項關(guān)聯(lián)得秦艽與川芎常相配伍，具有活血行氣，祛風止痛的功效。秦艽為風藥之潤劑，具有祛風濕、清濕熱、止痹痛的作用;川芎具有行氣開郁、祛風燥濕、活血止痛作用。白術(shù)與茯苓這一藥對健脾燥濕之功顯著，白術(shù)和中益氣，健脾除濕，茯苓淡滲利小便，味甘性平。根據(jù)聚類與關(guān)聯(lián)分析，C8蒼術(shù)、黃柏、防己、薏苡仁能夠清熱健脾利濕，而蒼術(shù)-黃柏，蒼術(shù)-黃柏-薏苡仁等亦為常用中藥組合;C13獨活、羌活、防風、牛膝能夠祛風除濕通絡。

機體素虛，感受寒邪，導致肢體關(guān)節(jié)疼痛加劇，遇寒痛減。寒為陰邪，其性凝滯，善主收引，易阻氣機，氣機不通則痛[9]?！昂哧枤獠蛔阋?，陽愈虛則寒愈甚”，基于這一認識，當溫陽散寒，此所謂“益水之源，以消陰翳”?！巴磩t不通，通則不痛”是中醫(yī)學對疼痛機制的基本認識。輕證用麻黃、桂枝、細辛等，重證用附子、川烏等[10]。桂枝以發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通陽化氣見長。正如《金匱要略心典》：“寒濕之邪，非麻黃、烏頭不能去?！备阶幽舜笮链鬅嶂?，主入心、腎、脾經(jīng)，最善溫腎氣、補元陽、祛寒濕、除痼冷，為溫里回陽、救逆固脫之要藥[11]。其氣味俱厚，走而不守，《本草經(jīng)讀》記載：附子“火性迅速，無處不到”，可上助心陽通脈，中溫脾陽健運，下補腎陽益火[12]。合麻黃、細辛、防風為麻黃附子細辛湯的組成部分，為祛風散寒止痛的常用配伍。復雜網(wǎng)絡分析圖中可得黃芪、桂枝、白芍為黃芪桂枝五物湯的重要組成部分，具有益氣溫經(jīng)，和血通痹之功。聚類分析中C15桂枝、白芍、甘草三者能夠調(diào)和營衛(wèi)，關(guān)聯(lián)分析中桂枝、附子、白芍、細辛等常相配伍，具有祛風散寒止痛之效。

尪痹一病，每多邪氣夾雜，虛實互參，病情較為復雜。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘方法，通過對中醫(yī)藥治療RA的處方進行探究，治療上多先扶正祛邪，用藥多為甘溫之品，多入脾（胃）經(jīng)，如甘草、白芍、當歸、黃芪等。RA多由風寒濕之邪作祟，故常配伍活血化瘀、祛風除濕、溫陽散寒之類，為其臨床用藥提供了參考和啟示，以期在RA的治療上取得進展。

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（收稿日期：2021-02-25 編輯：劉斌）