冀文超 段利霞 齊會如

(北方工業(yè)大學理學院,北京 100144)

引言

呼吸是一種重要的生理活動,是包括人類在內的所有哺乳動物維持生命的必要條件之一.研究發(fā)現(xiàn),哺乳動物新生兒神經(jīng)系統(tǒng)中的呼吸節(jié)律可能是由pre-B?tzinger 復合體(簡稱為pre-B?tC) 中的條件起搏神經(jīng)元的同步活動引起的[1-2].此后,生理實驗研究證實了pre-B?tC 是呼吸節(jié)律產生的主要部位[3],是離體實驗中呼吸節(jié)律產生的關鍵[4].實驗結果表明gNaP和gLeak代表亞閾電導的函數(shù)集,賦予pre-B?tC節(jié)律性特征[5].光子成像測量樹突狀Ca2+瞬態(tài)的實驗表明,呼吸節(jié)律發(fā)生可能取決于網(wǎng)絡活動中激活的樹突簇產生的電導[6].此外,藥物刺激也可對pre-B?tC 的呼吸節(jié)律產生影響[7-12],這表明pre-B?tC 可能與人類某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關,在呼吸節(jié)律的神經(jīng)控制中占有重要地位.

神經(jīng)系統(tǒng)中簇放電行為的產生和轉遷的動力學機制已有大量研究.王如彬等[13-14]研究了關于注意和記憶的神經(jīng)動力學機制以及大腦皮層信號對人體步態(tài)節(jié)律運動的調節(jié)作用.古華光等[15-17]研究了神經(jīng)系統(tǒng)中豐富的動力學行為[15-17].魏夢可等[18]和馬新東等[19]對各種復雜簇發(fā)振蕩行為及其產生機理進行了研究.Duan 等[20]研究了pre-B?tC 在washout濾波器控制下的簇放電模式及轉遷機理.程璇和劉深泉[21]對房室化神經(jīng)元Chay 模型進行了非線性動力學分析和神經(jīng)計算.持續(xù)鈉電導(gNaP)和鈣激活的非特異性陽離子電導(gCAN)對pre-B?tC 的節(jié)律有重要影響,電導的變化會引起一系列放電節(jié)律的產生,如峰放電、方波簇、DB 簇以及由方波簇和DB 簇組成的混合簇(mixed bursting,MB)[22].混合簇是一種特殊的胞體-樹突狀簇,其特征是在每個周期內包含兩種或更多種不同類型的簇.Desroches 等[23]介紹了一種在快、慢時間尺度微分方程組中產生混合簇振蕩的新機制.Bacak 等[24]研究了pre-B?tC 中的混合簇振蕩模式.Wang 等[25]從多時間尺度和分岔分析的角度,研究了混合簇產生的動力學機理.Lü等[26]探討了pre-B?tC 吸氣神經(jīng)元單室模型中的MB 解并利用快慢分解和分岔分析方法研究了混合簇的動力學機制,這些工作說明了混合簇在理論及實驗研究中的重要性.

電磁場對神經(jīng)元放電活動的影響也成為近年來的研究熱點.Zhan 和Liu[27]研究了具有電磁輻射或高斯白噪聲的Morris-Lecar 模型,發(fā)現(xiàn)電磁感應可以將簇或峰放電轉換為靜息態(tài).Duan 等[28]研究發(fā)現(xiàn),磁通量使pre-B?tC 神經(jīng)元在電流值較低的情況下振蕩,改變外激勵條件,可以觀察到常規(guī)簇和混合簇類型.Guo 和Lü[29]研究了磁流和外部刺激電流這兩個因素對單個pre-B?tC 神經(jīng)元混合簇放電模式的影響.Ma 等[30]利用磁通和電荷分別描述磁場和電磁感應、電場的變化,考慮電磁場的影響建立新的神經(jīng)元模型,在這種新的神經(jīng)元模型上進行了非線性分析,并應用外部電磁輻射來檢測神經(jīng)元活動中的模式轉換.隨后,他們又設計了一種簡單的神經(jīng)電路,通過結合兩個物理電子元件來估計磁場對神經(jīng)元活動的影響[31].雖然磁流對神經(jīng)元放電節(jié)律轉遷的動力學行為已有一定的研究[32-35],但是其對混合簇的影響的研究還不夠深入,還有很多值得進一步研究的內容.

