王亞楠，黃昆侖,2,3,4, ，仝 濤,2,4,

（1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營(yíng)養(yǎng)工程學(xué)院，北京 100083；2.北京食品營(yíng)養(yǎng)與人類(lèi)健康高精尖創(chuàng)新中心，北京 100083；3.農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)基因生物安全評(píng)價(jià)（食用）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100083；4.食品質(zhì)量與安全北京實(shí)驗(yàn)室，北京 100083）

G蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）是一種七次跨膜受體，通過(guò)響應(yīng)各種內(nèi)源性和外源性神經(jīng)遞質(zhì)、腸道微生物代謝產(chǎn)物、氣味分子、生物胺等多種配體，偶聯(lián)到不同的異源三聚體G蛋白，發(fā)揮重要的信號(hào)傳導(dǎo)作用[1?2]。由于GPCRs在全身大多數(shù)組織中均有表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體生理現(xiàn)象的多個(gè)方面，所以是多種疾病的重要治療靶點(diǎn)[3]。嗅覺(jué)受體（Olfactory Receptors，ORs）是一類(lèi)特殊的GPCRs，主要表達(dá)在嗅覺(jué)感受神經(jīng)元（Olfactory Sensory Neuron, OSN）中，可以被特定的氣味分子激活，并通過(guò)鼻腔中的嗅覺(jué)系統(tǒng)產(chǎn)生的電信號(hào)傳向大腦感知外界的化學(xué)信號(hào)[4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)ORs不僅僅只在OSN中表達(dá)，在非嗅覺(jué)組織中也有眾多的ORs存在，并發(fā)揮重要的生理功能[5?8]。

相較于ORs而言，TAARs被證實(shí)是進(jìn)化保守的嗅覺(jué)受體小家族，除TAAR1外，其他的TAARs主要分布于嗅上皮OSN中，先前研究多是集中于嗅覺(jué)TAARs在感知?dú)馕斗肿拥淖饔?。在OSN中TAARs和ORs一樣，TAARs也是單等位基因表達(dá)，即表達(dá)TAARs等位基因的感覺(jué)神經(jīng)元不表達(dá)其他TAARs或OR，遵循“一個(gè)神經(jīng)元，一個(gè)受體”的規(guī)則[9?10]。嗅覺(jué)TAARs還可觸發(fā)與ORs相同的下游級(jí)聯(lián)信號(hào)，表達(dá)經(jīng)典的Golf/cAMP信號(hào)通路[9,11]。Borowsky等最先于2001年研究發(fā)現(xiàn)，因兩個(gè)TAAR1/TAAR4受體識(shí)別內(nèi)源性痕量胺，因此被定義為“痕量胺受體”[12?13]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)除嗅上皮OSN外，TAARs也廣泛分布于多種外周組織，提示TAARs具有潛在的異位作用。事實(shí)上，有研究已經(jīng)就TAARs在異位組織（免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)）的多種生理作用進(jìn)行了報(bào)道[14?16]。

本文將系統(tǒng)介紹異位嗅覺(jué)TAARs的表達(dá)、內(nèi)源性以及外源性的配體、食物中的生物胺、異位嗅覺(jué)TAARs介導(dǎo)的信號(hào)通路以及生理和病理功能的現(xiàn)有研究，一方面為未來(lái)藥物靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)、生理病理學(xué)研究提供新思路，另一方面也為食品中生物胺的生物活性研究提供新的研究思路。

1 異位嗅覺(jué)TAARs及其配體

1.1 異位嗅覺(jué)TAARs的表達(dá)

