蔣紅梅，楊博，張波，代辰，魏來，陳知水，陳棟（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所，器官移植教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家衛(wèi)生健康委員會器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430030）

重癥肝炎是由于肝細(xì)胞短期內(nèi)大量凋亡和壞死導(dǎo)致肝功能衰竭的一類綜合征，多見于病毒性肝炎，偶見于中毒性肝炎、藥物性肝炎及脂肪肝。常表現(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重，凝血功能障礙，并伴有肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥。其病情發(fā)展迅速、危急且兇險(xiǎn)，病死率高，臨床預(yù)后差［1］。單純依靠藥物治療和人工肝治療等保守治療效果不盡如人意，肝移植手術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展為重癥肝炎的治療提供了新的有效手段。隨著肝移植手術(shù)技術(shù)的逐漸成熟，重癥肝炎已經(jīng)成為各大移植中心肝移植的手術(shù)適應(yīng)證［2］。但重癥肝炎患者凝血功能極差，長期的門脈高壓導(dǎo)致腹腔內(nèi)廣泛的靜脈曲張，術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)極大程度的增加。加之肝移植手術(shù)，手術(shù)時(shí)間長、術(shù)中失血量大以及缺血/再灌注損傷等因素的影響，重癥肝炎患者在肝移植圍術(shù)期更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的凝血功能紊亂［3］。如何維持重癥肝炎患者在肝移植圍術(shù)期凝血功能的穩(wěn)定是肝移植手術(shù)成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文研究了我院重癥肝炎患者在肝移植圍術(shù)期凝血功能的基本情況，旨在探討有效的圍術(shù)期凝血功能管理措施，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究選取2018 年1 月至2021 年3 月因重癥肝炎收治我院接受同種異體肝移植手術(shù)的肝移植受者為研究對象，共39 例，男性33 例，女性6 例，平均年齡為（45.7±9.0）歲，原發(fā)病種類：乙型肝炎35 例，自身免疫肝病3 例，藥物性肝炎1 例。平均MELD 評分為（29.1±7.0）分，平均重癥肝炎發(fā)病時(shí)間為（37.0±5.0） d，重癥肝炎患者術(shù)前都沒有出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，術(shù)前ASA 評分（美國麻醉師協(xié)會）Ⅲ～Ⅳ級，心功能Ⅰ～Ⅱ級，所有患者采用經(jīng)典原位肝移植術(shù)，沒有應(yīng)用體外轉(zhuǎn)流，檢測凝血酶時(shí)間、血小板數(shù)量、活化凝血活酶時(shí)間等指標(biāo)。

1.2 方法：所有重癥肝炎患者術(shù)前密切監(jiān)測凝血功能，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果補(bǔ)充凝血物質(zhì)，包括新鮮冰凍血漿、血小板、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀等。同時(shí)準(zhǔn)備充足的凝血物質(zhì)，以便術(shù)中糾正凝血功能時(shí)使用。術(shù)中使用變溫毯，保持患者體溫維持在36 ～37℃，以防止低體溫對凝血機(jī)制的影響；使用血栓彈力圖密切監(jiān)測凝血功能，根據(jù)實(shí)際情況輸注凝血物質(zhì)糾正凝血；及時(shí)糾正酸堿平衡失調(diào)和電解質(zhì)紊亂，促進(jìn)凝血功能恢復(fù)和腎功能恢復(fù)。術(shù)后密切監(jiān)測患者凝血功能，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和移植肝彩超對血管流量的測定，隨時(shí)糾正凝血，保持術(shù)后輕度低凝狀態(tài)，以避免移植肝血管吻合口血栓的形成。

