來保勇，呂靈艷，趙 靜，楚愛景，王春暉，裴曉華, 3*

·循證醫(yī)學(xué)與臨床用藥·

10種口服中成藥聯(lián)合化療治療乳腺癌的網(wǎng)狀Meta分析

來保勇1，呂靈艷1，趙 靜1，楚愛景1，王春暉2，裴曉華1, 3*

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院，北京 102400 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院，福建 廈門 361001

基于網(wǎng)狀Meta分析方法比較10種口服中成藥聯(lián)合化療治療乳腺癌的療效和安全性。檢索CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中相關(guān)口服中成藥治療乳腺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCTs），檢索時間為建庫至2021年1月1日。2人獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取數(shù)據(jù)和質(zhì)量評價。采用RevMan5.3、Stata14.0、Gemtc14.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。共納入61項(xiàng)RCTs，涉及10種口服中成藥。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，以化療為共同干預(yù)措施，口服中成藥改善乳腺癌I～I(xiàn)II期患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）的療效排序?yàn)閰⒁荒z囊＞金龍膠囊＞西黃丸/膠囊＞平消膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞華蟾素膠囊＞槐耳顆粒＞小金片/丸；改善I～I(xiàn)II期患者疾病控制率（disease control rate，DCR）的療效排序?yàn)榻瘕埬z囊＞西黃丸/膠囊＞華蟾素膠囊＞平消膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞槐耳顆粒＞小金片/丸；改善Ⅲ～Ⅳ期患者ORR的療效排序?yàn)榛倍w粒＞西黃丸/膠囊＞參一膠囊＞華蟾素膠囊＞平消膠囊＞小金片/丸；改善III～I(xiàn)V期患者DCR的療效排序?yàn)槠较z囊＞參一膠囊＞西黃丸/膠囊＞華蟾素膠囊＞槐耳顆粒＞小金片/丸；生活質(zhì)量（quality of life，QOL）改善率的療效排序?yàn)槲鼽S丸/膠囊＞槐耳顆粒＞參一膠囊＞華蟾素膠囊＞金龍膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞平消膠囊；西黃丸有益于提高乳腺癌患者的疾病無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和患者總生存期（overall survival，OS），平消膠囊有益于提高OS；緩解白細(xì)胞減少發(fā)生率的療效排序?yàn)閰⒁荒z囊＞槐耳顆粒＞華蟾素膠囊＞西黃丸/膠囊＞貞芪扶正顆粒＞平消膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞小金片/丸；減少消化道反應(yīng)發(fā)生率的療效排序?yàn)樨戃畏稣w粒＞西黃丸/膠囊＞槐耳顆粒和參一膠囊＞平消膠囊＞華蟾素膠囊＞小金片/丸＞復(fù)方斑蝥膠囊。對于I～I(xiàn)II期患者，參一膠囊聯(lián)合化療改善ORR的效果顯著，金龍膠囊聯(lián)合化療改善DCR效果最明顯；對于III～I(xiàn)V期患者，槐耳顆粒聯(lián)合化療改善ORR效果最明顯，平消膠囊和參一膠囊聯(lián)合化療改善DCR方面有較好效果。西黃丸在改善患者生活質(zhì)量方面更明顯，參一膠囊有助于降低乳腺癌患者白細(xì)胞減少的發(fā)生率。貞芪扶正顆粒在降低乳腺癌患者消化道反應(yīng)發(fā)生率方面更有優(yōu)勢。

中成藥；中醫(yī)藥；乳腺癌；網(wǎng)狀Meta；隨機(jī)對照試驗(yàn)；參一膠囊；金龍膠囊；西黃丸/膠囊；平消膠囊；復(fù)方斑蝥膠囊；華蟾素膠囊；槐耳顆粒；小金片/丸；貞芪扶正顆粒；養(yǎng)正消積

乳腺癌是女性最常見的癌癥之一，其發(fā)病率約占全身各種惡性腫瘤的7%～10%，是全球女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1-2]。2018年《全球癌癥統(tǒng)計(jì)》對全球180多個國家36種癌癥的發(fā)病和死亡人數(shù)進(jìn)行了推算，結(jié)果顯示2018年全球新發(fā)各種癌癥病例中乳腺癌病例為210余萬，約占11.6%[3]。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布了2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示2020年全球乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬，而肺癌為220萬，乳腺癌正式取代肺癌，成為全球第一大癌癥[4]。我國的相關(guān)腫瘤流行病學(xué)報告顯示中國女性乳腺癌每年增加約30.4萬例，發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，并且近年來其發(fā)病年齡日益年輕化，這給個人和整個社會帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān)[5]。

目前乳腺癌的治療主要有外科手術(shù)、化療、放療、靶向療法及免疫治療等[6-7]。然而，目前這些治療雖然取得了一些療效，但無論是手術(shù)、放化療還是免疫治療都存在一定的局限性，會導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)或副反應(yīng)，不少患者因此而不能耐受或恐懼治療，從而延遲甚至停止治療計(jì)劃，臨床尚不能取得理想效果[8-9]。近年來，隨著現(xiàn)代腫瘤治療模式和理念的發(fā)展，中醫(yī)藥與乳腺癌的現(xiàn)代治療也更加緊密，中醫(yī)藥與手術(shù)、化療、靶向治療等相輔相成[10-11]。中成藥作為中醫(yī)藥的重要組成部分，目前其廣泛用于乳腺癌的輔助治療，既往研究顯示口服中成藥同樣能給乳腺癌患者帶來獲益，如研究者系統(tǒng)評價了西黃丸和參一膠囊聯(lián)合化療能提高乳腺癌患者治療的臨床有效率、改善生存質(zhì)量、降低相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生等[12-13]。然而，市場上關(guān)于腫瘤治療的口服中成藥繁多，目前尚缺乏口服中成藥干預(yù)乳腺癌直接比較的研究，其相對療效和安全性尚不明確，不利于中成藥治療乳腺癌的臨床實(shí)踐及最佳方案的選擇。本研究旨在采用貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析方法綜合比較相關(guān)口服中成藥治療乳腺癌的有效性和安全性，以期為乳腺癌的口服中成藥干預(yù)提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 明確診斷為乳腺癌患者，對年齡、病程、疾病類型、疾病分期、并發(fā)癥等不做限制。