本文通過對模型的分析和計算,研究外部刺激電流和磁通量對混合簇放電模式的影響,包括:(1)借助無量綱化分析,將模型中變量的時間尺度進行劃分,無量綱化結果表明模型包含快、慢和超慢3 個時間尺度;(2)通過無量綱化后的模型研究外部刺激電流I和磁流反饋系數(shù)k1對混合簇放電模式的影響,并通過分岔分析來研究混合簇產生的動力學機制.結果發(fā)現(xiàn),減小I和k1的值會使混合簇中胞體簇的個數(shù)減少,同時使簇的放電類型發(fā)生改變.全系統(tǒng)軌線在鞍結分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間來回躍遷,導致混合簇的產生.研究結果可為深入了解電流和磁流對神經(jīng)元的影響提供參考.

1 模型描述

Butera 等[36]建立了最小pre-B?tC 神經(jīng)元模型,該模型由鈉電流(INa) 和鉀電流(IK) 產生動作電位并通過持續(xù)鈉電流(INaP) 的緩慢失活來終止放電過程.Toporikova 和Butera 把這一模型發(fā)展為具有胞體-樹突雙室的神經(jīng)元模型(TB 模型)[37],該模型使用Butera 描述的pre-B?tC 神經(jīng)元模型作為胞體室,而樹突室僅包含鈣激活的非特異性陽離子電流(ICAN).Park 和Rubin[38]發(fā)現(xiàn)當TB 模型簡化為單室時會定性地產生相似的動力學特征.

根據(jù)電磁感應的物理定律,帶電離子在膜上的持續(xù)交換會引起離子濃度的復雜變化.神經(jīng)元的膜電位波動被認為是電磁感應效應[39].因此需要建立隨時間變化的電磁場來調節(jié)神經(jīng)元的膜電位,而跨膜磁通量可以滿足這一要求.磁通量φ 作為附加變量來描述電磁感應和電場的影響、檢測電磁場的變化,且用來模擬磁通量的憶阻器能夠與神經(jīng)元膜電位的物理單位保持一致.Wu 等[30]通過設計一個帶有外刺激電流和憶阻器的HR 模型的神經(jīng)元電路圖證明了帶有外部刺激的電流和磁通量的模型的有效性[40].

本工作在Park 和Rubin[38]提出的pre-B?tC 單室細胞模型中引入了電流和磁通控制憶阻器.模型描述如下

鈣動力學為

式中,V是膜電位,C是膜電容,n和h是電壓門控鉀和鈉通道的門控變量.IK,INa,INaP,ICAN,IL和Itonice分別代表鉀電流、鈉電流、持續(xù)鈉電流、鈣激活的非特異性陽離子電流、漏電流和興奮性刺激產生的電流.I是外部刺激的直流電.[Ca]是指細胞內鈣濃度,l表示未被滅活的IP3通道,該通道會影響由JERIN和JEROUT表示的胞漿和內質網(wǎng)之間鈣的通量.

磁通量φ 可以描述電磁感應和磁場的影響,而ρ(φ) 是磁通控制憶阻器的記憶電導,用來描述磁通量φ 與膜電位V之間的關系,其表達式為ρ(φ)=α+3βφ2,式中α,β 是給定的參數(shù)值.k1Vρ(φ) 用于描述電磁感應引起的感應電流.k1和k2描述膜電位與磁通量之間的相互作用.定義Iapp=I-k1Vρ(φ).各離子電流表示為

平衡函數(shù)n∞(V),h∞(V),m∞(V),mp∞(V) 具有如下形式

時間尺度函數(shù)

其他函數(shù)表達式

本文設置[IP3]=0.95 μmol/L,使[Ca]處于活躍狀態(tài),即呈現(xiàn)周期波動.參數(shù)取值詳見表1.

表1 模型中的的參數(shù)值Table 1 Parameter values in the theoretical model

2 主要結果

采用快慢分解的方法來研究系統(tǒng)放電模式的動力學.為了清楚地識別不同變量的時間尺度,對整個系統(tǒng)(1a)～(1f)進行了無量綱化處理[25].

2.1 無量綱化分析

重新對變量進行縮放來揭示各變量的時間尺度.為此,定義電壓、鈣、磁通量和時間的無量綱變量v,c,τ 以及其對應的標度,分別為Qv,Qc,和Qτ

注意到n,h和l在方程中已經(jīng)是無量綱的.

