陸蔣惠文 張舒羽 張杰 余道江

1 蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心 215004；2 核工業(yè)四一六醫(yī)院整形燒傷科，成都 610051；3 空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事預(yù)防醫(yī)學(xué)系輻射防護醫(yī)學(xué)教研室，西安 710032

皮膚作為一種不斷更新的器官，包含迅速增殖和成熟的細(xì)胞，不同細(xì)胞對電離輻射的敏感性不同。放射性皮膚損傷（radiation-induced skin injury，RISI）是指皮膚受到一定劑量的電離輻射后所產(chǎn)生的一系列生物學(xué)效應(yīng)。隨著電離輻射廣泛運用于軍事、工業(yè)、醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域，RISI 發(fā)生的潛在風(fēng)險逐漸增加，其發(fā)病率正在逐漸升高[1]。盡管通過技術(shù)的改進和個體防護意識的提升，能夠在一定程度上降低電離輻射對人體組織的損傷，但是RISI仍然不可避免。RISI 可分為急性損傷和慢性損傷：急性RISI 發(fā)生在輻射暴露后數(shù)小時至數(shù)周，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、色素沉著、脫毛、干燥或潮濕的脫屑和潰瘍等；慢性RISI 則是指暴露在輻射后數(shù)周甚至數(shù)年后出現(xiàn)的皮膚潰瘍、壞死和纖維化等[2]。我們從RISI 的病理生理學(xué)和治療方法兩個方面對這一疾病的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 RISI 的病理生理學(xué)

1.1 急性RISI

急性RISI 早期可觀察到充血和輕度紅斑，這可能是由于毛細(xì)血管擴張和血管滲透性增加，同時血管周圍炎癥浸潤而導(dǎo)致皮膚水腫；脫屑是由于射線損傷了基底層細(xì)胞，而皮膚試圖通過增加有絲分裂來補償損傷，但是新細(xì)胞的產(chǎn)生快于舊細(xì)胞的清除，因此皮膚會干燥、脫屑；同時機體為了保護基底層細(xì)胞免受進一步損傷，黑素細(xì)胞釋放大量黑色素入血來試圖抵抗和阻擋射線，從而使得局部色素沉著。皮脂腺、汗腺和毛囊等皮膚附屬器官的損傷會導(dǎo)致皮膚出現(xiàn)干燥、瘙癢和脫毛的癥狀[1]。

1.2 慢性RISI

輻射引起的慢性RISI 包括真皮和皮下組織的脈管系統(tǒng)以及結(jié)締組織的損傷。色素沉著的表現(xiàn)不一定會持續(xù)加重，這是因為當(dāng)輻射劑量足以破壞黑素細(xì)胞時，皮膚就會失去色素[1]。受照射后，真皮成纖維細(xì)胞會受到破壞，膠原蛋白生成不足和再吸收增強，從而導(dǎo)致皮膚萎縮變薄。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是一種調(diào)節(jié)蛋白，能夠激活成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，通過形成的肌球蛋白原纖維收縮傷口，形成纖維化，表現(xiàn)為真皮變硬、增厚，彈性和移動度降低[2]。

RISI 病理生理學(xué)的細(xì)胞和分子機制尚未完全研究清楚，但現(xiàn)已明確有3 種途徑導(dǎo)致局部組織和細(xì)胞的損傷。（1）射線的直接細(xì)胞毒性，即活性氧（reactive oxygen species，ROS）損傷：正常情況下，機體的抗氧化系統(tǒng)可以抵御氧化損傷，而射線誘導(dǎo)活化白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生ROS，使得ROS 水平急劇升高，對基底層和真皮下的細(xì)胞產(chǎn)生損傷，使基底層細(xì)胞分裂、增殖及角化受阻。（2）炎癥反應(yīng)：皮膚組織暴露于射線后，啟動了一系列細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄激活，例如白細(xì)胞介素1（interleukin，IL-1）、IL-6、TNF-α 和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等，這些炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在體內(nèi)持續(xù)存在，會引起慢性組織損傷，這也是臨床修復(fù)輻射損傷時，新移植的皮膚不易成活的病理基礎(chǔ)。（3）先天性免疫反應(yīng)：包括骨髓源性細(xì)胞（BMDC）和巨噬細(xì)胞M1、M2。表面標(biāo)志物為分化抗原簇11b（CD11b）的骨髓單核細(xì)胞是主要的骨髓源性細(xì)胞，其在受到照射的組織中釋放血管生成因子，以旁分泌特異性方式刺激血管形成和修復(fù)。另一方面，也可通過產(chǎn)生細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥雪崩而對組織的再生能力產(chǎn)生負(fù)面影響。巨噬細(xì)胞M1 促進炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)破壞和凋亡，而巨噬細(xì)胞M2 促進細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)建、細(xì)胞增殖和血管生成。3 種機制間的相互作用如下（圖1）[3]。