1.1.3 干預(yù)類型 試驗(yàn)組以口服類相關(guān)中成藥聯(lián)合常規(guī)化療為主要干預(yù)措施，藥物的劑量及干預(yù)時機(jī)等不做限制。對照組為乳腺癌的常規(guī)化療。試驗(yàn)組和對照組中除比較的措施外，其他共同干預(yù)措施應(yīng)一致。對照若為同一種藥物僅劑量不同，則參照相關(guān)方法將其數(shù)據(jù)合并為一組。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

（1）主要結(jié)局指標(biāo)：①客觀緩解率（objective response rate，ORR）；②疾病控制率（disease control rate，DCR）。疾病控制情況（ORR和DCR）參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤客觀療效通用指標(biāo)或RECIST1.0標(biāo)準(zhǔn)[14]，其包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）4個方面；其中ORR包括CR和PR的總?cè)藬?shù)；DCR包括PR和SD總?cè)藬?shù)。③生活質(zhì)量（quality of life，QOL）改善：基于Karnofsky（KPS）量表評分結(jié)果依次評估為生活質(zhì)量提高（治療后KPS評分增加＞10分）、生活質(zhì)量穩(wěn)定（治療后KPS評分增加或減少未超過10分）、生活質(zhì)量下降（治療后評分下降＞10分）。④遠(yuǎn)期療效情況：包括疾病無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和患者總生存期（overall survival，OS）。

生活質(zhì)量改善率＝（提高＋穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)

（2）次要結(jié)局指標(biāo)：①相關(guān)不良反應(yīng)情況，包括白細(xì)胞減少發(fā)生率和消化道反應(yīng)發(fā)生率；②免疫功能，治療后患者T淋巴細(xì)胞亞群CD4/CD8情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除判斷為數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)資料存在明顯錯誤或無法獲取相關(guān)完整資料的研究及無符合結(jié)局指標(biāo)或無法提取相關(guān)結(jié)局有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索CNKI、CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed、PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于相關(guān)中成藥治療乳腺癌的RCTs，檢索時限均為建庫至2021年1月，中文檢索詞主要為乳腺癌、乳癌、乳腺腫瘤、中成藥、中藥、中醫(yī)、片、丸、散、膠囊、顆粒、口服液等；英文檢索詞主要為breast cancer、Chinese patent medicine、traditional Chinese medicine、Chinese herbal medicine等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，然后對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對不能通過文摘信息確定的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀篩選，最終確定納入分析的文獻(xiàn)。資料提取包括文獻(xiàn)基本信息、研究對象人口學(xué)資料、疾病信息、方法學(xué)質(zhì)量信息、干預(yù)和對照信息、相關(guān)療效和安全性結(jié)果等。以上過程由2名研究人員合作完成，在文獻(xiàn)篩選及資料提取過程中如果遇到分歧，則通過互相討論達(dá)成共識，若2人不能達(dá)成共識，則請第3方裁決。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

采用Cochrane手冊中“risk of bias”評價工具評價納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量[15]，相關(guān)評價條目的偏倚風(fēng)險根據(jù)文獻(xiàn)報告情況依次評價為低偏倚風(fēng)險（low risk）、高偏倚風(fēng)險（high risk）或偏倚風(fēng)險不清楚險（unclear risk）。由2名研究者單獨(dú)對方法學(xué)關(guān)鍵要素信息進(jìn)行評價并交叉核對結(jié)果，如遇到分歧與第3方討論協(xié)商。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用Review manager 5.3繪制風(fēng)險偏倚圖，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）表示，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean different，MD）表示，區(qū)間估計(jì)均采用95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。根據(jù)臨床異質(zhì)性以干預(yù)類型為依據(jù)進(jìn)行亞組分析，通過檢驗(yàn)和2指數(shù)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，異質(zhì)性較小時用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)（≥0.1且2≤50%），否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型（＜0.1或2值＞50%）。采用Stata14.0軟件中“network meta”命令繪制干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)圖。采用Gemtc14.3軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，對納入研究各干預(yù)措施進(jìn)行直接證據(jù)和間接證據(jù)比較。采用馬爾可夫鏈蒙特卡洛擬合一致性模型進(jìn)行貝葉斯推斷，在Gemtc14.3軟件中對潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)（potential scale reductionfactor，PSRF）進(jìn)行評估，若PSRF值≥1.2說明目前的模擬次數(shù)不足以達(dá)到很好的收斂，增加模擬次數(shù)再評估；當(dāng)PSRF值在1.00～1.05時說明迭代效果的收斂性良好，且越接近1表示數(shù)據(jù)收斂性良好，采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。當(dāng)各干預(yù)措施間存在閉合環(huán)時需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，采用點(diǎn)分法模型進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)，若＞0.05，采用一致性模型進(jìn)行分析；否則，采用非一致性型進(jìn)行分析?；贕emtc14.3軟件中貝葉斯分析模型計(jì)算各干預(yù)措施的療效概率排序，推斷每種措施成為最有效治療的可能性大小情況。數(shù)據(jù)分析過程中基于疾病病理分期對相關(guān)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，同時根據(jù)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量及疾病分期報告情況進(jìn)行敏感性分析以評估結(jié)果穩(wěn)定性。最后用Stata14.0繪制比較-校正漏斗圖，識別相關(guān)結(jié)果中是否存在小樣本效應(yīng)，以及評估發(fā)表偏倚情況。本研究參照網(wǎng)狀Meta分析報告條目PRISMA擴(kuò)展聲明進(jìn)行報告[16]。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)篩選

系統(tǒng)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，共獲得2916篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1611篇，通過閱讀文摘信息，初步篩選出76篇進(jìn)行全文閱讀篩選，最終納入61篇文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。文獻(xiàn)篩選結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入61項(xiàng)RCTs，共計(jì)患者5162例，平均年齡（46.44±5.01）歲，樣本量為30例至253例不等，發(fā)表年份為2004—2020年，均為雙臂試驗(yàn)。涉及相關(guān)口服類中成藥10種，分別包括西黃丸/膠囊16項(xiàng)研究[17-32]、平消膠囊6項(xiàng)研究[33-38]、槐耳顆粒11項(xiàng)研究[39-49]、參一膠囊7項(xiàng)研究[50-56]、復(fù)方斑蝥膠囊5項(xiàng)研究[57-61]、華蟾素膠囊7項(xiàng)研究[62-68]、金龍膠囊3項(xiàng)研究[69-71]、小金片/丸3項(xiàng)研究[72-74]、養(yǎng)正消積2項(xiàng)研究[75-76]、貞芪扶正膠囊1項(xiàng)研究[77]。納入文獻(xiàn)基本特征信息見表1。同時采用Stata14.0繪制各干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系圖，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