由于膜電位V∈[-70,-5],在這個范圍下定義Tx=max(1/τx(V)),x∈{n,h}和tx(V)=Txτx(V).而[Ca]∈[0,1],在這個范圍下定義

把這些變量代入方程(1a)～(1f),得到以下系統(tǒng)

結合V,φ 和[Ca] 的范圍,取Qv==100 mV,Qc=1 μm.m∞(V),mp∞(V),n∞(V),h∞(V),f([Ca])·G([Ca]),([Ca]),n,h和l的值均在[0,1] 范圍內.結合表 1 中的參數(shù)值和文中變量的取值,gmax=|Imax|=35 μA.由1/τn(V) 和1/τh(V) 與V的關系可得:Tn≈2.5 ms-1和Th≈0.003 5 ms-1(如圖1(a) 和圖1(b)).同理,由Gc和GS與[Ca] 的關系可得Gc≈0.042 和GS≈1000 pL/ms (如圖1(c)和圖1(d)),故有Pmax≈1302 pL/ms.將這些值代入(2a)～(2f),可使方程(2a)～(2f) 右側的所有項均以1為(絕對值)界.選擇快時間尺度即Qt=1 ms 作為參考時間,方程左邊導數(shù)的系數(shù)能夠揭示變量的相對變化速率

圖1 無量綱化過程中的函數(shù)圖像Fig.1 Function graph in the nondimensionalization process

令

則無量綱系統(tǒng)(2a)～(2f)即為系統(tǒng)(4a)～(4f)

式中Rv,Rn,Rh,,Rc和Rl是方程(3a)～(3f)中給出的無量綱參數(shù).

所有變量的整體相對比率為

由此可得v,n,在一個快速的時間尺度上演化,h和c在一個較慢的時間尺度上演化,而l在一個超慢的時間尺度上演化,即模型具有3 個不同的時間尺度.因此,上述模型可以被視作包含快、慢和超慢變量的動力學模型.方程(1a),(1b) 和(1d) 構成快子系統(tǒng),(1c)和(1e)為慢子系統(tǒng),方程(1f)是超慢子系統(tǒng).無量綱變換后的參數(shù)取值詳見表2.

表2 系統(tǒng)(4a)～(4f)中的參數(shù)值Table 2 Parameter values for system(4a)～(4f)

表2 中帶頂標-的變量與表1 的變量有如下關系

改革開放40年中國社會經(jīng)濟的發(fā)展，是中國設計走向體系化、市場化，釋放自身能量的過程。然而，回憶過往，中國能夠建立全面、完整的工程設計體系，那些工程設計院（所）功不可沒。

實驗表明Ca2+振蕩起源于pre-B?tC 神經(jīng)元的樹突[41],因此僅在樹突室中包含Ca2+動力學,其中Ca2+的動力學受細胞內Ca2+濃度[Ca]和IP3通道門控變量l控制.方程(1a)～(1f)稱為全系統(tǒng).當使用單室模型時,模型中沒有樹突部分,不過本文沿用Park和Rubin[38]的命名方式,稱子系統(tǒng)(1a)～(1d) 為胞體子系統(tǒng),子系統(tǒng)(1e)～(1f)為樹突子系統(tǒng).l的變化間接影響胞體子系統(tǒng)(1a)～(1d),因為l會影響[Ca],[Ca]會影響V,且這種影響是單向的,但l不直接出現(xiàn)在膜電位V的方程中,即樹突子系統(tǒng)獨立于胞體子系統(tǒng),而胞體子系統(tǒng)卻受到樹突子系統(tǒng)的影響.下面主要對無量綱化之后的系統(tǒng)(4a)～(4f)進行研究.

2.2 無外界刺激(=0)時的放電模式和分岔分析

圖2 =0 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.2 Firing patterns and bifurcation analysis when =0

無量綱化的結果表明,c和h都屬于慢變量.但是在胞體部分c幾乎不變,從而在胞體部分h的相對演化速率比c快.所以,在分析胞體簇時,可將慢變量h作為胞體子系統(tǒng)的分岔參數(shù),而將c看作常數(shù),研究快子系統(tǒng)的動力學.樹突部分c的突然增大,導致在c和h兩個慢變量中,c的相對演化速率比h快,故分析樹突簇時要將慢變量c作為樹突子系統(tǒng)的分岔參數(shù)而把h看做常數(shù),即細胞內鈣濃度是否產生波動不僅可以區(qū)分胞體部分和樹突部分,而且可以決定每一部分的分岔參數(shù).