TAARs是一類(lèi)在脊椎動(dòng)物中保守的GPCRs，Buck等[9]在2006年發(fā)現(xiàn)TAARs是一種新型的小家族嗅覺(jué)受體，屬于嗅覺(jué)上皮中進(jìn)化保守的化學(xué)感覺(jué)受體。在人類(lèi)中有6個(gè)功能性TAAR基因，小鼠中有15個(gè)功能性TAAR基因，大鼠中有16個(gè)功能性TAAR基因[17?18]。除TAAR1外，所有TAARs都可以作為嗅覺(jué)受體，感知?dú)馕?，特別是揮發(fā)性胺，因此被稱為“嗅覺(jué)痕量胺相關(guān)受體”。盡管，最初人們認(rèn)為嗅覺(jué)TAARs僅局限于嗅上皮OSN，然而，隨著研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)TAARs廣泛分布于全身組織[19?21]，例如，TAAR2、TAAR6和TAAR9已在小鼠十二指腸粘膜細(xì)胞和各種人類(lèi)白細(xì)胞群中鑒定發(fā)現(xiàn)[22?23]。TAAR5、TAAR6和TAAR8在不同的大腦區(qū)域表達(dá)，包括杏仁核、基底節(jié)、額葉皮質(zhì)、海馬和黑質(zhì)等[12,20,24]。據(jù)報(bào)道，心臟、腎臟、肺、肌肉、脾臟、胃、脊髓和睪丸也都表達(dá)各種TAARs[12,21,25?27]（表1）。

1.2 機(jī)體中內(nèi)源性生物胺

機(jī)體內(nèi)的經(jīng)典的生物胺包括組胺、多巴胺以及腎上腺素等，主要是由神經(jīng)元中氨基酸脫羧產(chǎn)生，通常作為化學(xué)信使在中樞或外周組織與細(xì)胞表面GPCRs結(jié)合發(fā)揮重要生理功能。機(jī)體內(nèi)的痕量胺包括機(jī)體內(nèi)芳香族氨基酸（即：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）代謝產(chǎn)物，包括酪胺、β-苯乙胺、色胺、章胺和3-碘甲狀腺原氨酸等（表1）。章胺是一種羥基苯乙胺，主要存在于昆蟲(chóng)、軟體動(dòng)物和其他無(wú)脊椎動(dòng)物中，首次是從章魚(yú)的唾液腺中分離出來(lái)[28?29]。β-苯乙胺是哺乳動(dòng)物大腦中苯丙氨酸脫羧產(chǎn)生的一種內(nèi)源性胺，β-苯乙胺分布在哺乳動(dòng)物的整個(gè)大腦，但在多巴胺能區(qū)尾殼核的濃度相對(duì)較高[30?32]。色胺是一種單胺類(lèi)生物堿，含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)類(lèi)似于色氨酸，哺乳動(dòng)物的大腦中發(fā)現(xiàn)了微量的色胺，發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)劑或神經(jīng)遞質(zhì)的作用[33]。去氧腎上腺素是一種生物堿，自然存在于一些動(dòng)物中，在正常的人類(lèi)尿液和其他哺乳動(dòng)物組織中也發(fā)現(xiàn)了低水平的脫氧腎上腺素[34?35]。3-碘甲狀腺原氨酸是一種內(nèi)源性甲狀腺胺，通過(guò)質(zhì)譜法、高效液相色譜法等檢測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在大腦、心臟以及血液中都檢測(cè)到了3-碘甲狀腺原氨酸的存在[36?37]。3-甲氧基酪胺是由神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺在兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝下生成的代謝產(chǎn)物，在單胺氧化酶代謝作用下形成高香草酸，通常會(huì)隨尿液排出體外[38]。N-甲基酪胺，又稱4-羥基-N-甲基苯乙胺，是人類(lèi)體內(nèi)的一種微量胺神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，由微量胺苯乙胺衍生而來(lái)[39?40]。此外，在人的尿液中還檢測(cè)到N-甲基苯乙胺，研究發(fā)現(xiàn)N-甲基苯乙胺是由苯乙胺作為底物，在苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶的代謝作用下產(chǎn)生[41]。三甲胺是機(jī)體內(nèi)一類(lèi)經(jīng)過(guò)黃素單氧酶3與腸道菌群共同代謝的產(chǎn)物。但是，值得注意的是，除上述所描述的各種不同的化合物成為T(mén)AARs的配體外，還有多個(gè)TAARs為孤兒受體，現(xiàn)有研究暫未發(fā)現(xiàn)有天然配體，提示我們?nèi)杂写罅康难芯控酱_(kāi)展。

