卞小芳 楊 杰 許 超 徐 偉 蘇克雷 王志衡 林 聃 華 迪 曹 鵬 胡春萍*

1.江蘇省常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 武進(jìn) 213161；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)被稱為“不死的癌癥”，是以侵蝕性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病[1]。RA早期表現(xiàn)為對稱性關(guān)節(jié)炎，晚期關(guān)節(jié)僵硬和畸形，是一種致殘率高、危害性大的常見病、疑難病[2]。全世界范圍內(nèi)有0.5%～1%的成人發(fā)病，且女性發(fā)病率高于男性[3]。我國RA患病率約為0.3%～0.42%，有超過500萬人口長期受到RA癥狀的困擾，特別是在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)RA流行更為嚴(yán)重?；颊叱３Ｒ?yàn)榧膊∈スぷ髂芰Χ鴮?dǎo)致家庭經(jīng)濟(jì)困難和社會負(fù)擔(dān)的增加[4]。

RA中晚期多為痰瘀痹阻證，頑固難愈。搜風(fēng)散結(jié)方由全蝎、蜈蚣、黃芪等中藥組成，蟲類藥具有搜剔竄透、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛之功效。課題組前期研究表明，以蟲類藥為主的搜風(fēng)散結(jié)方具有雙重調(diào)節(jié)作用，可有效緩解臨床RA患者癥狀，并明顯改善骨侵蝕；同時動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，搜風(fēng)散結(jié)方能有效緩解CIA小鼠關(guān)節(jié)的腫脹及降低關(guān)節(jié)滑膜的損傷，明顯減輕CIA小鼠的骨侵蝕，對促炎細(xì)胞因子和破骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵蛋白RANKL均有抑制作用。本項(xiàng)目擬開展隨機(jī)對照開放性臨床研究，以RA痰瘀痹阻證的患者為研究對象，進(jìn)一步評價確證搜風(fēng)散結(jié)方的臨床療效以及安全性，為臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新藥開發(fā)、蟲類中藥的臨床應(yīng)用提供實(shí)踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年9月至2020年12月就診于常州武進(jìn)中醫(yī)院(倫理編號：2020WJZYS-002)，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(倫理編號：2020LWKYS-002)風(fēng)濕免疫科門診及住院部中晚期痰瘀痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者80例，采用簡單隨機(jī)分組的方法分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組中男12例，女28例，年齡37～73歲，平均年齡(57.75±2.24)歲；病程0.5～30年，平均病程(12.65±3.87)年。觀察組中男14例，女26例，年齡34～76歲，平均年齡(55.33±10.12)歲；病程0.5～30年，平均病程(11.06±1.89)年。兩組性別、年齡、病程經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會以及歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于RA的診斷新標(biāo)準(zhǔn)[5]。該標(biāo)準(zhǔn)對關(guān)節(jié)受累情況、血清學(xué)指標(biāo)、滑膜炎持續(xù)時間和急性時相反應(yīng)物 4 個部分進(jìn)行評分，總分≥6分以上可診斷為RA。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]。主癥：關(guān)節(jié)腫痛日久不消，局部膚色晦暗，或有皮下結(jié)節(jié)；次癥：關(guān)節(jié)肌肉刺痛，關(guān)節(jié)僵硬變形，面色黯黧，唇暗。舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔膩，脈沉細(xì)澀或沉滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)痹證(痰瘀痹阻)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③研究開始前3月內(nèi)未接受慢作用抗風(fēng)濕藥治療；④研究開始前2周內(nèi)未接受非甾體抗炎藥、激素等藥物治療；⑤自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并肺間質(zhì)病變；②合并其他結(jié)締組織??；③肝腎功能不全(AST/ALT、SCr超過正常上限)；④未能控制的高血壓2級及以上；⑤未能控制的糖尿病，或合并糖尿病靶器官損害；⑥既往消化道潰瘍病史；⑦合并嚴(yán)重心腦血管疾病、血液、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病；⑧慢性感染性疾病，包括肝炎、結(jié)核等；⑨正在參加其他臨床研究的患者；⑩半年內(nèi)有生育計劃的男性患者或有受孕計劃的女性患者及妊娠、哺乳期內(nèi)的患者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變或情況，如工作環(huán)境經(jīng)常變動、生活環(huán)境不穩(wěn)定等易造成失訪的情況。