納入研究n/例年齡/歲TNM分期干預(yù)措施(試驗(yàn)組/對照組)治療周期結(jié)局指標(biāo) TCTC 孔穎等[34]595952.7±4.851.9±4.5NR平消膠囊＋化療/化療12～18周①②⑥⑧ 李紅君等[35]494951.08±9.1251.23±9.72IV平消膠囊＋化療/化療6周①②③④⑤⑦⑧ 李豫江等[36]303034～4834～48II～I(xiàn)II平消膠囊＋化療/化療8周①②⑦ 楊沁惠[37]424253.87±6.2355.42±6.78NR平消膠囊＋化療/化療12～18周①②⑤ 張清媛等[38]44444245NR平消膠囊＋化療/化療12周①②③⑥ 陳前軍等[39]22164343II～I(xiàn)II槐耳顆粒＋化療/化療8周①②⑥⑦ 陳瑩等[40]505061.50±5.1661.42±5.12I～I(xiàn)V槐耳顆粒＋化療/化療6周①②③⑥ 代佑果等[41]34344242II～I(xiàn)II槐耳顆粒＋化療/化療8～12周⑧ 梁月琴等[42]485049.651.2IV槐耳顆粒＋化療/化療24周⑥⑦⑧ 魯明騫等[43]454548.248.2I～I(xiàn)V槐耳顆粒＋化療/化療18周③⑧ 陸燁等[44]151551.7±7.851.7±7.8I～I(xiàn)V槐耳顆粒＋化療/化療18周③⑥⑧ 屈淑賢等[45]353060～7960～79NR槐耳顆粒＋化療/化療2年③⑧ 王偉等[46]484840.9±4.042.1±4.5I～I(xiàn)II槐耳顆粒＋化療/化療18周③⑥⑦ 楊震[47]303054.9±8.954.9±8.9I～I(xiàn)I槐耳顆粒＋化療/化療6周③ 張朦等[48]303053.58±5.5253.64±5.62IV槐耳顆粒＋化療/化療24周①② 趙子偉等[49]313142.8±1.342.4±1.6III～I(xiàn)V槐耳顆粒＋化療/化療12周①②③⑧ 焦東曉等[50]484856.2±7.356.8±6.9II～I(xiàn)II參一膠囊＋化療/化療9周①②⑥⑦ 寇小格等[51]2828NRNRIV參一膠囊＋化療/化療NR①②③⑥⑦ 許鴻雁等[52]404054.7±9.556.6±8.2IV參一膠囊＋化療/化療16周⑥ 張緒良等[53]696646.26±15.5246.13±14.3IV參一膠囊＋化療/化療12周①② 趙華峰等[54]28285051IV參一膠囊＋化療/化療16周①②⑥⑦ 趙曙等[55]4545NRNRI～I(xiàn)II參一膠囊＋化療/化療8周③⑥ 周航等[56]2424NRNRNR參一膠囊＋化療/化療6～8周⑥ 孔秋梅等[57]434351.6±7.750.9±7.0I～I(xiàn)V復(fù)方斑蝥膠囊＋化療/化療9周①②③⑥⑦⑧ 李莉等[58]4141NRNRII～I(xiàn)II復(fù)方斑蝥膠囊＋化療/化療18周①② 劉海舟等[59]393945.26±3.8244.95±3.47NR復(fù)方斑蝥膠囊＋化療/化療6～9周①②③⑥⑦⑧ 徐潔等[60]22224146NR復(fù)方斑蝥膠囊＋化療/化療12周①②④⑤⑥ 張軍華等[61]3434NRNRII～I(xiàn)II復(fù)方斑蝥膠囊＋化療/化療6周⑧ 陳浩[62]464646.34±7.8845.67±7.91III～I(xiàn)V華蟾素膠囊＋化療/化療6周④⑤⑥ 鄧爽等[63]313150.27±6.2349.57±5.86IV華蟾素膠囊＋化療/化療8周①②④⑤ 郭寧等[64]606045.37±7.6845.54±7.82II～I(xiàn)II華蟾素膠囊＋化療/化療8周①②⑥ 何林莉等[65]686843.7±1.944.33±2.10NR華蟾素膠囊＋化療/化療8周①②⑥ 柯紅等[66]202138.3±8.939.5±8.8NR華蟾素膠囊＋化療/化療12周①②③⑥⑦ 李玲[67]303049.34±7.3448.36±8.52III～I(xiàn)V華蟾素膠囊＋化療/化療12周期①②④⑤⑥⑦ 田柳[68]313150.27±6.2349.57±5.86IV華蟾素膠囊＋化療/化療9～18周①②④⑤⑥⑦ 白俊文等[69]32324345II～I(xiàn)II金龍膠囊＋化療/化療6周①②③ 山院飛等[70]424228～6430～65II～I(xiàn)II金龍膠囊＋化療/化療8周⑧ 張緒良等[71]96964443II～I(xiàn)II金龍膠囊＋化療/化療12周①②③ 侯文宇等[72]393942.09±8.1441.58±7.91IV小金片＋化療/化療12周①②⑥⑦⑧ 王遜等[73]545451.9±10.653.0±9.5I～I(xiàn)II小金片＋化療/化療12周③⑧ 張超等[74]515145.9±5.844.9±8.8III小金丸＋化療/化療12周①②⑧ 徐寧等[75]474330.2±2.430.2±2.4NR養(yǎng)正消積膠囊＋化療/化療18周①②⑧ 徐志宏等[76]4040NRNRNR養(yǎng)正消積膠囊＋化療/化療18周①②⑧ 李勇[77]303046.32±6.2345.29±7.01NR貞芪扶正顆粒＋化療/化療12周⑥

T-試驗(yàn)組 C-對照組 NR-未報道 TNM-腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移 ①疾病客觀緩解率（ORR） ②疾病控制率（DCR） ③生存質(zhì)量情況 ④疾病無進(jìn)展生存期（PFS） ⑤總生存期（OS） ⑥白細(xì)胞減少發(fā)生率 ⑦消化道不良反應(yīng) ⑧相關(guān)免疫功能改變情況