圖1 電離輻射通過3 種機制導(dǎo)致局部組織和細(xì)胞的損傷Figure 1 Ionizing radiation leads to the damage of local tissue and cell through 3 mechanisms

RISI 的風(fēng)險因素可分為外在因素和內(nèi)在因素兩類。外在因素包括射線種類、總照射劑量、間隔時間、射線角度、同步化療、藥物和理化因素等。內(nèi)在因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、照射部位、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、吸煙和遺傳等[2]。

2 RISI 的治療方法

隨著RISI 病理生理過程的演進，局部皮膚及其深部組織的損傷會呈現(xiàn)出加重趨勢，而且創(chuàng)面長期不愈合也會增加創(chuàng)面反復(fù)感染的風(fēng)險，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)黄冉档头派鋭┝炕蛑袛喾暖熯^程[1]。因此，在治療過程中和治療后，控制RISI 的發(fā)生和進展是至關(guān)重要的。我們對RISI治療方法的研究綜述如下（表1）。

表1 RISI 治療方法的研究Table 1 Studies on the treatment methods of radiation-induced skin injury

續(xù)表1 RISI 治療方法的研究Table (continued) 1 Studies on the treatment methods of radiation-induced skin injury

2.1 全身治療

2.1.1 支持治療

積極采取措施控制感染，增加營養(yǎng)支持，改善微循環(huán)和造血功能，根據(jù)情況可使用丙種球蛋白等增強機體免疫力，提供心理健康支持。

2.1.2 口服及吸入藥物

（1）表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）：EGCG 是綠茶中的主要多酚，也是天然的抗氧化劑。Yi 等[4]用EGCG 預(yù)防性處理小鼠，可以增加其淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力和單核細(xì)胞的吞噬能力，從而減輕射線對免疫系統(tǒng)的損傷，與對照組相比，超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）表達(dá)水平升高，這些結(jié)果表明EGCG 增強了小鼠的抗氧化能力。（2）丙酮酸：丙酮酸脫氫激酶2（PDK2）過表達(dá)和細(xì)胞丙酮酸高濃度可以抑制輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)。研究結(jié)果表明，口服丙酮酸減少了上皮增厚、角化過度和皮膚膠原蛋白的積累[5]。（3）二甲雙胍：二甲雙胍是治療2 型糖尿病的主要藥物，也可減少肺部纖維化中膠原蛋白的積累[6]。皮膚中磷脂酰肌醇-3-激酶的調(diào)節(jié)性α 亞基（PIK3r1）會在受到輻射后被抑制[5]，而二甲雙胍能夠通過增強其表達(dá)抑制叉頭框蛋白O3 基因的表達(dá)，進而抑制輻射誘導(dǎo)的皮膚纖維化[6]。（4）N-乙酰半胱氨酸（NAC）：N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一種含有巰基的小分子化合物，具有抗氧化特性，能夠提高照射后組織的抗張強度，增加膠原蛋白的沉積，并且通過減少脂質(zhì)過氧化和增強自由基清除來減輕氧化應(yīng)激，促進傷口愈合，且與給藥途徑（口服或腹膜內(nèi)）無關(guān)[7]。（5）含氫氣體（HCG）：Watanabe等[8]的研究結(jié)果表明，含氫氣體（HCG）（1.3%氫氣+ 20.8%氧氣+ 77.9%氮氣）的預(yù)吸入處理顯著減輕了輻射誘發(fā)的氧化損傷及細(xì)胞凋亡（P<0.05）。

2.2 局部治療

2.2.1 傷口處理

穿寬松的衣服，減少治療范圍區(qū)域皮膚的摩擦，特別是在薄的皮膚區(qū)域和皮膚褶皺（如腋窩）。避免對治療區(qū)域的皮膚使用可能具有刺激性的產(chǎn)品；避免暴露于極端溫度環(huán)境下；避免陽光直射，必要時穿具有高紫外線防護系數(shù)材料制成的衣服；避免損傷皮膚。建議正在接受放療的患者使用溫水和溫和的肥皂進行常規(guī)護理[2]。