觀察重癥肝炎患者圍術(shù)期凝血功能在術(shù)前（T0）、移 植 后3 h （T1）、術(shù) 后24 h （T2）、術(shù) 后72 h（T3）的變化。記錄凝血酶時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶原時(shí)間活動度（prothrombin time activity，PTA）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、 血 小 板 計(jì) 數(shù)（platelet count，PLT）、凝 血 酶 時(shí) 間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、活化部分凝血活酶時(shí) 間（activated partial thromboplastin time，APTT）等指標(biāo)，同時(shí)記錄肝功能變化情況。對39 例重癥肝炎肝移植手術(shù)患者術(shù)中凝血物質(zhì)用量、手術(shù)時(shí)間、血液制品用量進(jìn)行記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本次研究的39 例重癥肝炎肝移植手術(shù)患者所有數(shù)據(jù)均使用 SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組患者凝血酶時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間等比較用（±s）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用自身配對t 檢驗(yàn)，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前凝血功能的管理：39 例重癥肝炎患者在充分的術(shù)前準(zhǔn)備下均順利完成了肝移植手術(shù)。術(shù)前24 h 內(nèi)盡量充分改善貧血和凝血功能紊亂，術(shù)前平均每位患者輸注紅細(xì)胞（2±1.2）U，輸注血漿（600±201.2）ml，輸 注 冷 沉 淀（2±1.4）U，纖 維 蛋 白 原（3±0.5）g， 凝 血 酶 原 復(fù) 合 物（800±240.5）U。

2.2 術(shù)中凝血功能的管理：39 例重癥肝炎肝移植平均手術(shù)時(shí)間為（343±63.7）min，平均熱缺血時(shí)間為（5±0.5）min，平均冷缺血時(shí)間為（3±0.5）h，平均無肝期為（46±3.4） min。平均術(shù)中出血量為（945±758.2）ml，平均輸注紅細(xì)胞為（5.9±3.1）U，根據(jù)術(shù)中血栓彈力圖，糾正凝血功能紊亂，平均 輸 注 血 漿 為（1052.6±552.4）ml， 平 均 輸注血小板為（1±0.9）人份，平均輸注冷沉淀為（8±5.1）U，輸凝血酶原復(fù)合物為（548.7±628.6）U，輸纖維蛋白原為（2.7±4.1）g，平均自體血回輸為（317.6±323.9）ml，平均術(shù)中尿量為（1388.7±887.6）ml。術(shù)中出現(xiàn)低體溫情況，通過腹腔溫鹽水沖洗，聯(lián)合加溫毯和鼓風(fēng)機(jī)，盡量使體溫維持在36℃以上。并根據(jù)術(shù)中血?dú)夥治龇e極糾正酸中毒和補(bǔ)充鈣劑。

2.3 術(shù)后凝血功能的管理：重癥肝炎肝移植患者術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能和血常規(guī)的變化，以防因凝血功能較差引起創(chuàng)面廣泛滲血，進(jìn)而導(dǎo)致出血性休克；同時(shí)也避免出現(xiàn)高凝狀態(tài)而導(dǎo)致肝動脈、門靜脈血栓形成。隨著移植肝正常發(fā)揮功能，重癥肝炎患者凝血功能會逐漸改善，必要時(shí)可以應(yīng)用低分子肝素和前列地爾防止血栓的形成。術(shù)后72 h 內(nèi)平均輸注血漿為（97.4±263.1）ml，平均輸注血小板為（0.2±0.5）人份，平均輸注冷沉淀為（0.7±2.0）U，輸凝血酶原復(fù)合物為（241.0±353.0）U，輸纖維蛋白原為（1.0±2.0）g。肝動脈纖細(xì)的肝移植受者的14 例，等凝血功能恢復(fù)正常后使用前列地爾抗血栓形成，門脈血栓取栓術(shù)后的3 例患者，凝血功能恢復(fù)正常后使用低分子肝素（1 支，Qd）+前列地爾抗血栓，出院后繼續(xù)口服貝前列素鈉片?；颊咴诖似陂g并未出現(xiàn)肝動脈、門靜脈血栓形成以及出血等并發(fā)癥。圍術(shù)期各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)變化與術(shù)前的比較如表1 所示。圍術(shù)期轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的變化如圖1。