T-treatment group C-control group NR-none reported TNM-tumor node metastasis ①objective response rate ②disease control rate ③quality of life ④progression free survival ⑤overall survival ⑥incidence of leucopenia ⑦digestive tract adverse reaction ⑧related changes in immune function

圖2 納入研究各干預(yù)措施比較的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量

納入文獻(xiàn)有26項(xiàng)研究報道隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表或簡單隨機(jī)法[19-23,26,28,30,34-35,38,48-50,53-54,57-58,60-61,65,67,70,73-74,76]，評價其為低偏倚風(fēng)險；有2項(xiàng)研究[18,68]報道按就診順序和奇偶數(shù)隨機(jī)分組，評價其為高偏倚風(fēng)險；其他研究僅報道“隨機(jī)”分組，評價其偏倚風(fēng)險為不清楚。有2篇[47,63]報道采用不透明信封進(jìn)行序列隱藏，其他文獻(xiàn)均未報道序列隱藏。考慮納入文獻(xiàn)的干預(yù)類型，無法對受試者和干預(yù)者實(shí)施盲法，評價為高偏倚風(fēng)險。所有研究未報道結(jié)局評價人員盲法，其偏倚風(fēng)險為不清楚。所有研究數(shù)據(jù)完整，未報道脫落失訪數(shù)據(jù)。納入各研究結(jié)局報道情況與方法部分內(nèi)容一致。其他偏倚主要評估基線資料信息，納入文獻(xiàn)基線均可比。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量情況見圖3。

圖3 納入研究各偏倚風(fēng)險項(xiàng)目的所占百分比

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

納入各干預(yù)措施間不存在閉合環(huán)，即各干預(yù)措施間不存在直接比較，所有干預(yù)藥物之間的兩兩比較均來自間接比較，因此不需要進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，其結(jié)果均可直接在一致性模型下進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)設(shè)置如下：鏈（number of chains）：4；退火（tuning iterations）：20 000；迭代（simulation iterations）：50 000；步長（thinning interval）：10，初始值（initial values scaling）：2.5。分析中根據(jù)實(shí)際情況調(diào)節(jié)初始值和迭代次數(shù)，其中ORR、DCR、PFS和OS分析中初始值設(shè)定為4；QOL分析中設(shè)置退火：60 000，迭代：100 000，初始值：6，其他結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)分析采用基礎(chǔ)設(shè)置。

2.4.1 ORR 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示與單純化療相比，復(fù)方斑蝥膠囊、華蟾素膠囊、槐耳顆粒、金龍膠囊、平消膠囊、參一膠囊、小金片/丸、西黃丸/ 膠囊及養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌的ORR療效優(yōu)于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而小金片/丸聯(lián)合化療在改善ORR方面較單獨(dú)化療，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。9種中成藥間兩兩比較的ORR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.4.2 DCR 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方斑蝥膠囊、華蟾素膠囊、槐耳顆粒、金龍膠囊、平消膠囊、參一膠囊、小金片和西黃丸/膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌的ORR療效優(yōu)于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而小金片/丸和養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療在改善DCR方面較單用化療，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。9種中成藥間兩兩比較的DCR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4.3 QOL改善率 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方斑蝥膠囊、華蟾素膠囊、槐耳顆粒、金龍膠囊、參一膠囊和西黃丸/膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌的QOL改善率療效優(yōu)于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而平消膠囊聯(lián)合化療在QOL改善率方面較單用化療，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7種中成藥間兩兩比較的QOL改善率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

2.4.4 PFS 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在提高PFS 方面西黃丸/膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌優(yōu)于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而復(fù)方斑蝥膠囊、華蟾素膠囊、平消膠囊聯(lián)合化療在改善PFS方面較單用化療，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種中成藥間兩兩比較的PFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表2 ORR網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

表3 DCR網(wǎng)狀分析結(jié)果

表4 QOL改善率網(wǎng)狀分析結(jié)果

2.4.5 OS 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，西黃丸/膠囊和平消膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌在提高OS方面優(yōu)于單純化療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而復(fù)方斑蝥膠囊、華蟾素膠囊聯(lián)合化療在OS改善方面較單用化療，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4種中成藥間兩兩比較的OS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。

2.4.6 白細(xì)胞減少發(fā)生率 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，華蟾素膠囊、槐耳顆粒、參一膠囊、西黃丸/膠囊聯(lián)合化療治療乳腺癌的白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而復(fù)方斑蝥膠囊、平消膠囊、小金片/丸和貞芪扶正顆粒聯(lián)合化療治療乳腺癌的白細(xì)胞減少發(fā)生率較單純化療，療效差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中成藥間兩兩比較的療效差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7。

2.4.7 消化道不良反應(yīng)發(fā)生率 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，西黃丸/膠囊、貞芪扶正顆粒聯(lián)合化療治療乳腺癌的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而復(fù)方斑蝥膠囊、華蟾素膠囊、槐耳顆粒、平消膠囊、參一膠囊和小金片/丸聯(lián)合化療治療乳腺癌的白細(xì)胞減少發(fā)生率較單純化療，療效差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中成藥間兩兩比較結(jié)果顯示槐耳顆粒、參一膠囊、西黃丸/膠囊及貞芪扶正顆粒聯(lián)合化療方案的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低于復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療方案，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；其他中成藥間兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表8。

表5 PFS網(wǎng)狀分析結(jié)果

表6 OS網(wǎng)狀分析結(jié)果MD (95% CI)

表7 白細(xì)胞減少發(fā)生率網(wǎng)狀分析結(jié)果

表8 消化道反應(yīng)發(fā)生率網(wǎng)狀分析結(jié)果

2.4.8 CD4+/CD8+變化程度 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，槐耳顆粒、平消膠囊、小金片/丸和養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療能提高乳腺癌患者血液中CD4+/CD8+值，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。而復(fù)方斑蝥膠囊、金龍膠囊和西黃丸/膠囊聯(lián)合化療方案對乳腺癌患者血液中CD4+/CD8+值的影響較單純化療，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中成藥間兩兩比較結(jié)果顯示平消膠囊聯(lián)合化療方案在提升乳腺癌患者血液中CD4+/CD8+值優(yōu)于復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療方案，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；其余中成藥間兩兩比較，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表9。

2.5 干預(yù)措施療效排序

利用Gemtc14.3進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析時，并基于貝葉斯模型計(jì)算各干預(yù)措施療效的優(yōu)選排序概率，推斷每種措施在不同結(jié)局指標(biāo)下成為最有效治療的可能性大小，評估相關(guān)藥物的療效優(yōu)勢情況。