表1 TAARs及其內(nèi)源性配體Table 1 TAARs and their endogenous ligands

1.3 食物中外源性生物胺

TAARs的配體來(lái)源除了機(jī)體內(nèi)的痕量生物胺外，還有一些來(lái)自外源的食物或天然產(chǎn)物。例如，酪胺是一種由動(dòng)物、植物和微生物中的氨基酸酪氨酸脫羧而產(chǎn)生的生物胺（表2），可能存在于幾乎所有含有蛋白質(zhì)或游離酪氨酸的食物中。Tarján等[54]研究顯示蔬菜中甜菜根、卷心菜、甘藍(lán)、花椰菜、黃瓜、蘿卜中都含有豐富的酪胺。Andersen等[55]對(duì)奶制品中的酪胺含量進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)芝士和牛奶中都含有大量的酪胺，其中芝士中相對(duì)含量較高。此外，在魚(yú)類(lèi)中也存在有大量的酪胺[56]。微生物代謝產(chǎn)物也是微量胺的重要來(lái)源，其中酪胺、苯乙胺等都是重要的細(xì)菌代謝產(chǎn)物。例如，Gale等[57]研究發(fā)現(xiàn)糞腸球菌可將酪氨酸代謝成為一種重要的TAARs配體——酪胺。此外，肉食桿菌屬菌株是一類(lèi)耐鹽的嗜冷細(xì)菌，能夠在惡劣的生長(zhǎng)條件下生長(zhǎng)，大多數(shù)肉桿菌屬菌株都可以產(chǎn)生大量的酪胺和苯乙胺[58]。Moreno等[59]從葡萄酒中分離到幾株產(chǎn)酪胺的乳桿菌。β-苯乙胺也存在于各種食品中，如巧克力[60?62]、奶酪[63]和葡萄酒[64?65]，其中在巧克力中的含量相對(duì)較高[42]。

表2 食物中的生物胺及其受體Table 2 Biogenic amines and their receptors in food

肉制品中因?yàn)楹胸S富的蛋白質(zhì)，該類(lèi)食物可以在細(xì)菌暴露的條件下進(jìn)行發(fā)酵產(chǎn)生多種生物胺，例如，常見(jiàn)的組胺、亞精胺、精胺、色胺、苯乙胺、酪胺等都是在食物中可以檢測(cè)到的含量較高的生物胺[66]。研究發(fā)現(xiàn)，肉制品中的腐胺、組胺、酪胺等含量較高，產(chǎn)生該種生物胺的微生物主要有假單胞桿菌屬、乳酸桿菌屬、腸桿菌屬等。此外，在不同種類(lèi)的肉食食品中，生物胺的含量也有一定的區(qū)別，例如，在豬肉、羊肉、牛肉、雞肉等新鮮原料肉中精胺和亞精胺含量較高，其他生物胺類(lèi)物質(zhì)在新鮮原料肉中含量則相對(duì)較低[67]。不同的水產(chǎn)品因?yàn)楹械鞍踪|(zhì)的種類(lèi)、數(shù)量以及儲(chǔ)藏條件等有一定的差異，所生成的特征生物胺的種類(lèi)和數(shù)量也會(huì)有所不同，例如，常溫下腌制的帶魚(yú)以及金線魚(yú)中以組胺、腐胺、尸胺為主，去內(nèi)臟、頭尾之后的馬鮫魚(yú)以及秋刀魚(yú)在-30 ℃儲(chǔ)存條件下產(chǎn)生的生物胺以苯乙胺、尸胺、組胺為主[68]。三甲胺則主要存在于腐敗的魚(yú)蝦以及肉制品中[69?70]，魚(yú)肉中的氧化三甲胺在微生物代謝酶的作用下產(chǎn)生三甲胺，并隨著儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)，三甲胺的含量也逐漸升高，是魚(yú)類(lèi)等食物腐敗的標(biāo)志物[71]。發(fā)酵食品在發(fā)酵過(guò)程中通常會(huì)伴隨微生物的迅速生長(zhǎng)以及游離氨基酸的產(chǎn)生，所以會(huì)產(chǎn)生多種生物胺，例如，腐胺、尸胺、組胺以及酪胺是東北酸菜以及現(xiàn)代工業(yè)泡菜半成品中主要的生物胺，其中以尸胺的含量最為顯著。此外，不同的蔬菜類(lèi)型在發(fā)酵的過(guò)程中產(chǎn)生的生物胺的類(lèi)型也有一定的差異，例如，腌制蘿卜中的生物胺檢出量較低，而泡豇豆中則含有較高水平的生物胺[72]。