2.2.2 非中藥類藥物

（1）蟲草素：蟲草素是腺苷的天然衍生物，具有抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護等特性。其通過與自身抑制域（AID）附近的α1 和γ1 亞基相互作用直接與磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）結(jié)合，通過磷酸腺苷依賴的蛋白激酶（AMPK）依賴性Keap1 降解激活核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2），防止DNA 損傷和細(xì)胞衰老，從而緩解放射性潰瘍的發(fā)展[9]。（2）β-谷甾醇軟膏：β-谷甾醇軟膏對燒傷、潰瘍等傷口具有顯著療效，而在RISI 方面，Geara 等[10]對比了三乙醇胺與β-谷甾醇軟膏的防治作用，結(jié)果表明，2 組損傷發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（損傷≥1 級：P=0.03，損傷≥2 級：P=0.03），然而β-谷甾醇軟膏組患者的嚴(yán)重瘙癢和疼痛明顯減輕（瘙癢：P=0.016，疼痛：P=0.02）。（3）腎上腺素能血管收縮劑：血管收縮會引起局部組織缺氧，減少輻射誘導(dǎo)的ROS 形成并且抑制ROS 誘導(dǎo)的DNA 損傷“固定”，從而減輕電離輻射對皮膚的損傷。臨床試驗結(jié)果表明，放療前20 min 局部應(yīng)用腎上腺素能血管收縮劑可以顯著降低皮膚損傷的嚴(yán)重程度[11]。（4）褪黑素：褪黑素是一種有效的自由基清除劑，能在線粒體水平上減輕氧化損傷并且抑制細(xì)胞凋亡。研究結(jié)果表明，預(yù)防性使用褪黑素能明顯降低RISI 的發(fā)生率[12]。（5）角蛋白：角蛋白是天然的蛋白質(zhì)，可通過增強成纖維細(xì)胞附著和增殖能力、促進角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和膠原蛋白表達(dá)來促進傷口愈合。Chen 等[13]制備的角蛋白水凝膠能夠減輕傷口的炎癥反應(yīng)、增強角質(zhì)形成細(xì)胞的活力、促進傷口愈合并提高大鼠的存活率。（6）EGCG：EGCG 多通過局部給藥起效，可抑制促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，降低角質(zhì)形成細(xì)胞的放射敏感性并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強了皮膚對損傷的修復(fù)能力和活力。局部噴灑EGCG溶液能有效減輕患者的疼痛、灼熱感和瘙癢等癥狀，并且阻止損傷進一步加重[14]。（7）皮質(zhì)類固醇：皮質(zhì)類固醇是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的類固醇，但長期使用會導(dǎo)致皮膚萎縮，糠酸莫米他松軟膏（MMF）是一種合成的皮質(zhì)類固醇，可以明顯降低皮膚萎縮的風(fēng)險，局部應(yīng)用有效時間延長，并且對IL-6 活性有很強的抑制作用?？匪崮姿绍浉啵∕MF）的局部應(yīng)用可以顯著減輕RISI 區(qū)域的瘙癢、疼痛和燒灼感[15]。（8）阿托伐他汀（ATV）凝膠：他汀類藥物已被廣泛用于治療高膽固醇血癥，其還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化等作用。局部施用阿托伐他?。ˋTV）凝膠可顯著降低乳腺癌患者放療后的乳房腫脹、瘙癢和疼痛[16]。（9）橄欖油：橄欖油的主要活性成分包括酚類、角鯊烯和生育酚等，具有抗氧化和抗炎作用。局部使用橄欖油涂抹治療能明顯降低嚴(yán)重RISI 的發(fā)生率[17]。（10）氨磷?。喊绷淄∈堑谝粋€獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床放射防護劑，但隨著調(diào)強適形放射療法（IMRT）的出現(xiàn)，氨磷汀已基本不再使用[18]。（11）氫：富氫水霧治療可通過降低創(chuàng)面丙二醛及血清炎癥因子IL-6 的水平、提高超氧化物歧化酶（SOD）活力及表皮細(xì)胞生長因子（EGF）水平，從而促進創(chuàng)面愈合[19]。皮下注射含氫溶液還能緩解輻射引起的體重減輕[20]，但Watanabe 等[8]認(rèn)為，吸入含氫氣體（HCG）可能是一種更容易且安全的預(yù)處理技術(shù)。（12）血小板衍生生長因子（PDGF）：在針對重組人血小板源生長因子（rhThr6-PDGF-BB）的動物實驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，其能夠促進肉芽組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子A（PDGF-A）和B 淋巴細(xì)胞瘤2 基因（Bcl-2）的表達(dá)，促進毛細(xì)血管新生和修復(fù)細(xì)胞增殖，并抑制細(xì)胞的凋亡，加快創(chuàng)面愈合[21]。（13）成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）：用低分子量肝素/魚精蛋白納米顆粒作為成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）的局部載體，能在注射部位維持高濃度的成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）活性，明顯誘導(dǎo)血管和纖維組織的形成，加速傷口愈合[22]。