由于混合簇中胞體部分的簇的類型都相同,所以只對第一個胞體簇進行分岔分析.以h為慢變量,取第一個胞體簇所對應的c的平均值為0.020 7,對應快子系統(tǒng)的分岔如圖2(b)所示.平衡點形成S 形曲線,曲線的下分支(黑色實線) 和中支(黑色虛線) 分別由穩(wěn)定結點和不穩(wěn)定鞍點組成.曲線的上分支由穩(wěn)定和不穩(wěn)定的焦點組成,不穩(wěn)定焦點經(jīng)由Andronov-Hopf(AH)分岔變?yōu)榉€(wěn)定焦點,并在AH 分岔處產生穩(wěn)定的極限環(huán)(紅色實線).穩(wěn)定極限環(huán)通過同宿軌分岔(HC)消失.點F1和F2表示平衡點的鞍結分岔.全系統(tǒng)的軌線(綠色曲線)也疊加在分岔圖上.當慢變量h增大時,S 形曲線下支的靜息態(tài)經(jīng)由平衡點的鞍結分岔F1躍遷至上支的穩(wěn)定極限環(huán),并由于穩(wěn)定極限環(huán)的吸引反復振蕩,振蕩態(tài)經(jīng)由同宿軌分岔(HC)躍遷至下支的靜息態(tài),從而完成了一個周期振蕩.根據(jù)Izhikevich 簇放電分類的標準[42],此時的簇放電模式為“fold/homoclinic”型簇放電.

快子系統(tǒng)在(h,c)平面上的雙參數(shù)分岔如圖2(c)所示,其中f,ah,homo 分別代表鞍結分岔曲線(紅色),AH 分岔曲線(藍色)和同宿軌分岔曲線(黑色).在本文選取的參數(shù)范圍內,雙參數(shù)平面中沒有出現(xiàn)余維2分岔.全系統(tǒng)的軌線(綠色) 也疊加在(h,c) 平面上.插圖是局部放大,分岔發(fā)生的關鍵點與圖2(a)對應,(?)仍表示初始時刻.結果表明,(h,c)平面的全系統(tǒng)軌線為逆時針方向,隨著慢變量c的逐漸增大,軌線在鞍結分岔曲線f和同宿軌分岔曲線homo 之間來回穿梭,意味著混合簇中胞體簇的產生與這兩類分岔相關.全系統(tǒng)軌線在鞍結分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷5 次,對應于混合簇中的5 個胞體簇.之后,c的突然增大,使得混合簇的胞體部分結束,轉換到樹突部分.

2.3 電流對混合簇放電模式的影響和動力學分析

表3 電流所對應的I 值Table 3 Values of current corresponding to I

表3 電流所對應的I 值Table 3 Values of current corresponding to I

圖3 =-0.000 57 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.3 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.000 57

隨著電流的減小,混合簇中胞體簇的個數(shù)也在減少.圖4(a)～圖4(c)分別是電流值=-0.001 43 時的全系統(tǒng)簇放電模式以及單、雙參數(shù)分岔分析(c取平均值0.020 5).胞體簇的個數(shù)減少為4 個,與之對應,(h,c)平面雙參數(shù)分岔分析中全系統(tǒng)軌線在鞍結分岔曲線與同宿軌分岔曲線之間躍遷4 次.此時,胞體簇的放電類型仍為“fold/homoclinic”型簇放電.

圖4 =-0.001 43 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.4 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.001 43

圖4 =-0.001 43 時的混合簇放電模式和分岔分析(續(xù))Fig.4 Firing patterns and bifurcation analysis when =-0.001 43(continued)

圖5 =-0.004 29 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.5 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.004 29

圖6 =-0.007 14 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.6 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.007 14

圖7 =-0.01 時的混合簇放電模式和分岔分析Fig.7 Firing patterns and bifurcation analysis when =-0.01

圖7 =-0.01 時的混合簇放電模式和分岔分析(續(xù))Fig.7 Firing patterns and bifurcation analysis when=-0.01(continued)

本節(jié)給出了簇放電行為如何隨ˉI的變化而變化.利用快慢分解和分岔分析對不同電流值下的混合簇中的胞體簇進行分類,并揭示了混合簇的產生機制.隨著電流值的減小,混合簇中胞體簇的個數(shù)逐漸減少,同時簇的放電類型發(fā)生改變.樹突簇在不同電流值下的放電模式也有所不同.雙參數(shù)分岔分析中,隨著c的逐漸增大,全系統(tǒng)軌線在鞍結分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷,意味著混合簇中胞體簇的產生與這兩類分岔相關.全系統(tǒng)軌線在鞍結分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷的次數(shù),與混合簇中胞體簇的個數(shù)相對應.