食物中外源直接攝入的生物胺或者其前體物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)可代謝生成生物胺，適量外源攝入的生物胺可與TAARs結(jié)合發(fā)揮相關(guān)的生理作用，隨后在機(jī)體的代謝作用下排出體外，對(duì)身體健康有益。然而攝入過(guò)量的生物胺或者機(jī)體代謝能力不足時(shí)就會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷，引發(fā)中毒導(dǎo)致不良反應(yīng)。例如，過(guò)量的組胺會(huì)引起頭疼、心悸、嘔吐以及血壓異常等不良反應(yīng)，此外還伴隨有一定的神經(jīng)毒性[73?74]；攝入過(guò)多的酪胺、色胺或者β-苯乙胺則會(huì)引起頭疼以及高血壓等[55]；腐胺和尸胺則具有強(qiáng)烈的刺激性，進(jìn)入機(jī)體后可抑制組胺和酪胺相關(guān)代謝酶的活性，進(jìn)一步增強(qiáng)組胺和酪胺的毒性作用，此外，腐胺和尸胺還可與亞硝酸鹽反應(yīng)生成強(qiáng)致癌性的亞硝胺，增加誘發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[75?76]。

2 異位嗅覺(jué)TAARs信號(hào)傳導(dǎo)通路

嗅覺(jué)TAARs通過(guò)典型的嗅覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)它們各自的配體，嗅覺(jué)受體結(jié)合嗅覺(jué)特異性G蛋白（Golf），激活腺苷酸環(huán)化酶（Adenylate cyclase 3, Adcy3），在Adcy3的作用下腺嘌呤核苷三磷酸（Adenosine triphosphate, ATP）轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使-環(huán)磷酸腺苷（Cyclic adenosine 3’, 5’-monophosphate, cAMP），cAMP濃度升高后會(huì)使細(xì)胞膜環(huán)狀核苷酸門(mén)控通道打開(kāi)，促使細(xì)胞外Na+和Ca2+離子內(nèi)流，Ca2+內(nèi)流濃度升高后，促進(jìn)細(xì)胞膜Cl?例子通道開(kāi)放，促進(jìn)Cl?外流，引起細(xì)胞去極化。在磷酸二酯酶作用下，促進(jìn)cAMP水解，終止cAMP的作用（圖1）[81]。此外，腺苷酸環(huán)化酶阻斷劑和磷酸二酯酶抑制劑都可以調(diào)節(jié)嗅覺(jué)TAARs信號(hào)級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而Golf敲除小鼠消除了嗅覺(jué)TAARs介導(dǎo)的嗅覺(jué)反應(yīng)[11,46]。綜上所述，內(nèi)源性或外源性痕量胺通過(guò)TAAR/Golf/Adcy3/cAMP信號(hào)通路，將配體信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)參與機(jī)體的各種生理過(guò)程，發(fā)揮重要的生理活性。

