楊潔,劉浩,李?yuàn)檴?,郭燕,陳?qiáng),梅其炳,武祥龍
圖1 磺胺甲唑(A)和甲氧芐啶(B)的化學(xué)結(jié)構(gòu)
藥物共晶是由原料和共晶物或復(fù)方制劑中的兩種藥物單體,按照比例,通過(guò)氫鍵、范德華力、π-π堆積作用、靜電作用等非共價(jià)鍵形成的多組分晶體。藥物共晶是常用的改善藥物理化性質(zhì)的方法,對(duì)研究藥物生物性能和開(kāi)發(fā)新劑型具有非常重要的意義。由于SMZ 的溶解度低和滲透性較差,SMZ 口服后吸收速度緩慢,而TMP 吸收速度快,二者在體內(nèi)吸收速度存在差異,能否做成共晶來(lái)改變二者吸收差異?為此,作者嘗試制備SMZ 和TMP 共晶制劑,通過(guò)研磨得到共晶粉末,經(jīng)過(guò)紅外、DSC 和粉末X射線(xiàn)衍射分析,發(fā)現(xiàn)二者具有共晶現(xiàn)象,本研究自2020 年2―11 月對(duì)SMZ 單晶結(jié)構(gòu)和共晶現(xiàn)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn),為開(kāi)發(fā)藥物共晶新劑型提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
1.1 儀器
Smart Apex II CCD 型X-射線(xiàn)單晶衍射儀(Bruker 公司);PerkinElmer FT-IR Frontier 紅外光譜儀(珀金埃爾默儀器有限公司);DSC-Q10(美國(guó)TA 儀器公司);D8 Advance 型X 射線(xiàn)衍射儀(Bruker公司);2.1 共晶粉末的制備
將等物質(zhì)的量的SMZ 和TMP 加入石英研缽中,滴加幾滴甲醇,研磨15 min,至混合物變成干燥粉末為止,得到白色研磨共晶產(chǎn)物。取適量SMZ 和TMP 在同樣條件下,分別研磨15 min,用于紅外、DSC、PXRD等對(duì)比測(cè)試。2.2 單晶制備與測(cè)試
將研磨后的混合物,溶于適量甲醇,過(guò)濾除去少量不溶物,濾液轉(zhuǎn)移至小燒杯中,用干凈的濾紙封口防灰塵,室溫下放置一段時(shí)間,溶劑緩慢揮發(fā),得到無(wú)色晶體。取0.35 mm ×0.28 mm × 0.16 mm 大小的晶體顆粒,室溫下置于Smart Apex ⅡCCD 型X-射線(xiàn)衍射儀上,采用石墨單色器單色化的MoKα
射線(xiàn)(λ = 0. 071 073 nm),以ω-2θ 的方式掃描,在2.53°≤θ≤25.09°、-19≤h≤16、-6≤k≤6、-23 ≤l≤30范圍內(nèi)共收集到4 556個(gè)衍射點(diǎn),其中包含1 892 個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(R
=0.021 6)?;衔颯MZ 晶體的cif 文件已經(jīng)上傳至劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù),CCDC 號(hào)為1977591,詳細(xì)晶體有關(guān)的數(shù)據(jù)可以免費(fèi)從劍橋晶體數(shù)據(jù)庫(kù)下載(網(wǎng)址http://www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html)。表1 化合物SMZ的晶體學(xué)數(shù)據(jù)
表2 化合物SMZ的部分鍵長(zhǎng)鍵角
2.4 差示掃描量熱(DSC)測(cè)試
化合物SMZ、TMP及SMZ-TMP 共晶物的DSC 熱分析曲線(xiàn)如圖4 所示。SMZ 和TMP 的吸熱峰分別為170.92 ℃和201.96 ℃,即二者的熔點(diǎn)峰。研磨法制備的SMZ-TMP 共晶吸熱峰為184.78 ℃。圖4 SMZ,TMP和SMZ-TMP共晶的DSC圖
2.5 紅外光譜測(cè)試
SMZ、TMP以及SMZ-TMP共晶物的反射紅外圖譜如圖5所示。SMZ 的主要紅外吸收峰有V(NH)3 466 cm,V(NH)3 376 cm,V(N-H,amide)3 298 cm和V(C-H,isoxazole)3 143 cm。本文測(cè)試數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)一致。TMP 的紅外吸收主要在V(N-H)3 468 cm,V(N-H)3 317 cm,V(C-N)1 654 cm與文獻(xiàn)一致。圖5 化合物SMZ、TMP和SMZ-TMP共晶的反射紅外光譜圖
2.6 粉末X 射線(xiàn)衍射測(cè)試(PXRD)
SMZ、TMP 和SMZ-TMP 共晶PXRD 圖譜如圖6 所示。它們的2θ衍射峰集中在5°至35°之間,SMZ-TMP 共晶物的PXRD 主要在11.35°,16.77°,18.30°,19.04°,25.67°等位置有衍射峰,而SMZ 典型特征衍射峰分布在12.45°,13.87°,17.63°,20.81°,24.10°等,其中20.81°是最強(qiáng)衍射峰。對(duì)于TMP 的特征衍射主要分布在11.75°,15.08°,17.36°,22.18°,25.83°,并且每個(gè)衍射峰的強(qiáng)度都比較大,鋒的形狀尖銳。圖6 化合物SMZ、TMP和SMZ-TMP共晶的X射線(xiàn)粉末衍射圖
文獻(xiàn)報(bào)道SMZ 分子中的氨基作為氫鍵供體,與另一分子中磺?;系难踉有纬蓺滏I,但是從本文晶體圖和數(shù)據(jù)中分析,只能看到不同分子的氨基和磺酰基氧原子距離較近,并沒(méi)有形成氫鍵。
3.2 差示掃描量熱分析
共晶粉末吸熱峰的溫度與SMZ 和TMP 吸熱峰都不相同,并且共晶混合物在原組成物質(zhì)熔點(diǎn)170.92 ℃和201.96 ℃處并沒(méi)有產(chǎn)生吸熱峰,不同晶型對(duì)應(yīng)不同的熔點(diǎn),因此,說(shuō)明共晶物不是二者簡(jiǎn)單的物理混合,而是形成新的晶相。3.4 粉末X 射線(xiàn)衍射分析
每種晶體都有自己獨(dú)有的X 射線(xiàn)衍射圖譜,衍射峰的位置和強(qiáng)度具有獨(dú)特的特征,所以,當(dāng)生成新的晶型時(shí),在PXRD 圖譜中會(huì)出現(xiàn)新的衍射峰。對(duì)比衍射峰可見(jiàn),SMZTMP 共晶衍射圖中特征峰發(fā)生了明顯改變,衍射峰的位置和形狀完全不同于兩種單獨(dú)組分,也不是兩種單獨(dú)組分的簡(jiǎn)單混合,而是產(chǎn)生了新的衍射峰。由此判斷,SMZ和TMP之間形成了新的晶型。