2.5.1 ORR 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果提示養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為參一膠囊和西黃丸/膠囊聯(lián)合化療。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者ORR的貝葉斯療效排序依次為養(yǎng)正消積膠囊（0.31）＞金龍膠囊（0.15）＞參一膠囊（0.16）＞槐耳顆粒（0.12）＞西黃丸/膠囊（0.19）＞復(fù)方斑蝥膠囊（0.12）＞華蟾素膠囊（0.19）＞平消膠囊（0.14）＞小金片/丸（0.27）＞化療（0.86）。雖然概率排序結(jié)果提示養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，而“2.4.2”項(xiàng)中DCR的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果提示養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療在改善DCR方面較單用化療的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮養(yǎng)正消積膠囊只納入2項(xiàng)研究，且均未報告疾病TNM分期，這可能會對結(jié)果造成一定偏倚，故排除這2項(xiàng)研究[75-76]，對其他研究結(jié)果再次分析。ORR結(jié)果顯示除小金片/丸以外，其他藥物聯(lián)合化療治療乳腺癌的ORR療效優(yōu)于單純化療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。概率排序?yàn)榻瘕埬z囊＞參一膠囊＞槐耳顆粒＞西黃丸＞復(fù)方斑蝥膠囊＞平消膠囊＞華蟾素膠囊＞小金片/丸＞化療，見表10。

表9 CD4+/CD8+變化程度的網(wǎng)狀分析結(jié)果

表10 干預(yù)措施療效排序結(jié)果

*代表療效概率排序相等

*means the probability of curative effect is equal

2.5.2 DCR 由網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知，養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為參一膠囊和平消膠囊聯(lián)合化療。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者DCR的貝葉斯療效排序依次為養(yǎng)正消積膠囊（0.41）＞參一膠囊（0.17）＞平消膠囊（0.17）＞西黃丸/膠囊（0.21）＞華蟾素膠囊（0.17）＞復(fù)方斑蝥膠囊（0.12）＞金龍膠囊（0.11）＞槐耳顆粒（0.23）＞小金片/丸（0.14）＞化療（0.73）。概率排序結(jié)果提示養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，而“2.4.2”項(xiàng)中DCR的網(wǎng)狀Meta結(jié)果提示養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療在改善DCR方面較單用化療的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]養(yǎng)正消積膠囊僅2項(xiàng)研究，其結(jié)果可能會對結(jié)果造成一定偏倚，故排除這2項(xiàng)研究，對其他研究結(jié)果再次分析。DCR結(jié)果顯示除小金片/丸、金龍膠囊和槐耳顆粒以外，其他藥物聯(lián)合化療治療乳腺癌的DCR療效優(yōu)于單純化療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。概率排序?yàn)閰⒁荒z囊＞平消膠囊＞西黃丸＞華蟾素膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞金龍膠囊＞槐耳顆粒＞小金片/丸＞化療，見表10。

2.5.3 QOL改善率 由網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知，西黃丸/膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為槐耳顆粒和參一膠囊聯(lián)合化療方案。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者QOL的貝葉斯療效排序依次為西黃丸/膠囊＞槐耳顆粒＞參一膠囊＞華蟾素膠囊＞金龍膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞平消膠囊＞化療。見表10。

2.5.4 PFS 由網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知，西黃丸聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為平消膠囊聯(lián)合化療。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者PFS的貝葉斯療效排序依次為西黃丸/膠囊＞平消膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞華蟾素膠囊＞化療。見表10。

2.5.5 OS 由網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知，平消膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為西黃丸聯(lián)合化療。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者OS的貝葉斯概率排序依次為平消膠囊＞西黃丸/膠囊＞華蟾素膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞化療。見表10。

2.5.6 白細(xì)胞減少發(fā)生率 由網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知，參一膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為槐耳顆粒聯(lián)合化療。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者白細(xì)胞減少發(fā)生率的貝葉斯療效排序依次為參一膠囊＞槐耳顆粒＞華蟾素膠囊＞西黃丸/膠囊＞貞芪扶正顆粒＞平消膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞小金片/丸＞化療。見表10。

2.5.7 消化道反應(yīng)發(fā)生率 由網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知，貞芪扶正顆粒聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為西黃丸/膠囊聯(lián)合化療。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者消化道反應(yīng)發(fā)生率的貝葉斯療效排序依次為貞芪扶正顆粒＞西黃丸/膠囊＞槐耳顆粒和參一膠囊＞平消膠囊＞華蟾素膠囊＞小金片/丸＞化療＞復(fù)方斑蝥膠囊。見表10。

2.5.8 CD4+/CD8+變化程度 由網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果可知，平消膠囊聯(lián)合化療成為最佳干預(yù)措施的可能性最大，其次為養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療。相關(guān)口服中成藥聯(lián)合化療及單純化療治療乳腺癌患者血液中CD4+/CD8+值變化的貝葉斯療效排序依次為平消膠囊＞養(yǎng)正消積膠囊＞槐耳顆粒＞小金片＞金龍膠囊＞西黃丸/膠囊＞復(fù)方斑蝥膠囊＞化療。見表10。

2.6 亞組分析

考慮乳腺癌疾病TNM分期對結(jié)局指標(biāo)的影響，基于乳腺癌不同疾病分期I～I(xiàn)II期和III～I(xiàn)V期對主要結(jié)局中ORR和DCR分別進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步分析不同TNM分期對藥物應(yīng)用的影響情況。

2.6.1 ORR結(jié)果 對于I～I(xiàn)II期患者[19-20,22,25,33,36,39,50,58,64,69,71,74]，結(jié)果顯示參一膠囊、金龍膠囊、西黃丸聯(lián)合化療干預(yù)乳腺癌的ORR效果優(yōu)于單純化療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他藥物聯(lián)合化療較單用化療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各干預(yù)措施療效排序?yàn)閰⒁荒z囊（0.54）＞金龍膠囊（0.24）＞西黃丸/膠囊（0.15）＞平消膠囊（0.2）＞復(fù)方斑蝥膠囊（0.17）＞華蟾素膠囊（0.14）＞槐耳顆粒（0.06）＞小金片/丸（0.21）＞化療（0.33）。對于III～I(xiàn)V期患者[22,29-32,35,48-49,51,53-54,63,67,72,74]，結(jié)果顯示槐耳顆粒和西黃丸聯(lián)合化療干預(yù)乳腺癌的ORR療效分別優(yōu)于單純化療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他藥物聯(lián)合化療較單用化療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各干預(yù)措施療效排序?yàn)榛倍w粒（0.49）＞西黃丸/膠囊（0.18）＞參一膠囊（0.19）＞華蟾素膠囊（0.14）＞平消膠囊（0.08）＞小金片/丸（0.18）＞化療（0.62）。