圖1 TAARs信號(hào)級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)[81]Fig.1 TAAR signal transduction cascade[81]

3 TAARs在腦神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

精神分裂癥是一種行為異常的慢性精神疾病，病因尚未完全清晰，全基因組測(cè)序研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與TAARs基因突變存在較大關(guān)聯(lián)[16]。Duan等[20]對(duì)包括大腦在內(nèi)的各種人體組織的RT-PCR研究表明，TAAR4優(yōu)先表達(dá)于涉及精神分裂癥病理生理學(xué)的大腦區(qū)域。這些數(shù)據(jù)為T(mén)AAR4是精神分裂癥的候選基因提供了強(qiáng)有力的初步證據(jù)。Berry等[19]發(fā)現(xiàn)TAAR5 mRNA在小鼠杏仁核、弓狀核和下丘腦等腦區(qū)有表達(dá)。Espinoza等[49]對(duì)TAAR5基因敲除（TAAR5-KO）小鼠進(jìn)行曠場(chǎng)試驗(yàn)、明暗過(guò)渡試驗(yàn)、高架迷宮試驗(yàn)等行為學(xué)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)TAAR5-KO小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的發(fā)育異常，但表現(xiàn)出較少的焦慮和抑郁樣行為，另外TAAR5-KO小鼠腦區(qū)的5-HT及其代謝物的組織水平也顯著下降。隨后，Efimova等[82]發(fā)現(xiàn)TAAR5基因敲除小鼠呈現(xiàn)多巴胺神經(jīng)元數(shù)量、紋狀體中多巴胺及其代謝產(chǎn)物的水平以及GDNF mRNA水平均顯著性升高，提示TAAR5基因敲除后多巴胺神經(jīng)元增殖可能增加。大腦皮質(zhì)γ節(jié)律參與的大腦區(qū)域之間的信息傳遞（交流）與認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)有關(guān)。Belov等[50]采用高效液相色譜法測(cè)定了小鼠紋狀體中多巴胺及其代謝產(chǎn)物在給藥TAAR5激動(dòng)劑α-NETA后的變化，α-NETA可引起多巴胺能系統(tǒng)的顯著調(diào)節(jié)，波動(dòng)頻率顯著性增加，推測(cè)TAAR5激動(dòng)劑α-NETA可以調(diào)節(jié)紋狀體多巴胺的傳遞，并導(dǎo)致腦活動(dòng)γ節(jié)律的顯著改變，而γ節(jié)律的顯著性變化與精神分裂癥相關(guān)缺陷一致，這些觀察結(jié)果表明，TAAR5在影響大腦病理的認(rèn)知功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。自閉癥譜系障礙是一種異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)為不同程度的人際交流障礙、語(yǔ)言發(fā)育障礙、狹隘的興趣和僵化的日常生活，并伴有整體認(rèn)知功能分?jǐn)?shù)的降低，Huang等[52]采用基因表達(dá)譜和加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析方法，研究發(fā)現(xiàn)在自閉癥群體中TAAR7b和TAAR7h表達(dá)水平的顯著性下調(diào)，提示TAARs和相關(guān)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可能在自閉癥中發(fā)揮重要作用。最近，通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和肽組學(xué)技術(shù)，TAARs（特別是TAAR6）的失調(diào)已經(jīng)在以認(rèn)知障礙為特征的大腦疾病中被發(fā)現(xiàn)[47]。上述研究提示TAARs在腦神經(jīng)系統(tǒng)中多種疾病的調(diào)控發(fā)揮十分重要的作用，也將是未來(lái)研究神經(jīng)精神類(lèi)疾病的重要靶點(diǎn)。

