呂瑞民，陰佳樑，朱云飛

1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

泄瀉（Diarrhea），也稱為腹瀉［1］。腹瀉病在全球都有較多的發(fā)生，年發(fā)病率可達7.5～10億［2］。西醫(yī)學多將腹瀉分為感染性和非感染性，發(fā)病機制則認為是胃腸道的消化、吸收、運動、分泌的功能失調(diào)，致使腸腔的液體量增加，最終形成腹瀉［3］。治療多采用抗炎、抗感染、補液、補充離子、腸道黏膜保護劑及微生態(tài)制劑等措施。中醫(yī)學認為泄瀉發(fā)病多由外邪侵襲、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、脾胃虛弱、腎陽不足等因素，以致脾失運化，胃的收納和腐熟功能下降，腸道分清泌濁能力下降及傳導失司，濕邪壅聚過剩而成。烏梅丸為治療泄瀉屬寒熱錯雜證的代表方，被廣泛應用于臨床，在辯證準確及處方得當?shù)那疤嵯拢Ｄ芷鸬捷^佳的療效。本研究運用循證醫(yī)學的理論和方法，對烏梅丸加減治療泄瀉的臨床療效進行系統(tǒng)評價，以便為臨床應用提供循證學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

采用計算機及紙質(zhì)書籍兩種方式，綜合檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）及PubMed等數(shù)據(jù)庫，以主題詞與關(guān)鍵詞、自由詞相結(jié)合的方法，檢索自建庫以來至2019年10月所有烏梅丸加減治療泄瀉的隨機對照試驗（RCT）。中文檢索詞為“烏梅丸”“泄瀉”“腹瀉”“隨機”“隨機對照試驗”，英文檢索詞為“Wumei pill”“Wumei wan”“Diarrhea”“Randomized controlled trial”。

1.2 納入標準

（1）研究類型：運用烏梅丸加減治療泄瀉的所有隨機對照試驗，無論何種隨機、是否采用盲法、是否隱藏分組，均可納入；（2）研究對象：符合中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標準》（ZY/T001.1-94）泄瀉的診斷標準［4］的患者；（3）干預措施：試驗干預為烏梅丸單方（丸劑、湯劑或散劑）、烏梅丸為主的加減方或聯(lián)合西藥，對照干預為西藥或西醫(yī)常規(guī)治療；（4）結(jié)局指標：采用總有效率、癥狀積分改善、安全性指標（不良反應）、復發(fā)率為評定標準。

1.3 排除標準

（1）不屬于臨床對照研究；（2）不符合泄瀉診斷標準者；（3）個案報道、文獻綜述、專家經(jīng)驗；（4）無符合結(jié)局指標的文獻；（5）重復、數(shù)據(jù)有誤、無數(shù)據(jù)可獲取、動物研究等文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立根據(jù)納入和排除標準對文獻進行篩選，若出現(xiàn)分歧，應先討論解決，當協(xié)商不定時，再由第三位研究者參與裁決。資料提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、性別、年齡、病程、干預措施、結(jié)局指標等。

1.5 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風險評估工具進行評價，根據(jù)風險的高低可分為3個等級：低風險、不清楚、高風險。判斷文獻的風險等級主要依據(jù)：（1）隨機方式；（2）分配隱藏；（3）盲患者和醫(yī)生；（4）盲結(jié)局評價者；（5）不完整的結(jié)局數(shù)據(jù)；（6）選擇性報告；（7）其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用Revman5.3軟件對篩選出的文獻數(shù)據(jù)資料進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或標準化均差（SMD）及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗采用I2作為顯著性判斷標準。若I2=0%時表示無異質(zhì)性，而I2的數(shù)值越大，則研究間的異質(zhì)性可能會增大。當P≥0.05，I2≤50%時，則提示研究結(jié)果間的異質(zhì)性不顯著，使用固定效應模型（FEM）進行數(shù)據(jù)分析；當P＜0.05，I2＞50%時，表示異質(zhì)性有顯著性差異，使用隨機效應模型（REM）進行數(shù)據(jù)分析，通過合并效應量而得出更加準確的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

翻閱紙質(zhì)書籍共獲取文獻136篇，依據(jù)納入和排除標準，將不符合要求的文獻排除，剩余文獻0篇；計算機檢索共獲取文獻1 437篇，最終納入28篇［5-32］，全部為中文文獻，納入研究者共有2 337例，試驗組有1 186例，對照組有1 151例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價

