祝巖石

摘要：3D打印技術(shù)的一個(gè)重要領(lǐng)域是生物3D打印，在健康醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用價(jià)值。本文指出了3D打印和4D打印的差別，分別介紹了不同的材料運(yùn)用于3D打印、4D打印以及3D、4D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用與發(fā)展。但是3D打印的植入物是非動(dòng)態(tài)的，無(wú)生命的，不能隨著環(huán)境的變化實(shí)現(xiàn)自我調(diào)整，4D打印可以加工出具有“生命特征”且結(jié)構(gòu)更為繁復(fù)的、相似于天然組織的結(jié)構(gòu)，其包含3D打印技術(shù)優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，彌補(bǔ)了現(xiàn)有3D 打印的一些弊端，未來(lái)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：3D打印;4D打印;醫(yī)學(xué)領(lǐng)域;應(yīng)用發(fā)展

引言

我國(guó)3D打印技術(shù)從20世紀(jì)90年代初開(kāi)始研究，起初國(guó)內(nèi)科研團(tuán)隊(duì)和企業(yè)大多在金屬材料或無(wú)機(jī)非金屬材料領(lǐng)域著手研究，生物3D打印的基礎(chǔ)性研究集中在某些高校。清華大學(xué)顏永年教授作為“中國(guó)3D打印第一人”將增材制造科學(xué)融入生命科學(xué)領(lǐng)域，創(chuàng)建了生物制造工程（Organism Manufacturing Eng.），發(fā)表了概念與知識(shí)框架，并提出基于3D打印技術(shù)的細(xì)胞三維受控組裝工藝是生物制造工程中的核心技術(shù)[1]。

一、3D、4D打印技術(shù)的區(qū)別

三維（3D）打印是以數(shù)學(xué)建模為基本技術(shù)，將多種且不同的材料成型加工制品的技術(shù)。引起了包括電子、健康醫(yī)學(xué)、航空航天和微流體的各種領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。利用這種性質(zhì)的一個(gè)主要例子就是生物工程領(lǐng)域，其中需要印刷復(fù)合材料來(lái)模擬真實(shí)的組織，如皮膚甚至器官。

但大多數(shù)3D打印打印出的生物醫(yī)學(xué)材料是靜止?fàn)顟B(tài)的，不能隨著身體內(nèi)部環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化而改變和轉(zhuǎn)換。四維（4D）印刷的出現(xiàn)解決了這個(gè)問(wèn)題。4D打印是在原有增材制造基礎(chǔ)上進(jìn)行拓展性發(fā)展，4D打印是在3D打印的原有基礎(chǔ)上添加“時(shí)間”這一新的維度。4D印刷能夠在特定條件或刺激下產(chǎn)生所需的形狀并轉(zhuǎn)換功能以更好地適應(yīng)周圍環(huán)境。

在增材制造不斷完善的過(guò)程中，3D打印材料限制了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)一步的發(fā)展，從而導(dǎo)致了3D打印技術(shù)在臨床實(shí)踐無(wú)法更廣泛地適用。4D打印的出現(xiàn)突破了3D打印的瓶頸，使部分難題得以解決，發(fā)展前景更好。

二、3D打印材料

（一）天然生物材料

天然聚合物得到了廣泛的應(yīng)用是因?yàn)榭梢阅M軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境。例如殼聚糖、聚乳酸（PLA）和透明質(zhì)酸、甲基丙烯酸甲酯（GelMA）、海藻酸鈉（SAA）等。其

（二）合成高分子/復(fù)合材料

生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中最常用的一類合成聚合物是聚乙二醇（PEG）及其衍生物、聚己內(nèi)酯（PCL）和聚醚醚酮（PMMK）等具有生物相容性的合成聚合物。

三、4D打印材料

與3D打印相比，4D打印技術(shù)以功能需求為研究目標(biāo)，智能材料所成結(jié)構(gòu)對(duì)外界刺激作出響應(yīng)最終結(jié)構(gòu)才得以形成，由此更改了物品自身性能如硬度、滲透性等。一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)外部刺激不同有四種不同類型的材料：（1）物理刺激響應(yīng)材料包括熱敏材料、感光材料、電刺激響應(yīng)材料、磁刺激響應(yīng)材料;（2）化學(xué)刺激響應(yīng)材料包括酸堿敏感材料、水分敏感材料等;（3）生物刺激響應(yīng)材料如葡萄糖、酶等生物分子;（4）多響應(yīng)材料如熱光響應(yīng)材料、熱電響應(yīng)材料等[2]。