2.2.3 中藥類藥物

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為射線其性屬火，放射性損傷為熱毒淤積、邪犯腠理所致，應(yīng)歸屬于中醫(yī)“瘡瘍”范疇，因此，治療應(yīng)選用清熱解毒和去腐生肌的藥物[23]。

（1）潰瘍油：其配方精煉，制法簡單，在臨床上已應(yīng)用多年，通過抑制促炎因子的產(chǎn)生和釋放、降低抑炎因子的減少速度以及后期促進表皮細(xì)胞生長因子（EGF）的產(chǎn)生，有效地預(yù)防和治療RISI，改善患者的生活質(zhì)量[23]。（2）復(fù)方紫草油：紫草是中醫(yī)外科的常用藥，主要成分為紫草醌和乙酰紫草醌等，能有效預(yù)防嚴(yán)重RISI，配合微波熱療可大幅度縮短皮膚損傷的治愈時間，且經(jīng)濟安全，值得推廣[24]。（3）濕潤燒傷膏：濕潤燒傷膏是臨床上治療各種燒燙傷的常用藥，酚性苷類物質(zhì)具有很好的抗輻射損傷及鎮(zhèn)痛效果。研究結(jié)果顯示，其還能明顯減輕患者創(chuàng)面的瘙癢感，有效避免創(chuàng)面遭受二次損傷[25]。（4）康復(fù)新液：康復(fù)新液是從美洲大蠊體內(nèi)提取的有效成分精煉而成，可有效緩解皮膚損傷癥狀，縮小損傷面積，且經(jīng)濟安全[26]。

劑型多樣和自制性好是中藥的治療特色，但其在某種程度上會導(dǎo)致臨床使用的混亂，這就需要更多的臨床試驗結(jié)果總結(jié)出最優(yōu)劑型，以保證治療方案的嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范。

2.2.4 皮膚敷料

皮膚敷料為創(chuàng)面提供濕潤的愈合環(huán)境，有利于上皮細(xì)胞在傷口床上的遷移，促進創(chuàng)面上皮化，同時保護傷口免受污染和摩擦。但更換時需要小心操作，避免損傷皮膚角質(zhì)層[27]。

（1）聚氨酯薄膜：聚氨酯薄膜是一種無菌、半滲透性的透明薄膜，預(yù)防性應(yīng)用可顯著減少輻射引起的紅斑、色素沉著和脫屑癥狀，同時也緩解了瘙癢、疼痛、灼熱和活動受限等主觀感受，附著力強但不易去除[27]。（2）硅酮類敷料：成膜有機硅凝膠（StrataXRT）可有效降低皮膚損傷的程度，促進創(chuàng)面愈合，且可用于有毛發(fā)的皮膚部位[28]。

2.2.5 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem ceus，MSC）

MSC 是能夠在體外穩(wěn)定增殖，具有自我更新和多向分化能力的多能干細(xì)胞，經(jīng)局部注射給藥，通過直接替換受損細(xì)胞及旁分泌作用，分泌保護性生物活性因子，加速傷口愈合。這些生物活性因子可通過外泌體攜帶起作用，目前越來越多的研究結(jié)果表明，外泌體能促進傷口愈合，這種新型無細(xì)胞治療方法不僅避免了細(xì)胞移植的倫理問題和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，而且在制備、保存和使用方面都很方便[29]。