2.6.2 DCR結(jié)果 對于I～I(xiàn)II期患者[20,22,25,33,36,39,50,58,64,69,71,74]，結(jié)果顯示金龍膠囊聯(lián)合化療干預(yù)乳腺癌的DCR效果優(yōu)于單純化療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他藥物聯(lián)合化療較單用化療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各干預(yù)措施療效排序?yàn)榻瘕埬z囊（0.6）＞西黃丸/膠囊（0.22）＞華蟾素膠囊（0.17）＞平消膠囊（0.2）＞復(fù)方斑蝥膠囊（0.15）＞槐耳顆粒（0.07）＞小金片/丸（0.21）＞化療（0.4）。對于III～I(xiàn)V期患者[22,29-32,35,48-49,51,53-54,63,67,72,74]，結(jié)果顯示平消膠囊、參一膠囊和西黃丸聯(lián)合化療干預(yù)乳腺癌的DCR療效分別優(yōu)于單純化療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他藥物聯(lián)合化療較單用化療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各干預(yù)措施療效排序?yàn)槠较z囊（0.41）＞參一膠囊（0.24）＞西黃丸/膠囊（0.23）＞華蟾素膠囊（0.15）＞槐耳顆粒（0.13）＞小金片/丸（0.14）＞化療（0.69）。

2.7 敏感性分析

部分納入研究未明確報告疾病TNM分期，考慮可能會對結(jié)果造成一定偏倚，故排除9篇未報告TNM分期的研究[18,34,38,59-60,65-66,75-76]，對其他研究的ORR結(jié)果再次分析。結(jié)果顯示除小金片/丸和華蟾素外，其他藥物聯(lián)合化療治療乳腺癌的ORR療效優(yōu)于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。概率排序?yàn)槠较z囊（0.39）＞復(fù)方斑蝥膠囊（0.21）＞參一膠囊（0.21）＞金龍膠囊（0.16）＞西黃丸（0.28）＞槐耳顆粒（0.16）＞華蟾素膠囊（0.26）＞小金片/丸（0.19）＞化療（0.75）。另一方面，基于納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價，進(jìn)一步剔除隨機(jī)方法偏倚風(fēng)險較高的2項(xiàng)研究[18,68]，結(jié)果顯示除小金片外，其他藥物聯(lián)合化療治療乳腺癌的ORR療效優(yōu)于單純化療，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。概率排序?yàn)榻瘕埬z囊（0.24）＞參一膠囊（0.18）＞西黃丸（0.16）＞槐耳顆粒（0.12）＞復(fù)方斑蝥膠囊（0.12）＞平消膠囊（0.14）＞華蟾素膠囊（0.16）＞小金片/丸（0.29）＞化療（0.86）。敏感性分析結(jié)果與上述Meta結(jié)果整體趨勢基本一致，僅部分藥物療效概率排序出現(xiàn)波動。

2.8 發(fā)表偏倚評估

本研究基于主要結(jié)局指標(biāo)ORR和QOL改善率對其納入的文獻(xiàn)繪制比較-校正倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)情況。倒漏斗圖提示ORR和QOL改善率所納入研究大致對稱分布在中線兩側(cè)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚；另一方面也提示研究結(jié)果受小樣本效應(yīng)影響的可能性較小。見圖4、5。

YZXL-養(yǎng)正消積膠囊 FFBM-復(fù)方斑蝥膠囊 HCS-華蟾素膠囊 HE-槐耳顆粒 JL-金龍膠囊 PX-平消膠囊 SY-參一膠囊 XHW-西黃丸 XJP-小金片/丸 HL-化療，圖5同

圖5 QOL的校正-比較漏斗圖

3 討論

我國《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中指出口服給藥是目前臨床應(yīng)用最廣泛的給藥途徑，考慮用藥的安全性，臨床應(yīng)用中應(yīng)首選口服劑型給藥[78]，同時既往調(diào)查顯示某醫(yī)院乳腺癌門診應(yīng)用相關(guān)中成藥達(dá)27種，因此關(guān)于相關(guān)口服中藥成在乳腺癌治療中的應(yīng)用具有較好前景[79]。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法系統(tǒng)評價相關(guān)口服類中成藥聯(lián)合化療方案治療乳腺癌的療效，分別從近期療效（ORR和DCR）、生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期療效（PFS和OS）、降低相關(guān)不良反應(yīng)等不同結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析，梳理更具有療效優(yōu)勢的藥品信息，從而為乳腺癌患者選擇口服類中成藥提供的參考依據(jù)。本研究最終納入61項(xiàng)RCTs進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，涉及西黃丸/膠囊、平消膠囊、槐耳顆粒、參一膠囊、復(fù)方斑蝥膠囊、華蟾素膠囊、金龍膠囊、小金片/丸、養(yǎng)正消積膠囊及貞芪扶正顆粒10種口服中成藥。網(wǎng)狀Meta分析療效排序概率綜合結(jié)果提示金龍膠囊、參一膠囊和槐耳顆粒改善ORR較明顯，金龍膠囊聯(lián)合化療為最佳方案的可能性最大；參一膠囊、平消膠囊和西黃丸等聯(lián)合化療改善DCR更明顯，參一膠囊聯(lián)合化療為最佳方案的可能性最大。值得注意的是亞組分析結(jié)果提示乳腺癌不同疾病分期患者適用藥物存在不同，對于Ⅰ～Ⅲ期患者，參一膠囊聯(lián)合化療在改善ORR方面為最佳方案的可能性最大，金龍膠囊聯(lián)合化療在改善DCR方面為最佳方案的可能性最大。對于Ⅲ～Ⅳ期患者，槐耳顆粒聯(lián)合化療在改善ORR方面為最佳方案的可能性最大，平消膠囊和參一膠囊聯(lián)合化療在改善DCR方面療效優(yōu)勢較明顯。