2.4 磁流對混合簇的影響

表4 參數(shù) 所對應k1 的值Table 4 Values of parameter corresponding to k1

表4 參數(shù) 所對應k1 的值Table 4 Values of parameter corresponding to k1

圖8 不同 值時的混合簇放電模式(=0)Fig.8 Firing patterns of mixed bursting with different=0)

圖9 不同 值時的雙參數(shù)分岔分析(=0)Fig.9 Two-parameter bifurcation analysis with differentvalues(=0)

圖9 不同 值時的雙參數(shù)分岔分析(=0)(續(xù))Fig.9 Two-parameter bifurcation analysis with different values(=0)(continued)

3 結論和展望

神經(jīng)系統(tǒng)十分復雜,包括不同的空間層次、不同的功能狀態(tài)(生理、病理和藥理狀態(tài))和不同的動力學行為.參數(shù)激勵下的多時間尺度非線性系統(tǒng)可以產生非常復雜的簇放電行為.探討簇放電模式各種可能的誘發(fā)機制一直是簇放電研究的重要問題之一.雖然pre-B?tC 神經(jīng)元中混合簇放電行為已有一定的研究,但電流和磁流影響混合簇放電的研究不多.模型所描述的規(guī)律應該獨立于量綱的影響,與已有的直接分析神經(jīng)元動力學行為方法不同,本文排除量綱的影響,對模型進行無量綱化處理,利用無量綱量來分析神經(jīng)元混合簇放電、轉遷行為,保持了與原始數(shù)據(jù)變化趨勢整體的一致性和關聯(lián)系數(shù)一致性,為揭示神經(jīng)元復雜動力學行為提供了新的分析方法,進一步豐富了神經(jīng)元非線性動力學行為的內容.

本研究用憶阻器模擬磁通量,在Butera 神經(jīng)元模型中引入電流和磁通量,應用多時間尺度及分岔分析的方法,分析電流和磁流對神經(jīng)元混合簇放電模式的影響.通過無量綱化的方法對時間尺度進行劃分,并用尺度變換后的無量綱動力系統(tǒng)進行分析.通過將混合簇分為胞體部分和樹突部分[38],區(qū)分了混合簇放電模式并對胞體簇進行了動力學分析.研究表明:電流和磁流都可以顯著影響pre-B?tC 細胞的混合簇放電節(jié)律.減小電流和磁流反饋系數(shù)的值會使混合簇中胞體簇的個數(shù)減少,同時使簇放電類型由“fold/homoclinic”型簇放電轉遷為經(jīng)由“fold/homoclinic”滯后環(huán)的“Hopf/Hopf”型簇放電.利用雙參數(shù)分岔分析,我們揭示了混合簇模式的產生機制.如果全系統(tǒng)軌線可以在鞍結分岔曲線和同宿軌分岔曲線之間躍遷,整個系統(tǒng)出現(xiàn)混合簇.上述研究結果可以加深我們對神經(jīng)元放電動力學的理解,為電流和磁流對神經(jīng)元放電模式的影響提供參考.

類似實驗中,藥物刺激可以使一個周期內只有一種類型的簇轉化為周期內含有兩種或多種類型的混合簇[43],發(fā)現(xiàn)外部電流刺激也可以達到同樣的效果.設置k1=0.1,k2=3 s-1,α=1 mol/(L·Ω),β=0.000 06 mol/(L·Ω·V2·s2) 增大電流可使同一周期內含有兩種或多種類型的簇,如圖10(b) 所示.圖10(a)是相同離子濃度時Iapp=0 的情況.對這一現(xiàn)象的動力學分析,更多討論將在未來進一步研究.除此之外,也可以在模型中考慮噪聲、時滯等因素,模擬更復雜環(huán)境下的神經(jīng)元模型,對不同環(huán)境狀態(tài)下的神經(jīng)元模型進行動力學行為研究.

圖10 不同電流值所對應的混合簇放電模式(gNaP=1.7 nS,gNa=4.2 nS,gK=1.4 nS,[IP3]=0.97 μmol/L)Fig.10 The mixed bursting corresponding to different current values(gNaP=1.7 nS,gNa=4.2 nS,gK=1.4 nS,[IP3]=0.97 μmol/L)