四、增材制造技術(shù)原理及分類

常見(jiàn)的增材制造技術(shù)有光固化成型技術(shù)（SLA）、熔融沉積成型技術(shù)（FDM）、粉末燒結(jié)技術(shù)（SLS）、3D噴射打印技術(shù)（3DP）、真空注型技術(shù)（PUG）等。大多數(shù)既可用于3D打印又可用于4D打印。

五、增材制造在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

（一）3D打印的應(yīng)用

1 血管

該項(xiàng)技術(shù)工作原理是提取生物自體干細(xì)胞加工成生物墨汁，利用3D打印機(jī)加工出具有生命特征的人工血管。將其置換到生物體內(nèi)后，3D血管通過(guò)再生分化與正常血管融合，且功能和結(jié)構(gòu)保持一致，術(shù)后血管的各項(xiàng)生物檢測(cè)指標(biāo)在一定時(shí)間內(nèi)未發(fā)現(xiàn)任何異常。

2骨組織

骨骼是一種擁有自愈能力的組織，但可自我修復(fù)的是有限的。目前，由外傷、腫瘤或感染引起的骨缺損的修復(fù)仍然是醫(yī)學(xué)難題。成骨細(xì)胞在骨組織工程支架材料上的黏附、增殖、分化直接關(guān)系到骨損傷修復(fù)的成敗[3]。基于這一特點(diǎn)的3D打印技術(shù)，減少了手術(shù)傷口、愈合時(shí)間和患者痛苦，提高了醫(yī)療服務(wù)水平。

3 皮膚

人體最大的器官是皮膚，起維持體內(nèi)平衡和保護(hù)作用，其垂直的分層結(jié)構(gòu)為體內(nèi)水分和小分子的出入以及外源物的進(jìn)入提供了屏障. 采用生物打印非常適合這種典型的分層結(jié)構(gòu)來(lái)制造。

4 藥物釋放系統(tǒng)

3D打印通道鹽酸氫氯噻嗪藥物片劑，充分優(yōu)化表面積/質(zhì)量比[11]和通道的寬度及長(zhǎng)度來(lái)加速藥物的釋放，打破了傳統(tǒng)依靠侵蝕和擴(kuò)散的機(jī)制釋放藥物的模式，使得藥物釋放更加迅速。

（二）4D打印的應(yīng)用

智能材料及其相應(yīng)的刺激因素是4D打印的關(guān)鍵。近年來(lái)，隨著新型智能材料及其刺激機(jī)制的不斷研發(fā)和闡明，響應(yīng)體內(nèi)外環(huán)境的4D打印在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日益受到關(guān)注。

1 藥物遞送

靶向載藥系統(tǒng)由藥物及載體構(gòu)成，可定向按需輸送藥物。載體是一種可結(jié)合到特定部位并能在刺激條件下釋放藥物的智能材料?？蒲腥藛T將 Fe3O4 納米顆粒與聚乙二醇（PEG）組合形成磁響應(yīng)材料，用于控制多柔比星的釋放。

2 生物支架

目前，組織工程已涉及現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的多個(gè)方面。支架是組織工程的重要組成部分，智能材料的4D打印為生物支架的設(shè)計(jì)和應(yīng)用開(kāi)辟了新的路徑。

智能材料4D打印支架仍面臨諸多挑戰(zhàn)：（1）打印支架形變的有限性使其無(wú)法充分模擬人體微環(huán)境的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程;（2）支架植入所引起的宿主炎癥反應(yīng)可影響工程組織的構(gòu)建且直接干擾種子細(xì)胞的主要生物學(xué)功能。