盡管TAAR在腦區(qū)廣泛分布，但腦神經(jīng)系統(tǒng)中的TAARs的配體研究較少，這也成為限制TAARs作為在精神神經(jīng)類(lèi)疾病研究開(kāi)發(fā)的一類(lèi)重要靶點(diǎn)的弊端，食物中豐富的生物胺為T(mén)AARs配體的研究提供了廣闊的空間。未來(lái)的研究可以了解食物中不同的生物胺與TAARs之間的相互作用，根據(jù)TAARs在疾病發(fā)生與發(fā)展的進(jìn)程中扮演的作用，特異性修飾或改造成為T(mén)AARs激動(dòng)劑或者拮抗劑，可能成為尋找新的藥理活性化合物的新途徑。

4 TAARs在免疫系統(tǒng)中的作用

TAARs在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要的作用，其中TAAR1的研究相對(duì)較為廣泛，例如，Panas等[15]在恒河猴B細(xì)胞系中檢測(cè)到TAAR1蛋白的高水平表達(dá)，TAAR1受體表達(dá)的增加伴隨淋巴細(xì)胞免疫激活，提示TAAR1可能在免疫反應(yīng)的產(chǎn)生或調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，靶向TAAR1的藥物也可能改變免疫功能。TAAR1廣泛存在于正?；驉盒粤馨土黾?xì)胞中，而TAAR1激動(dòng)劑可顯著性引起惡性淋巴瘤細(xì)胞的凋亡，正常細(xì)胞敏感性較差，提示TAAR1激動(dòng)劑對(duì)白血病、淋巴瘤以及更廣泛的白細(xì)胞病變具有治療潛力[83]。然而，隨著近年來(lái)異位嗅覺(jué)TAARs的研究不斷深入，異位嗅覺(jué)TAARs在免疫系統(tǒng)中的作用也逐漸被科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，例如，Babusyte等[23]對(duì)人的白細(xì)胞進(jìn)行分離，在分離的5種白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）中，除TAAR8外，其余5種均有表達(dá)，提示TAARs可能在這些細(xì)胞中發(fā)揮作用。白細(xì)胞中TAAR1和TAAR2是免疫細(xì)胞功能激活和調(diào)節(jié)的重要媒介，參與細(xì)胞遷移、細(xì)胞因子和免疫球蛋白的產(chǎn)生等過(guò)程。Nelson等[84]在小鼠脾臟分離的小鼠B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)表達(dá)多種TAARs。

免疫應(yīng)答是機(jī)體自我保護(hù)的一個(gè)重要調(diào)節(jié)機(jī)制，食物中的多種物質(zhì)可引起由多種免疫細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)，TAARs參與多種免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)，但是未見(jiàn)有明確研究提示食物中的特定生物胺引起的免疫反應(yīng)是由TAARs介導(dǎo)，因此，將來(lái)的研究也可將這種可能性納入研究的考量范圍。

5 TAARs在內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用

與健康人群相比，TAAR1的單核苷酸突變頻率在胰島素分泌受損的肥胖和超重患者中更高[85]。TAAR1選擇性小分子激動(dòng)劑顯著性增加INS1E細(xì)胞和人胰島中葡萄糖依賴性胰島素的分泌，提高小鼠血漿酪酪肽（Peptide YY, PYY）和胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide 1, GLP-1）水平[86]。Illumina HiSeq基因表達(dá)分析顯示，在高糖和脂肪酸的作用下，TAARs的表達(dá)顯著性下調(diào)，異戊胺（TAAR3激動(dòng)劑）、酪胺（TAAR1和TAAR4激動(dòng)劑）或2-苯乙胺（TAAR1和TAAR4激動(dòng)劑）使INS-1細(xì)胞cAMP水平顯著升高，胰島素分泌增強(qiáng)，提示嗅覺(jué)TAARs可能在β細(xì)胞中發(fā)揮調(diào)節(jié)胰島素分泌的作用[14]。糖尿病是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一是糖尿病腎病，Ruiz-Hernández等[87]研究發(fā)現(xiàn)TAAR3、TAAR5和TAAR9在糖尿病大鼠腎臟中的表達(dá)顯著性減少，提示TAAR3、TAAR5和TAAR9在腎臟中參與腎臟的保護(hù)作用，雖確切生理作用現(xiàn)有研究還未明確，但可作為改善糖尿病性腎病研究中的有效靶點(diǎn)。TAARs多態(tài)性或飲食變化導(dǎo)致的生物胺供應(yīng)增加可能會(huì)破壞痕量胺能穩(wěn)態(tài)，同時(shí)微生物更有效地粘附和浸潤(rùn)腸上皮，導(dǎo)致功能性微生物失調(diào)。