（1）骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：凍干的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞保留了其獨特的旁分泌因子，而人羊膜含有大量的細(xì)胞因子和生長因子，具有抗炎、屏障功能以及良好的吸附特性。于是，Kakabadze等[30]創(chuàng)建了一種生物活性敷料，將去細(xì)胞的人羊膜和凍干的大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞結(jié)合，研究結(jié)果顯示，其可使傷口愈合速度提高4 倍。（2）脂肪干細(xì)胞（ adiposederived stem sells，ADSCs）：能夠顯著加速放射性創(chuàng)面的血管生成和再上皮化，除局部注射外，還可通過細(xì)胞片聯(lián)合支架進行無損傷移植，其外泌體通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路促進和優(yōu)化膠原蛋白沉積，加速傷口愈合，在無細(xì)胞療法和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊前景[29,31-32]。（3）人胎兒皮膚衍生干細(xì)胞：與成人相比，胎兒組織細(xì)胞更易于培養(yǎng)且更容易增殖，而且因抗原性低，出現(xiàn)排斥反應(yīng)的概率也低。研究結(jié)果顯示，人胎兒皮膚衍生干細(xì)胞顯著改善了創(chuàng)面的愈合質(zhì)量和速度[33]，其外泌體可以通過Notch 信號通路激活成人真皮纖維細(xì)胞的運動性和分泌能力來促進傷口愈合[29]。（4）臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞：通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號通路途徑促進新血管形成，改善傷口愈合，且沒有潛在發(fā)生腫瘤的風(fēng)險[29,31]。有研究結(jié)果表明，藍(lán)光（455 nm）可以增強臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的促血管生成能力[34]。

由于ADSCs 抗原性低、免疫調(diào)節(jié)作用強且易獲得，其分離產(chǎn)生的干細(xì)胞數(shù)量更多，并且其外泌體的創(chuàng)面修復(fù)作用是目前的研究熱點，這預(yù)示著ADSCs 將來在臨床上大有前景。但是，干細(xì)胞的可塑性可能是一把雙刃劍，有研究者報道，ADSCs在繼代培養(yǎng)4 個月后發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化，雖然這種自發(fā)轉(zhuǎn)化可能是與其他腫瘤細(xì)胞系的交叉污染造成的，但需要進一步的研究以評估其安全性，控制其穩(wěn)定地朝目標(biāo)細(xì)胞分化，降低致瘤性[31]。

2.2.6 手術(shù)治療

（1）皮瓣移植：放射性潰瘍形成后，創(chuàng)面難以愈合，如伴有感染則會加重組織壞死，通常需要徹底擴創(chuàng)、應(yīng)用血供良好的皮瓣移植促進創(chuàng)面愈合[35]。持續(xù)負(fù)壓封閉引流技術(shù)（VSD）可輔助清除皮瓣下的積血和積液，加速皮瓣與基底及創(chuàng)緣粘連，提高皮瓣修復(fù)成功率[36]。（2）脈沖染料激光治療（PDLT）：RISI 中紅斑的形成是由于毛細(xì)血管擴張，而脈沖染料激光治療（PDLT）已經(jīng)成熟地用于毛細(xì)血管擴張的治療。雖然治療會產(chǎn)生激光后疼痛、紫癜和紅斑等并發(fā)癥，但這些都是能被預(yù)期到且短暫的[37]。（3）光生物調(diào)節(jié)療法（PBMT）：也稱低級光療（LLLT），可以調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)，增加角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，增加肉芽組織產(chǎn)量，加速傷口的上皮化，同時沒有增強腫瘤行為的風(fēng)險[38]。（4）高壓氧治療（HBOT）：通常是在密閉室內(nèi)以大于1 個絕對大氣壓的壓力吸入100%氧氣，能顯著減輕患者的疼痛，促進創(chuàng)面愈合，且無任何不良反應(yīng)[39]。

3 小結(jié)與展望

RISI 的傷口處理和心理支持是治療中首要考慮的方面。目前，上述研究結(jié)果表明，針對RISI的治療具有顯著的效果，但在判斷其臨床療效之前，還需進一步大規(guī)模的驗證試驗研究。其中，全身支持治療、皮質(zhì)類固醇、潰瘍油、MSC 治療和手術(shù)治療等已經(jīng)在臨床上用于治療RISI，尤其是MSC 和手術(shù)治療已成為治療慢性RISI 的常用方法。二甲雙胍、氫、成膜硅酮凝膠、干細(xì)胞外泌體、脈沖染料激光治療（PDLT）和光生物調(diào)節(jié)療法等作為有效的新型治療手段，無不良反應(yīng)且患者的滿意度較高，值得未來更多的研究者關(guān)注。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明陸蔣惠文負(fù)責(zé)文獻的收集、綜述初稿的撰寫；余道江負(fù)責(zé)寫作思路的擬定、綜述撰寫的指導(dǎo)；張舒羽、張杰負(fù)責(zé)綜述的修訂。