3 器官打印

將細(xì)胞納入4D打印中，人們創(chuàng)造了更具仿生行為的直接生物打印技術(shù)。該技術(shù)通過(guò)控制不同種類細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的分布，從而構(gòu)造出與人體高度相似的仿生組織。目前，細(xì)胞4D打印技術(shù)主要用于模擬制造可供臨床移植的組織和器官?？蒲腥藛T使用4D打印技術(shù)制備了人工內(nèi)分泌胰（BEAP），其由一系列經(jīng)熱刺激而發(fā)生自組裝的多面體膠囊組成[3]。4D打印技術(shù)可將胰腺 β 細(xì)胞封裝于多面體膠囊內(nèi)，通過(guò)精確控制膠囊孔徑來(lái)控制膠囊內(nèi)外擴(kuò)散的分子類型。經(jīng)測(cè)定，BEAP 能夠釋放胰島素，且釋放量可通過(guò)患者的血糖水平而智能調(diào)節(jié)。

六、發(fā)展趨勢(shì)

3D打印技術(shù)在我國(guó)開(kāi)始研究到現(xiàn)在已有30年的歷史，但是依舊屬于新的技術(shù)并不完善。想要將3D打印技術(shù)運(yùn)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域依舊受到很多因素的限制。如材料費(fèi)用、模型的制作、打印技術(shù)的不完善都是當(dāng)下沒(méi)有解決的問(wèn)題。4D 打印技術(shù)處于起步階段，其打印材料目前還處于探索階段。事實(shí)上，目前還沒(méi)有專門(mén)為 4D 打印設(shè)計(jì)的打印機(jī)。必須進(jìn)一步改進(jìn)相應(yīng)的技術(shù)以開(kāi)發(fā)更多的高精度醫(yī)療設(shè)備。目前的印刷精度和材料性能無(wú)法滿足這一標(biāo)準(zhǔn)，依舊存在很大的局限性。未來(lái)3D打印將從以下方面進(jìn)行發(fā)展：

（1）3D打印工程材料：目前3D打印雖然已經(jīng)應(yīng)用于工程材料領(lǐng)域，但效率不高。隨著3D打印材料強(qiáng)度的提高，該技術(shù)將在工程材料領(lǐng)域嶄露頭角，實(shí)現(xiàn)工程材料的快速高效成型。

（2）3D打印功能化材料：由于當(dāng)今科技發(fā)展迅速，為滿足市場(chǎng)的不同需求，將對(duì)3D打印材料進(jìn)行功能化處理（如導(dǎo)電、降噪、隔熱、生物相容等），以達(dá)成3D打印材料可應(yīng)用在不同的應(yīng)用場(chǎng)合、滿足市場(chǎng)需求、實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)價(jià)值。

（3）3D打印生物醫(yī)學(xué)材料：利用3D打印材料替代人體或動(dòng)物損壞的組織器官（如骨骼等），研究方向主要是打印材料與生物機(jī)體的兼容性，同時(shí)考察打印材料同時(shí)在各個(gè)方向受力時(shí)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及其他性能。

（4）打印材料由3D到4D的發(fā)展：3D印刷產(chǎn)品有著一次成型的特點(diǎn)，不會(huì)隨著環(huán)境變化而改變。但人及動(dòng)物體內(nèi)結(jié)構(gòu)繁復(fù)，現(xiàn)階段的3D印刷技術(shù)尚不能應(yīng)用于器官移植?；诖朔N狀況，4D印刷呈現(xiàn)了其優(yōu)勢(shì)，在3D印刷基礎(chǔ)上增加了時(shí)間維度，那么打印出的制品的屬性和功能則會(huì)因時(shí)間的推移而產(chǎn)生改變，相應(yīng)的材料也逐漸演變成了溫敏性、光敏性、電敏性、磁敏性的智能響應(yīng)性材料，可以將更復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)制造出來(lái)。在未來(lái)，4D打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會(huì)有更為廣闊的應(yīng)用，使組織工程和藥物遞送等領(lǐng)域的難題背解決，4D打印材料將成為打印材料的主導(dǎo)研究對(duì)象。

七、結(jié)語(yǔ)

增材制造技術(shù)目前在各行各業(yè)迅猛發(fā)展，尤其是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為人類醫(yī)學(xué)發(fā)展帶來(lái)質(zhì)的飛躍。中國(guó)雖然起步較晚，但實(shí)為后起之秀，該技術(shù)的產(chǎn)生與發(fā)展不僅給制造業(yè)的工業(yè)模式帶來(lái)了改變，更多的是技術(shù)的創(chuàng)新性改革，思維方式的改變。為各行各業(yè)帶來(lái)了不小的改變。

參考文獻(xiàn)：

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