1.5 治療方法 對照組和觀察組均予口服甲氨蝶呤片(批號國藥準(zhǔn)字H31020644，上海信誼藥廠有限公司)，10 mg/周，服藥次日口服葉酸片(批號國藥準(zhǔn)字H12020215，天津力生制藥有限公司)10 mg/d，塞來昔布膠囊(批號國藥準(zhǔn)字H20203325青島百洋制藥有限公司)0.2 g/d，根據(jù)患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀的緩解程度逐漸減少塞來昔布膠囊的用量，連續(xù)用藥8周。

觀察組加用搜風(fēng)散結(jié)方(組成：全蝎、蜈蚣、黃芪等中藥)，6.3 g/袋，江蘇省中醫(yī)藥研究院監(jiān)制，江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)(批號2010305)每日2袋，溫開水沖服，早、下午飯后分次口服，連續(xù)用藥8周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定

1.6.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候療效變化；②關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、雙手平均握力相關(guān)癥狀、體征變化；③總體療效變化。

1.6.2 療效判定 總體療效判定：根據(jù)治療前后臨床指標(biāo)和CRP、ESR水平變化情況判定患者總體療效[7]。痊愈：關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫痛等癥消失，CRP、ESR水平正常；顯效：關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，CRP、ESR水平接近于正常；有效：關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫痛等癥狀有所改善，CRP、ESR水平與治療前相比改善>50%；無效：各項(xiàng)臨床指標(biāo)均未得到控制。

中醫(yī)證候療效判定：依據(jù)《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則新藥》和相關(guān)文獻(xiàn)分別于治療前和治療8周后按照表1對中醫(yī)證候療效進(jìn)行評分，并按照公式計算各組患者痊愈率、顯效率、有效率、無效率[8]。計算公式為：[(治療前積分-治療后積分)÷治療前基本]×100%。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥70%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥30%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

表1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎痰瘀痹阻證證候分級量化表

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效 比較中醫(yī)證候療效比較結(jié)果見表2。對照組總有效率45%，顯效率20%；觀察組總有效率95%，顯效率25%。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 中醫(yī)證候療效比較 [例(%)]

2.2 相關(guān)體征比較 相關(guān)體征比較結(jié)果見表3。各組治療后的關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間均值低于治療前，治療后雙手平均握力均值高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間均值低于對照組，雙手平均握力均值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 相關(guān)體征比較

2.3 總體療效比較 總體療效比較結(jié)果見表4。對照組總有效率50%，顯效率22.5%；觀察組總有效率97.5%，顯效率25%。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 總體療效比較 [例(%)]

3 討論

目前臨床上控制RA病情進(jìn)展的治療藥物以緩解病情抗風(fēng)濕藥(Disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)為主[9]，尚無針對骨侵蝕的靶向治療藥物。根據(jù)藥物來源可將DMARDs分為傳統(tǒng)合成DMARDs(tDMARDs)和生物制劑DMARDs(bDMARDs)兩類。tDMARDs的特點(diǎn)是起效緩慢、相對成本低、臨床總體有效率一般，且具有肝腎毒性等副作用；使用此類藥物治療RA，在臨床癥狀控制后，RA的亞臨床骨侵蝕病理變化仍在繼續(xù)，難以抑制骨破壞的進(jìn)展。相比tDMRADs，bDMARDs主要針對TNF-α或IL-6等炎癥因子發(fā)揮治療RA的療效，具有起效迅速、療效相對較好的優(yōu)勢，但存在誘發(fā)感染等風(fēng)險，且價格昂貴限制了臨床廣泛應(yīng)用[10]。因此，尋找針對骨侵蝕的RA治療藥物具有重大的臨床意義和社會價值。