有6篇［8、21、23、28-29、32］的 隨 機 方 法 較 為 恰 當，20篇［5-7、 9-17、20、22-27、30-31］雖提出隨機但未作具體描述，2篇［18-19］并未提到隨機；納入文獻均未采用隱藏分組；僅有2篇［13、28］提供了盲法，1篇［28］有失訪記錄，其余27篇［5-27、29-32］均未提及。整體來看，多篇文獻的隨機方式不明確，分配隱藏和盲法實施的風險偏高，反應出文獻質(zhì)量不佳，對Meta分析的可信度會有所降低。偏倚風險見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險百分圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率的Meta分析 對納入的28篇文獻進行總有效率的Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.68，I2=0%，無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型。結(jié)果顯示：合并OR=4.55，95%CI為（3.52，5.89），Z=11.54，P＜0.00001，表明試驗組的總有效率高于對照組，見圖4。

圖4 總有效率的森林圖

2.3.2 中醫(yī)癥候積分的Meta分析 對納入的11篇［5、15、18-20、25、27、30-32］文獻進行中醫(yī)癥候積分的Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P＜0.00001，I2=93%，異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型。結(jié)果顯示：合并SMD=-1.51，95%CI為（-2.61，-0.87），Z=4.59，P＜0.00001，表明試驗組的中醫(yī)癥候積分改善優(yōu)于對照組，見圖5。

圖5 中醫(yī)癥候積分的森林圖

2.3.3 不良反應的Meta分析 對納入的6篇［6-7、12、14、24、26、32］文獻進行不良反應的Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.13，I2=41%，異質(zhì)性較小，采用固定效應模型。結(jié)果顯示：合并OR=0.43，95%CI為（0.23，0.79），Z=2.70，P=0.007，表明試驗組的不良反應比對照組低，見圖6。

圖6 不良反應的森林圖

2.3.4 復發(fā)率的Meta分析 對納入的5篇［6、23、25-26、30］文獻進行復發(fā)率的Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.04，I2=59%，異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型。結(jié)果顯示：合并RR=0.34，95%CI為（0.13，0.86），Z=2.27，P=0.02，表明試驗組的復發(fā)率比對照組低，見圖7。

圖7 復發(fā)率的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評價

通過制作總有效率的漏斗圖，結(jié)果可見總體各點集中于中上部，“漏斗”的對稱形態(tài)不佳，說明納入的研究可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

泄瀉既是一種常見疾病，也是一種多見的臨床癥狀，常由胃腸道疾病引發(fā)而來，如急慢性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉型腸易激綜合征等，也可因其他系統(tǒng)疾病損傷消化、吸收功能而出現(xiàn)。國內(nèi)外對腹瀉病的病原普、細菌學研究較多，從研究的結(jié)果來看，多為大腸埃希菌、痢疾志賀菌［33-34］。伴隨著物質(zhì)生活和社會環(huán)境的改變，沙門菌屬、弧菌屬及單胞菌屬等所導致的腹瀉較以往增多［35］?，F(xiàn)今，烏梅丸被廣泛地應用于臨床治療泄瀉。研究表明，烏梅丸具有抗炎殺菌、增強免疫力、改善腸道菌群失調(diào)和保護黏膜屏障等多種功能［36］。

本研究采用Meta分析方法對烏梅丸加減治療泄瀉的總有效率、中醫(yī)癥候積分改善、安全性指標（不良反應）、復發(fā)率進行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與西藥或西醫(yī)常規(guī)治療相比，烏梅丸為主的加減方或聯(lián)合西藥治療泄瀉療效顯著，能夠更好地改善癥狀，停藥后復發(fā)率低，治療效果的穩(wěn)定性好，不良反應少，安全性高。

本次研究納入的文獻數(shù)和樣本量較少，無外文文獻，局限性較大。文獻的整體質(zhì)量評價偏低，偏倚風險評估較高，臨床療效及中醫(yī)癥候積分評價標準不同，多篇文獻無隨訪或隨訪結(jié)果不明確，納入的文獻中僅有1篇提及陰性結(jié)果，這些可能都會影響到Meta分析結(jié)果的科學性和穩(wěn)定性。故為了使研究結(jié)果更為科學嚴謹，期望今后能多進行大樣本量、多中心研究，采用正確的隨機方式、隱藏分組、盲法等，制定較為標準的療效指標，重視隨訪內(nèi)容，以減輕可能存在的偏倚，提高研究的文獻質(zhì)量，為此次研究結(jié)論提供更為有力地支持。