羅梓元 黃詩韻 鐘思維 熊茗珺 董宇淏 李洪森

上海工程技術大學化學化工學院（上海 201620）

1950年，Whitehead 和Bentleyl 等研究發(fā)現，用NCl3處理漂白的小麥能得到一種化合物——四甲基苯甲醚（methionine sulfoximine，MSO）[1-2]。MSO（結構見圖1）是γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的選擇性受體，對生物合成谷胱甘肽的決速步驟具有催化作用。

亞砜亞胺類化合物雖然在1950年就被發(fā)現具有生物活性，但是該類化合物在農藥領域的研究在21 世紀初才受到人們的重視。隨著亞砜亞胺合成方法學的發(fā)展，越來越多的新型亞砜亞胺類化合物被合成出來，并且許多具有殺蟲活性的化合物被陸續(xù)發(fā)現[3]。陶氏益農公司在該領域進行了系統(tǒng)的研究，在農藥分子設計時充分考慮到影響活性的諸因素，包括芳環(huán)上取代基的電性、芳環(huán)上取代基的數量、芳環(huán)芐位取代基的類型以及把硫原子固定在脂肪環(huán)上，合成了不同系列的化合物，并開發(fā)了第一個亞砜亞胺類殺蟲劑氟啶蟲胺腈（Sulfoxaflor）[4-7]，由此揭開了亞砜亞胺類農藥的研究序幕。

圖1 具有生物活性的亞砜亞胺化合物

從已有的亞砜亞胺類化合物的研究中發(fā)現，其分子設計主要集中在亞砜鍵中硫原子上取代基的變化，最具有代表性的是一個取代基為甲基，另一個取代基為芳甲基；而亞胺中氮原子上的取代基主要是氰基[8-10]。為此，用硝基胍取代氰基，設計了l-［S-（4-氯苯基）-S-甲基亞砜基］-3-戊基-2-硝基胍，通過其合成為后續(xù)的系列研究打下基礎?；衔锏暮铣陕肪€見圖2。

圖2 目標化合物的合成路線

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

試劑：硝基胍、苯硫酚、碘甲烷、PhI（OAc）2、NaH、甲硫醇鈉、間氯過氧苯甲酸、NaOH，分析純,購于上海泰坦科技股份有限公司；N,N-二甲基甲酰胺（DMF），用前經過無水處理。

儀器與測試方法：1H NMR 由Bruker AV400（400 MHz）核磁共振儀（布魯克公司）測定，四甲基硅烷（TMS）作為內標；熔點由Yanaco MP-500 熔點儀（株式會社阿納泰克·柳本）測定，熔點儀溫度沒有校正。

1.2 化合物的合成

1.2.1 4-氯苯甲硫醚的合成

在100 mL 圓底燒瓶中加入無水乙醇60 mL，4-氯苯硫酚5.0 g（34.7 mmol），NaOH 2.05 g（52.0 mmol），攪拌反應30 min，緩慢滴加碘甲烷7.38 g（52.0 mmol），滴加完畢在室溫下繼續(xù)反應3 h，然后將反應液倒入50 mL 冰水中，用二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓脫除二氯甲烷，減壓蒸餾得到產物4.5 g，收率為82.2%。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）結果：δ=2.41（s，3H）；δ=7.14（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=7.22（d，J=8.0 Hz，2H）。

1.2.2 中間體1-戊基硝基胍的合成

在干燥的100 mL 圓底燒瓶中加入無水DMF 100 mL 和硝基胍12 g（0.12 mmol），在冰浴條件下分3 次將質量分數為60%的NaH 溶液6.23 g［n（NaH）=0.156 mol］加入反應液中，反應1 h；將對氯芐氯24.96 g（0.156 mol）緩慢滴加至反應液中，滴加完畢后加入0.5 g KI，再將反應液轉移到油浴鍋中，在70℃下繼續(xù)反應，利用薄層層析色譜（TLC）監(jiān)測反應進度。待反應結束后，將反應液倒入100 mL 水中淬滅，用乙酸乙酯萃取4 次，再用飽和食鹽水洗滌3次，然后加入無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除去溶劑得到粗產品。將粗產品加入到70 mL 乙酸乙酯中，重結晶得到目標產物15.4 g，白色固體的熔點為109.5～110.1 ℃。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）結果：δ=0.83（t，J=8.0 Hz，3H），δ=1.20～1.28（m，4H）；δ=1.42～1.46（m，2H）；δ=3.06～3.11（m，2H）；δ=7.75（br，2H）；δ=8.49（br，1H）。