中醫(yī)根據(jù) RA 的臨床表現(xiàn)將其歸屬為“痹證”范疇[11]?！端貑枴け哉摗分芯陀嘘P(guān)于痹證的記載，認(rèn)為“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”[12]。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中進(jìn)一步闡釋：“痹者，閉而不通之謂，正氣為邪所阻，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達(dá)，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)，致濕痰濁血，留注凝澀而得之?！倍鲌@在《醫(yī)級·雜病》中直接提出“痹非三氣，患在痰瘀”，由此可見：氣血虧虛，風(fēng)寒濕邪外襲為痹證初發(fā)的主要病機(jī)，待病情進(jìn)一步發(fā)展，痰瘀痹阻經(jīng)絡(luò)成為痹證最終的臨床結(jié)局。近年來，隨著人們對RA認(rèn)識的不斷深入，“痰瘀致痹”學(xué)說日益受到重視，多項(xiàng)臨床研究揭示瘀血、痰濁是RA重要的致病因素[13]。

痰瘀痹阻證大多出現(xiàn)在RA疾病中晚期。痰濁、瘀血既是病理產(chǎn)物，又可作為致病因素反作用于機(jī)體，產(chǎn)生新的痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，痰瘀既成，流注關(guān)節(jié)日久，則膠著于骨骱，形成頑痰敗血，痹阻經(jīng)絡(luò)，郁久化毒，腐蝕筋骨關(guān)節(jié)，導(dǎo)致骨質(zhì)侵蝕、關(guān)節(jié)腫大變形、肢體僵硬等[14]。痹證日久，頑固難愈，非草木之品所能宣達(dá)，必借蟲類搜剔竄透，方能濁去凝開，經(jīng)行絡(luò)通，氣通血和，深伏之邪除，困滯之正復(fù)。以搜剔通絡(luò)法為主的蟲類藥物治療痹癥歷史悠久，與植物藥相比，性善走竄，具有搜剔之性，是“血肉有情、蟲蟻飛走”之品，有著獨(dú)特的生物活性[15]。國醫(yī)大師朱良春教授臨證70余載喜用蟲類藥，至今未見患者服用蟲類藥后出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[16]。

蟲類藥是中藥里一類特殊的藥物。中藥作為我國得天獨(dú)厚的重要資源，具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)等作用特色和優(yōu)勢[17]，在對重大慢性疾病的防治中顯示了獨(dú)特的療效。大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，很多中藥有促進(jìn)軟骨與骨質(zhì)的修復(fù)，增加骨密度，抑制血管增生，增強(qiáng)纖維蛋白溶解，抗炎鎮(zhèn)痛，免疫調(diào)節(jié)等作用[18]。從傳統(tǒng)優(yōu)勢中藥探索預(yù)防和治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物的創(chuàng)新中藥具有極其重要的意義，也是當(dāng)前新藥研發(fā)的一個重要方向。

搜風(fēng)散結(jié)方由全蝎、蜈蚣、黃芪等中藥組成，全蝎、蜈蚣兩味蟲藥，具有息風(fēng)鎮(zhèn)痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛之效；黃芪益氣扶正，兼具緩解蟲藥攻竄耗氣之功；其他中藥健脾益氣、扶正攻邪，佐制蟲類毒性以防耗傷陰血。全方共奏息風(fēng)散結(jié)、通絡(luò)止痛、益氣補(bǔ)虛之功效。可用于治療痙攣抽搐，風(fēng)濕頑痹，對于風(fēng)寒濕痹久治不愈，筋脈拘攣，甚至關(guān)節(jié)變形之頑痹，作用頗佳。研究[19]表明，全蝎、蜈蚣混合物可顯著上調(diào)外周血中Treg，恢復(fù)免疫耐受，從而緩解CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀。

本研究結(jié)果顯示搜風(fēng)散結(jié)方聯(lián)合西藥治療痰瘀痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，觀察組臨床療效與證候療效均優(yōu)于對照組，能有效改善患者的臨床癥狀，本次研究僅僅初步觀察了搜風(fēng)散結(jié)方聯(lián)合西藥治療痰瘀痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎定性指標(biāo)，其定量指標(biāo)有待于進(jìn)一步臨床研究。