6 TAARs在心血管系統(tǒng)的作用

三碘甲狀腺原氨酸是由甲狀腺濾泡細(xì)胞合成及分泌的激素，研究提示三碘甲狀腺原氨酸作為一種新的信號(hào)分子可以快速影響甲狀腺激素作用的幾個(gè)生理表現(xiàn)，例如，體溫、心率和心輸出量。與甲狀腺激素不同，研究人員猜測(cè)三碘甲狀腺原氨酸可能通過(guò)TAAR1或其他亞型的TAARs發(fā)揮生理功能。Chiellini等[37]研究發(fā)現(xiàn)大鼠心臟中除TAAR1表達(dá)外，TAAR2、TAAR3、TAAR4以及TAAR8a均有表達(dá)。Frascarelli等[88]研究發(fā)現(xiàn)β-苯乙胺、章胺和色胺會(huì)產(chǎn)生負(fù)性肌力效應(yīng)，例如，發(fā)揮減少心輸出量和主動(dòng)脈壓的作用。

心血管系統(tǒng)類(lèi)疾病的發(fā)生率與人們?nèi)粘Ｉ畹娘嬍诚⑾⑾嚓P(guān)，隨著人們?nèi)粘Ｉ钏降奶岣?，肥胖、高血壓、高血脂、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病的發(fā)病趨勢(shì)持續(xù)走高?，F(xiàn)有的研究提示多種生物胺在心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的生理作用，但是其發(fā)揮作用的效應(yīng)靶點(diǎn)暫不明晰，TAARs是否是相關(guān)生物胺發(fā)揮作用的靶點(diǎn)將是未來(lái)重要的研究方向。

7 總結(jié)與展望

GPCRs家族是人類(lèi)中最龐大的膜蛋白家族，也是很多藥物的重要靶點(diǎn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，靶向GPCR的藥物銷(xiāo)量占全球市場(chǎng)的40%[3]。GPCRs一直是藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)之一，因?yàn)樗鼈兡軌蛘{(diào)控多種廣泛的生理過(guò)程，而且在細(xì)胞表面具有可以成藥的靶點(diǎn)。而且，最近對(duì)GPCRs的研究開(kāi)辟了開(kāi)發(fā)GPCR藥物的新策略。例如，靶向GPCR的別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)可以改變受體的結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)平衡和功能，從而提高治療效果。而且，對(duì)受體激活機(jī)制的深入研究讓研究人員可以設(shè)計(jì)出靶向激活特定細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激動(dòng)劑，從而減少因激活其它信號(hào)通路產(chǎn)生的副作用。

TAARs是一類(lèi)新型的G蛋白偶聯(lián)受體，參與人體的多種生理過(guò)程，除TAAR1近年來(lái)在精神神經(jīng)疾病模型中的廣泛研究，其他類(lèi)型的受體也廣受關(guān)注。由于TAARs的異位分布，其特殊的生理作用更加值得關(guān)注，所以人類(lèi)TAAR超家族中一些成員可能是治療精神和/或代謝障礙的靶點(diǎn)，但需要進(jìn)一步的研究才能得出明確的結(jié)論。人體痕量胺的生物合成和儲(chǔ)存，釋放后的降解以及再攝取，都受到嚴(yán)格的調(diào)控，在許多病理?xiàng)l件下，痕量胺含量水平的不平衡是導(dǎo)致大腦神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變、免疫系統(tǒng)的失衡、能量代謝的紊亂的重要原因。食物中含有多種生物胺，人體攝入后也會(huì)在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮重要的生理活性。但是，為了充分理解痕量胺和TAAR家族的生理相關(guān)性，還有許多重要的問(wèn)題需要解決。以下幾個(gè)研究方向值得關(guān)注：