表1 重癥肝炎患者在肝移植圍術(shù)期凝血功能的變化

圖1 重癥肝炎患者在肝移植圍術(shù)期轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素變化情況

3 討 論

正常的肝臟可以合成除了組織因子和鈣離子外的大多數(shù)凝血因子［4］。這些凝血因子壽命短，作用時(shí)間有限，需要肝臟源源不斷的供給，及時(shí)合成新的凝血因子。而重癥肝炎的患者因?yàn)楦渭?xì)胞的大量損害導(dǎo)致肝功能減退，全身多系統(tǒng)的損害，特別是肝臟合成凝血因子的能力減退，導(dǎo)致凝血因子合成減少和凝血活性降低。而且隨著肝細(xì)胞的充血、水腫、壞死、纖維組織形成的面積越大，肝臟合成凝血因子的能力就越差，凝血功能就越差。當(dāng)重癥肝炎合并門靜脈高壓時(shí)可能會出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)，對血小板的破壞增加，導(dǎo)致血小板數(shù)量明顯下降、功能不足［5］。正是因?yàn)樯鲜鲈?，重癥肝炎患者都有嚴(yán)重的凝血功能障礙，術(shù)前血液呈現(xiàn)低凝狀態(tài)，導(dǎo)致肝移植術(shù)中出血后止血變得極為困難。本研究結(jié)果顯示，重癥肝炎患者在肝移植術(shù)前血小板的數(shù)量、PT、PTA、INR、FIB、APTT、TT 均處于正常值之外，存在明顯的凝血功能障礙。

在本組病例中，通過我們對重癥肝炎患者圍術(shù)期的精準(zhǔn)管理，以及術(shù)后隨著移植肝功能逐步恢復(fù)正常，患者的凝血功能明顯改善，并在術(shù)后72 h后基本恢復(fù)正常，但是可能因?yàn)槠⒐δ芸哼M(jìn)尚未改善，血小板與術(shù)前相比未恢復(fù)正常，反而有進(jìn)一步下降趨勢，需要進(jìn)一步監(jiān)測血小板的情況，根據(jù)情況可進(jìn)行脾動脈栓塞。本研究結(jié)果說明重癥肝炎患者在肝移植圍術(shù)期根據(jù)監(jiān)測凝血功能的結(jié)果，及時(shí)輸注冰凍血漿、血小板、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等凝血物質(zhì)，可以有效改善患者的凝血功能，更有利于術(shù)后早期患者凝血功能恢復(fù)正常。

目前，肝移植已經(jīng)成為緩解重癥肝炎患者病情，挽救患者生命首選的治療措施。但是重癥肝炎患者術(shù)前全身情況、狀態(tài)差，合并癥較多且嚴(yán)重，所以重癥肝炎肝移植術(shù)后的病死率較高［6］，其危險(xiǎn)因素中患者凝血功能障礙仍然是一個很難的關(guān)卡。重癥肝炎患者凝血功能障礙對肝移植手術(shù)的影響主要有以下幾點(diǎn)：① 術(shù)前，重癥肝炎患者常合并肝功能衰竭，凝血功能處于非常脆弱的平衡狀態(tài)中，凝血因子合成不足，血小板數(shù)量減少，同時(shí)門脈高壓又增加了手術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)和危重程度［7］。② 術(shù)中，全麻導(dǎo)致循環(huán)分布異常，不恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇導(dǎo)致稀釋性凝血功能障礙；無肝期及移植肝缺血再灌注損傷后，可導(dǎo)致消耗性凝血功能障礙；門脈高壓癥導(dǎo)致內(nèi)臟器官血管擴(kuò)張，增加了術(shù)中操作出血的可能性；術(shù)中保溫不足、電解質(zhì)紊亂、高乳酸血癥均會加重凝血功能障礙［8-9］。③ 術(shù)后，移植肝功能恢復(fù)、促凝、抗凝以及纖溶系統(tǒng)恢復(fù)時(shí)間及進(jìn)程不相同，導(dǎo)致肝移植術(shù)后早期凝血功能紊亂，增加了重建的血管內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［10］?？傊?，肝移植手術(shù)中凝血功能的變化極為復(fù)雜，對于重癥肝炎的患者更是如此，全程密切監(jiān)測凝血功能的變化，給予及時(shí)有效的干預(yù)措施尤為重要。