在改善生活質(zhì)量方面，西黃丸具有明顯療效優(yōu)勢，療效排序概率提示西黃丸聯(lián)合化療為最佳方案的可能性最大；在提高遠(yuǎn)期療效方面，結(jié)果顯示西黃丸有益于提高乳腺癌患者的PFS和OS，平消膠囊有益于提高OS。在安全性方面，結(jié)果提示相對其他中成藥，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療可能會增加患者消化道反應(yīng)，因此，對于脾胃功能虛弱的患者或出現(xiàn)消化道反應(yīng)的患者，應(yīng)審慎選擇復(fù)方斑蝥膠囊。其他中成藥聯(lián)合化療尚不會增加不良反應(yīng)，西黃丸/ 膠囊和貞芪扶正顆粒聯(lián)合化療在降低消化道不良反應(yīng)方面較為明顯。此外，結(jié)果提示參一膠囊、槐耳顆粒和華蟾素膠囊等聯(lián)合化療更有益于降低乳腺癌患者白細(xì)胞減少的發(fā)生率。本研究還分析了口服中成藥對乳腺癌患者血液T淋巴細(xì)胞亞群含量的影響，結(jié)果提示平消膠囊、養(yǎng)正消積膠囊、槐耳顆粒等聯(lián)合化療在提高乳腺癌患者血液中CD4+/CD8+值方面較明顯，從而有益于提高患者機(jī)體免疫功能，但報道該結(jié)果的研究數(shù)量有限，故中成藥對患者血液中CD4+/CD8+值的影響情況有待進(jìn)一步證實(shí)。數(shù)據(jù)分析過程中，發(fā)現(xiàn)臨床異質(zhì)性主要與疾病分期、口服中成藥種類及用法、化療種類及治療療程或周期等有關(guān)，方法學(xué)異質(zhì)性主要與隨機(jī)方法不清楚和盲法受限等相關(guān)，且亞組分析和敏感性分析提示不同疾病分期的用藥存在一定不同選擇，尤其是本研究關(guān)于報道生活質(zhì)量改善率、PFS和OS的納入研究數(shù)量有限，且一些研究未明確疾病分期情況，尚不能得出其指標(biāo)下不同疾病分期的藥物干預(yù)療效排序信息，因此，基于以上臨床結(jié)局的結(jié)果解釋應(yīng)審慎，實(shí)踐用藥應(yīng)充分考慮患者實(shí)際情況。敏感性分析和發(fā)表偏倚分析提示研究結(jié)果整體尚穩(wěn)定可靠。

乳腺癌在中醫(yī)學(xué)中可歸屬于“乳巖”范疇，在古代文獻(xiàn)中另有“乳石癰、乳癌、乳石、奶巖”等命名，歷代醫(yī)家認(rèn)為乳腺癌多為虛實(shí)夾雜之證，病因方面正氣虧虛、沖任失調(diào)為內(nèi)因，情志不遂、飲食失調(diào)等為外因，內(nèi)外病因相合致氣滯而瘀血內(nèi)生，瘀毒凝結(jié)于乳中，日久發(fā)為乳癌[80]。隨著腫瘤學(xué)科的發(fā)展，醫(yī)家們不斷摸索和總結(jié)對乳腺癌疾病的認(rèn)知，在臨床實(shí)踐中總結(jié)相關(guān)診治的經(jīng)驗(yàn)，對乳腺癌的中醫(yī)藥治療起到了重要的指導(dǎo)作用。如林洪生[81]提出“固本清源”治療惡性腫瘤的學(xué)術(shù)思想，“固本”即扶正固本，“清源”則從源頭上控制腫瘤，祛除“毒、瘀”等病理因素，臨床提倡攻補(bǔ)兼施的原則。劉尚義教授將瘍科相關(guān)理法創(chuàng)新運(yùn)用到腫瘤疾病的治療中，最終總結(jié)和提出“引瘍?nèi)肓觥钡膶W(xué)術(shù)思想，其內(nèi)涵包括“瘍理診瘤、瘍法治瘤、瘍藥療瘤”等內(nèi)容[82]，為臨床防治腫瘤疾病提供了更多的思路與方法。本研究中藥物西黃丸出自《外科證治全生集》，結(jié)果顯示其在改善乳腺癌患者生活質(zhì)量和提高遠(yuǎn)期療效方面具有明顯優(yōu)勢，這與引瘍?nèi)肓隼碚撝携兎ㄖ瘟龊童兯幆熈龅乃枷雰?nèi)涵相一致。裴曉華等[10]分別從扶正固本、增效減毒、抗癌抑瘤3個方面系統(tǒng)總結(jié)了中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究闡述了中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的相關(guān)作用機(jī)制。在各家中醫(yī)腫瘤學(xué)說的指導(dǎo)下，腫瘤的中醫(yī)治療逐漸系統(tǒng)化和規(guī)范化，為進(jìn)一步從中醫(yī)角度探索本研究結(jié)果，根據(jù)納入中成藥說明書、中藥物組成及功用等，將其大致歸為以下幾類：補(bǔ)益劑、攻補(bǔ)兼施劑、祛邪劑。貞芪扶正顆粒和參一膠囊培元固本、益氣扶正，可歸屬于補(bǔ)益劑；養(yǎng)正消積膠囊具有健脾益腎、化瘀解毒的作用，槐耳顆粒具有扶正固本、活血消癥之功，此二藥屬攻補(bǔ)兼施劑；其他藥物具有活血化瘀、散結(jié)消腫及解毒止痛等功效，屬于祛邪劑。綜合本研究結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)相關(guān)口服中成藥分階段、個性化地與乳腺癌化療治療相結(jié)合，其臨床實(shí)踐取得了豐富成果。需要指出的是養(yǎng)正消積膠囊和貞芪扶正顆粒在干預(yù)乳腺癌的臨床療效和較低消化道反應(yīng)方面分別具有一定效果，尤其是本研究結(jié)果提示貞芪扶正顆粒聯(lián)合化療在減低消化道反應(yīng)方面具有較好效果，但其相關(guān)研究較少，故結(jié)果可靠性尚待更多高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。