a. 異位嗅覺(jué)TAARs的組織分布及功能：現(xiàn)有研究關(guān)于TAARs在腦組織或其他組織分布的可用數(shù)據(jù)仍然較少，需要更詳細(xì)的研究TAARs不同組織的分布情況。將來(lái)可通過(guò)原位雜交技術(shù)檢測(cè)特定受體表達(dá)，以及通過(guò)對(duì)TAARs的靶向敲低/敲除進(jìn)行表型特征的研究，來(lái)進(jìn)一步闡明其生物學(xué)功能以及其作為潛在藥物靶標(biāo)的可行性上具有重要的作用。

b. 異位嗅覺(jué)TAARs的脫孤化研究：現(xiàn)有的研究提示仍有部分的TAARs為孤兒受體，體內(nèi)內(nèi)源性或外源天然配體仍未知，大多數(shù)TAAR缺乏明確作用的內(nèi)源性配體，很大程度上減緩了該領(lǐng)域的進(jìn)展。去孤兒化即為孤兒受體尋找同源配體，已經(jīng)成為現(xiàn)代藥物研發(fā)過(guò)程中一個(gè)重要的工作，例如，可利用高通量的方法分離出相應(yīng)的天然配體等。食物中含有的多種胺類(lèi)成分，為T(mén)AAR孤兒受體的配體高通量分子對(duì)接的篩選提供大量的化合物資源庫(kù)。許多鑒別出的內(nèi)源性TAAR配體都是簡(jiǎn)單的脫羧氨基酸，其他脫羧形式的氨基酸及其代謝產(chǎn)物可能是其他TAAR內(nèi)源性配體的良好來(lái)源。

c. 活性生物胺的潛在靶點(diǎn)研究：目前大部分的注意力都集中在TAAR1及其在大腦中的作用上，異位TAAR在外周組織中的作用近幾年也逐漸被發(fā)掘出來(lái)，研究TAARs在異位嗅覺(jué)組織調(diào)節(jié)中的作用將開(kāi)啟新的研究方向。人們?nèi)粘ｏ嬍车氖澄镏写嬖诙喾N微量胺進(jìn)入機(jī)體后發(fā)揮重要的藥理活性，但是具體的作用靶點(diǎn)未知或暫不明晰，眾多具有生理或藥理作用的生物胺的作用靶點(diǎn)是否是TAARs值得研究。

d. 食物中的生物胺與TAARs之間的關(guān)系：食物中富含有多種生物胺，是TAARs外源配體研究的重要來(lái)源，隨著TAAR得到更廣泛的認(rèn)識(shí)和其生物學(xué)效應(yīng)的認(rèn)知。食物中檢測(cè)到的生物胺在充當(dāng)TAARs配體時(shí)的安全有效劑量范圍、發(fā)酵食品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中生物胺含量的限定、食物中不同生物胺的安全性評(píng)估等都值得在未來(lái)的研究中進(jìn)一步探索。

e. 生物胺在食品領(lǐng)域的研究：值得注意的是，海洋魚(yú)類(lèi)產(chǎn)品、發(fā)酵產(chǎn)品、以及腌制食品等是食物中生物胺的主要來(lái)源。但是由于食物中由于微生物種類(lèi)不同，其生長(zhǎng)及產(chǎn)生物胺特性存在顯著差異。研究不同產(chǎn)生物胺菌株的特性來(lái)采取針對(duì)性措施降低有害生物胺含量，以及開(kāi)展食品生物胺的生物活性探索，例如，腦神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等都存在TAARs的分布，食物中的生物胺作為外源配體，是如何通過(guò)TAARs發(fā)揮作用的等，都對(duì)食品的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。