1.2.3 硫亞胺（中間體7）的制備

在100 mL 三口瓶中加入1-戊基硝基胍3.0 g（19.2 mmol）和30 mL 無水DMF 進行攪拌，在冰水浴中降溫至0 ℃后，分別加入4-氯苯甲硫醚4.076 g（25.8 mmol）和醋酸碘苯8.32 g（25.8 mmol），在此溫度下攪拌1 h 后，升至室溫并繼續(xù)反應12 h；將反應液倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯萃取3 次，合并有機層后，用飽和食鹽水洗滌3 次，最后用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，殘余物用乙酸乙酯重結晶，得到4.61 g 中間體7，收率為72.8%。

1.2.4 目標物8 的合成

在100 mL 三口瓶中加入85%間氯過氧苯甲酸2.61 g（12.9 mmol）和40 mL 無水DMF，冰水浴降溫至0 ℃后，攪拌10 min，然后將含有2.69 g 無水碳酸鉀的水溶液15 mL 加入到三口瓶中；反應20 min后，將硫亞胺中間體2.84 g（8.6 mmol）和無水DMF溶液加入反應瓶中，TLC 監(jiān)測反應進度；反應結束后，將反應液倒入100 mL 水中，用乙酸乙酯萃取3次后，將有機層用飽和食鹽水洗滌3 次，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得到目標化合物1.65 g，收率為55.6%。目標物熔點為111.2～112.4 ℃。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）結果：δ=9.66（s，1H）；δ=7.94（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=7.62（d，J=8.0 Hz，2H）；δ=3.53（s，3H）；δ=3.52～3.47（m，2H）；δ=1.70～1.63（m，2H）；δ=1.40～1.36（m，4H）；δ=0.94（t，J=7.0 Hz，3H）。

2 結果與討論

2.1 4－氯苯甲硫醚的合成

苯硫酚在堿的作用下，通過取代反應合成了苯甲硫醚。在該步反應中，不同的堿對反應收率有著重要影響。在相同投料比、反應溫度和反應時間條件下，考察了不同堿對反應收率的影響，結果見表1。

表1 物料比對產物的的影響

從表1 可以看出，碳酸氫鈉作為堿時，反應的收率最低，僅為18.8%，而隨著堿性的增強，硫醚的收率逐漸提高，當NaOH 作為堿時收率最高，為82.2%。究其原因，強堿NaOH 能和4-氯苯硫酚生成苯硫酚鈉，增強了硫原子上的電子云密度，提高了其親核能力，使該反應容易進行，從而使產率提高。

2.2 硫亞胺（中間體7）的合成

中間體硫亞胺的合成是制備目標化合物的關鍵，能否實現硫醚和硝基胍的氧化偶聯(lián)反應決定著最后目標物的合成。利用二乙酸碘苯作為氧化劑，成功實現了該反應。實驗發(fā)現，不同反應底物的物質的量比對反應收率有重要的影響，為此，控制反應在0℃反應1 h，再在室溫下反應12 h 的條件下，考查了不同物料的物質的量比對該反應收率的影響，結果見表2。

表2 物料比對產物的的影響

在該反應中，既存在硫醚和硝基胍氧化偶聯(lián)生成硫亞胺的反應，也存在著硫醚氧化生成亞砜的反應。從表2 可以看出，當硫醚和1-戊基硝基胍的物質的量比為0.8∶1.0 時，產物收率最低。這一方面是因為硫醚的投料量不足，另一方面是因為部分硫醚氧化成亞砜。隨著硫醚投料量的提高，產物的收率也隨之增加。當該物料比為1∶1 時，收率提高至57.6%；當物料比提高到1.5∶1.0，收率上升到72.8%；物料比提高到1∶2 時，收率沒有明顯改變，為75.5%。原因是當物料比提高到1.5∶1.0，硝基胍基本反應完，再增加硫醚的投料量，對反應的收率影響很小。因此該步反應最佳投料比為1.5∶1.0。

確定了原料的投料比，又考察了反應時間對收率的影響?？刂屏蛎押拖趸业耐读媳葹?.5∶1.0，在反應溫度升至室溫以后，改變不同的反應時間，產物的收率見表3。由于該反應速率慢，短時間內反應不完全。當反應12 h 時，絕大部分硝基胍已反應，收率為72.8%，反應時間延長到16 h，收率略有提高，為74.9%。

表3 反應時間對產率的影響

3 結論

以硝基胍和4-苯硫酚為初始原料，經過取代、氧化偶聯(lián)等4 步反應合成了目標化合物。在硫醚的合成反應中，NaOH 是最理想的堿。在氧化偶聯(lián)反應中，苯甲硫醚和硝基胍的投料比及反應時間均對產物的收率有一定的影響，最經濟的反應條件為苯甲硫醚和硝基胍的投料物質的量比為1.5∶1.0、反應時間為12 h。該條件下，產物收率可達到72.8%。