為此，肝移植術(shù)前要做好兩方面的準(zhǔn)備工作，一是提高有效的循環(huán)容量，改善腎功能；二是糾正凝血功能，包括輸注血小板和纖維蛋白原來補(bǔ)充凝血底物，適當(dāng)輸注凝血酶原復(fù)合物和新鮮冰凍血漿來補(bǔ)充凝血因子。同時(shí)，對膽紅素水平很高的重癥肝炎患者，術(shù)前進(jìn)行血漿置換［5］。在整個肝移植手術(shù)的過程都伴有凝血功能的紊亂，手術(shù)中無肝前期麻醉液體復(fù)蘇導(dǎo)致凝血因子的稀釋，全肝切除過程中的創(chuàng)傷操作造成不同程度出血，直接導(dǎo)致紅細(xì)胞、血小板、凝血因子的丟失，并間接觸發(fā)機(jī)體凝血與纖溶機(jī)制，進(jìn)一步導(dǎo)致凝血因子的減少。在此期間主要為凝血因子的缺乏，可以輸注新鮮冰凍血漿、紅細(xì)胞等血制品，以及纖維蛋白原和凝血酶原復(fù)合物。同時(shí)術(shù)者在操作過程中應(yīng)該及時(shí)、妥善止血。無肝期由于切除了全部的肝臟組織，大多數(shù)凝血因子合成停止，導(dǎo)致凝血因子合成減少和凝血活性減低；無肝期腸道內(nèi)毒素進(jìn)入血液參與血管內(nèi)凝血，進(jìn)一步增加了凝血因子的消耗［11-12］；同時(shí)低體溫、低鈣血癥、酸中毒等內(nèi)環(huán)境的紊亂同時(shí)也參與無肝期的凝血功能紊亂［13］。但是無肝期輸注過多的凝血物質(zhì)會增加肝內(nèi)血管微血栓形成和肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故不主張過度地糾正低凝性凝血功能異常［14］。所以應(yīng)該謹(jǐn)慎地輸注凝血物質(zhì)，盡量縮短無肝期的時(shí)間，以便盡早恢復(fù)凝血因子的合成。新肝期隨著門靜脈和下腔靜脈的開放，內(nèi)源性肝素釋放以及供肝內(nèi)外源性肝素進(jìn)入循環(huán)導(dǎo)致的高肝素血癥，以及血小板短時(shí)間內(nèi)大量積存于供肝不能釋放進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血小板數(shù)量減少，這是新肝期一過性、低凝性凝血異常的共同原因?？梢酝ㄟ^血栓彈力圖密切監(jiān)測凝血功能，合理調(diào)整凝血功能。在整個肝移植手術(shù)過程中要注意患者的體溫保護(hù)，同時(shí)可以利用自體血回輸來減少外源性血制品的輸注。肝移植受者在肝移植術(shù)后早期凝血功能障礙常處于低凝狀態(tài)，可以根據(jù)具體情況補(bǔ)充缺乏的凝血物質(zhì)，起到過渡作用，隨著移植肝功能逐漸恢復(fù)，凝血功能逐漸被糾正。術(shù)后早期的凝血功能異常的原因很多，需要具體分析情況，從而妥善的處理。肝移植術(shù)后應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)目鼓委?，避免重建血管血栓形成，保證血管吻合口的通暢［15］，特別對于肝動脈纖細(xì)以及門靜脈血栓取栓術(shù)后的患者，適時(shí)使用抗凝藥物，防止血栓形成。

總之，重癥肝炎患者常伴有嚴(yán)重的凝血功能障礙，甚至伴有肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，同時(shí)肝移植手術(shù)時(shí)間長，操作復(fù)雜進(jìn)一步加重了術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)，有效地糾正凝血功能紊亂，保證肝移植手術(shù)的順利進(jìn)行就顯得尤為重要。通過我們的分析總結(jié)，有效合理的凝血功能管理可以糾正凝血功能，促進(jìn)肝移植受者手術(shù)的正常進(jìn)行和術(shù)后早期凝血功能的恢復(fù)。對于重癥肝炎的肝移植受者，應(yīng)高度重視凝血功能的監(jiān)測和糾正，既要防止出血的傾向，也要避免過度糾正低凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓形成。