本研究可能存在以下的局限性：（1）納入的部分中成藥相關(guān)原始研究數(shù)量有限（如養(yǎng)正消積膠囊2篇、貞芪扶正顆粒1篇），其樣本量較少，導(dǎo)致檢驗(yàn)效能偏低，其網(wǎng)狀Meta分析的相關(guān)療效結(jié)果存在不確定性。（2）納入研究間缺乏與其他治療方式之間的比較（如放療、靶向治療等），可能對部分結(jié)果的解讀和推廣造成潛在影響。（3）相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)在生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期療效指標(biāo)（如PFS和OS）及免疫相關(guān)等結(jié)局指標(biāo)方面的報告不足或尚未能開展研究，這可能使得多角度療效評價缺乏充分?jǐn)?shù)據(jù)支持，尤其是有13項(xiàng)研究（21.3%）對疾病分期未明確，使得基于疾病分期的用藥分析受到一定限制。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)提示口服中成藥聯(lián)合化療治療乳腺癌的療效往往優(yōu)于單純化療，一般不會增加相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。對于I～I(xiàn)II期患者，參一膠囊聯(lián)合化療改善ORR的效果顯著，金龍膠囊聯(lián)合化療改善DCR效果最明顯。對于Ⅲ～Ⅳ期患者，槐耳顆粒聯(lián)合化療改善ORR效果最明顯，平消膠囊和參一膠囊聯(lián)合化療改善DCR方面有較好效果。西黃丸在改善患者生活質(zhì)量方面更明顯，參一膠囊和槐耳顆粒有助于降低乳腺癌患者白細(xì)胞減少的發(fā)生率。貞芪扶正顆粒在降低乳腺癌患者消化道反應(yīng)發(fā)生率方面更有優(yōu)勢。受納入研究質(zhì)量和缺少中成藥直接對比研究的限制，上述結(jié)論有待更多大樣本、高質(zhì)量和報告規(guī)范的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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A network Meta-analysis of 10 kinds of oral Chinese patent medicine combined with chemotherapy in treatment of breast cancer

LAI Bao-yong1, LYU Ling-yan1, ZHAO Jing1, CHU Ai-jing1, WANG Chun-hui2, PEI Xiao-hua1, 3

1. The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. The Fangshan Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 102400, China 3. The Xiamen Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, Xiamen 361001, China

To compare the efficacy and safety of 10 kinds of oral Chinese patent medicine combined with chemotherapy in the treatment of breast cancer, a network Meta-analysis was performed.CNKI, Wanfang, VIP, SinoMed, PubMed, Embase, Web of Science and Cochrane Library database were searched from inception to January 1, 2021. The inclusion criteria were the randomized controlled trials (RCTs) of Chinese patent medicine plus chemotherapy for breast cancer. Literature screening, data extraction, the quality assessment was independently conducted by two authors. RevMan5.3, Stata14.0 and Gemtc14.3 were used for data analysis.A total of 61 RCTs were eventually included, involving 10 oral Chinese patent medicines. The results of network Meta-analysis showed that, combined with chemotherapy, in terms of improving ORR (I—III stage), the order of efficacy was Shenyi Capsule (參一膠囊) > Jinlong Capsule (金龍膠囊) > Xihuang Pill/Capsule (西黃丸/膠囊) > Pingxiao Capsule (平消膠囊) > Compound Cantharis Capsule (復(fù)方斑蝥膠囊) > Cinobufagin Capsule (華蟾素膠囊) > Huaier Granule (槐耳顆粒) > Xiaojin Tablet/ Pill (小金片/丸); In terms of improving DCR (I—III stage), the order of efficacy was Jinlong Capsule > Xihuang Pill/Capsule > Cinobufagin Capsule > Pingxiao Capsule > Compound Cantharis Capsule > Huaier Granule > Xiaojin Tablet/Pill; In terms of improving ORR (III—IV stage), the order of efficacy was Huaier Granule > Xihuang Pill/Capsule > Shenyi Capsule > Cinobufagin Capsule > Pingxiao Capsule > Xiaojin Tablet/Pill; In terms of improving DCR (III—IV stage), the order of efficacy was Pingxiao Capsule > Shenyi Capsule > Xihuang Pill/Capsule > Cinobufagin Capsule > Huaier Granule > Xiaojin Tablet/Pill; In terms of improving QOL, the order of efficacy was Xihuang Pill/Capsule > Huaier Granule > Shenyi Capsule > Cinobufagin Capsule > Jinlong Capsule > Compound Cantharis Capsule; Xihuang Pill/Capsule was beneficial in improving PFS and OS of breast cancer patients, Pingxiao Capsule was beneficial in improving OS of breast cancer patients; In terms of reducing the incidence rate of leukocyte decline, the order of efficacy was Shenyi Capsule > Huaier Granule > Cinobufagin Capsule > Xihuang Pill/Capsule > Zhenqifuzheng Granule (貞芪扶正顆粒) > Pingxiao Capsule > Compound Cantharis Capsule > Xiaojin Tablet/Pill; In terms of alleviating the incidence of gastrointestinal reactions, the order of efficacy was Zhenqifuzheng Granule > Xihuang Pill/Capsule > Huaier Granule and Shenyi Capsule > Pingxiao Capsule > Cinobufagin Capsule > Xiaojin Tablet/Pill > Compound Cantharis Capsule.Shenyi Capsule increased ORR more significantly than other Chinese patent medicines and Jinlong Capsule increased DCR more significantly than other Chinese patent medicines for I—III stage breast cancer. Huaier Granule increased ORR more significantly than other Chinese patent medicines and, Pingxiao Capsule and Shenyi Capsule increased DCR more significantly than other Chinese patent medicines for III—IV stage breast cancer patients. Xihuang Pill/Capsule can improve the QOL of patients with breast cancer more significantly than other Chinese patent medicines and. Shenyi Capsule can alleviate the incidence of leukocyte decline. Zhenqi Fuzheng Granule can alleviate the incidence of gastrointestinal reactions.

Chinese patent medicine; traditional Chinese medicine; breast cancer; network Meta-analysis; randomized controlled trial; Shenyi Capsule; Jinlong Capsule; Xihuang Pill/Capsule; Pingxiao Capsule; Compound Cantharis Capsule; Cinobufagin Capsule; Huaier Granule; Xiaojin Tablet/Pill; Zhenqifuzheng Granule; Yangzheng Xiaoji

R285.64

A

0253 - 2670(2021)21 - 6609 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.019

2021-05-13

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（817743191001982）

來保勇，博士研究生在讀，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治乳腺疾病。Tel: (010)52075224 E-mail: by_lai@126.com

裴曉華，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治乳腺疾病。Tel: (010)52075224 E-mail: pxh_127@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]