石艷鳳 崔子峰 趙建廣 楊凱成 陳彥平

口腔癌中90%以上為鱗狀細(xì)胞癌，其中約12.6%發(fā)生于牙齦黏膜[1]，牙齦鱗狀細(xì)胞癌（gingival squamous cell carcinoma，GSCC）多發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，影響臨床療效和患者預(yù)后[2]，尤其臨床上可見術(shù)前查體與影像學(xué)檢查均提示為陰性（clinically negative cervical lymph node，cN0），而術(shù)后病理診斷為陽(yáng)性的頸部隱匿性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[3]（occult lymphatic metastasis，OLM）。目前術(shù)前臨床中對(duì)于GSCC 患者頸部淋巴結(jié)的判斷多依靠超聲、CT 以及MRI 等影像學(xué)檢查，缺乏對(duì)是否存在頸部OLM 無創(chuàng)性、特異性的診斷方法，并且在GSCC cN0 患者是否同期行選擇性頸淋巴清掃（elective neck dissection，END）問題上，眾多臨床醫(yī)師觀點(diǎn)不一仍存在爭(zhēng)議[4]。因此充分了解GSCC 頸部OLM 轉(zhuǎn)移特征，有助于選擇合理治療方案，提高診療效果。本研究對(duì)178 例行Ⅰ~Ⅳ區(qū)END 的GSCC cN0 患者的頸部OLM 情況與臨床病理資料的關(guān)系和預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，以明確影響頸部OLM 及預(yù)后的相關(guān)因素，為之后GSCC cN0 患者臨床治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

資料和方法

1.研究對(duì)象：選取 2010 年 1 月~2014 年 12 月間住院治療的GSCC cN0 患者178 例。入組標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)灶位于牙齦黏膜；術(shù)前均未接受化療、放療、免疫治療等腫瘤相關(guān)治療；由3 位主治醫(yī)師臨床查體，均未觸及腫大淋巴結(jié)且超聲、CT 或MRI 等影像學(xué)檢查結(jié)果均提示淋巴結(jié)長(zhǎng)徑≤1.0cm，形態(tài)規(guī)則，未見明顯異常，即為cN0 患者；所有病例均按照腫瘤外科原則行根治性切除，并同期行Ⅰ~Ⅳ區(qū)END，術(shù)后病理明確診斷為GSCC，如術(shù)后病理淋巴結(jié)為陽(yáng)性者，則為發(fā)生頸部OLM；術(shù)后隨訪5 年，獲得完整臨床病理資料。

2.臨床病理資料：整理178 例患者的臨床病理資料，包括年齡、性別、原發(fā)灶部位、病變持續(xù)時(shí)間、癌前病變、T 分期和，腫瘤分化程度。其中根據(jù)WHO對(duì)人群年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)，以≤45 歲（青年人）、45~60歲（中年人）和＞60 歲（老年人），分為 3 組；病變持續(xù)時(shí)間指腫瘤原發(fā)部位首次出現(xiàn)癥狀到手術(shù)治療的時(shí)間，以≤3 個(gè)月、3~6 個(gè)月、6~12 個(gè)月和＞12 個(gè)月，分為4 組；癌前病變包括口腔白斑、紅斑、扁平苔癬等癌前病損和癌前狀態(tài)；T 分期按照2010 年國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)（UICC）口腔癌 TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)劃分為 T1、T2、T3 和T4；腫瘤分化程度根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果劃分為高、中和低分化。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，頸部OLM 與臨床病理參數(shù)的關(guān)系采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)，應(yīng)用Kaplan-Meier 法行生存分析，利用Cox 回歸模型對(duì)頸部OLM 相關(guān)的臨床病理資料進(jìn)行單因素和多因素分析。均以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.GSCC cN0 患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率及轉(zhuǎn)移區(qū)域（表 1）：178 例 GSCC cN0 患者頸部 OLM 轉(zhuǎn)移率為24.16%（43/178）。其中 I 區(qū) 15.17%（27/178），II 區(qū)6.18%（11/178），Ⅲ區(qū) 1.12%（2/178），Ⅳ區(qū) 1.69%（3/178）。

表1 178 例GSCC cN0 患者頸部OLM 與轉(zhuǎn)移區(qū)域

2.GSCC cN0 患者頸部OLM 與臨床病理參數(shù)之）間的關(guān)系（表 2）：178 例 GSCC cN0 患者中，年輕的GSCC cN0患者（≤45 歲）頸部OLM 轉(zhuǎn)移率顯著高于年長(zhǎng)者（P＝0.015＜0.05），且腫瘤分化程度越低其頸部 OLM 轉(zhuǎn)移率越高（P＝0.026＜0.05）；但頸部OLM 轉(zhuǎn)移率與性別、原發(fā)灶部位、病變持續(xù)時(shí)間、癌前病變以及T 分期無關(guān)（P＞0.05）。

表2 178 例GSCC cN0 患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

3.GSCC cN0 患者頸部OLM 和相關(guān)臨床病理參數(shù)與患者生存的關(guān)系（圖1）：對(duì)178 例GSCC cN0患者頸部OLM 情況和相關(guān)臨床病理參數(shù)分別進(jìn)行Log-Rank 檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，發(fā)生頸部OLM 患者的5年生存率（39.89%）顯著低于未發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（65.98%）（P＜0.001）；T1~T4 期患者的 5 年生存率分別為87.50%、76.00%、27.03%和19.23%，T1/T2 期患者的5 年生存率顯著高于T3/T4 期（P＜0.001）；高、中、低分化患者的5 年生存率分別為69.77%、72.45%和16.22%，高分化患者的5 年生存率顯著高于中、低分化的GSCC 患者（P＜0.001）；腫瘤位于上牙齦或下牙齦與患者的5 年生存率無關(guān)（P＞0.05）。

圖1 應(yīng)用Kaplan-Meier 對(duì)GSCC cN0 患者進(jìn)行生存分析

4. 頸部OLM 是GSCC 患者5 年生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一（表3）：根據(jù)單因素分析結(jié)果提示，將頸部OLM、T 分期和腫瘤分化程度行Cox 回歸模型分析。多因素分析結(jié)果顯示，三者均可作為影響GSCC患者5 年生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

表3 影響GSCC cN0 患者5 年生存率預(yù)后因素的單因素及多因素分析

討 論

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是口腔鱗癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要方式，也是影響預(yù)后的重要因素[5]。有研究表明，口腔鱗癌患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率約為20%～30%[6]，這與本研究中178 例GSCC cN0 患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率24.16%（43/178）基本相符。早期口腔鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多局限在頸Ⅰ~Ⅲ區(qū)，較少出現(xiàn)Ⅳ、Ⅴ區(qū)遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7]，本研究中Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)轉(zhuǎn)移率較高，提示對(duì)GSCC cN0 患者如同期行END，應(yīng)當(dāng)以Ⅰ、Ⅱ區(qū)為首要清掃區(qū)域。

GSCC 患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床、病理中多種因素相關(guān)，但在不同研究中相同因素對(duì)頸部OLM及預(yù)后卻可表現(xiàn)出不同的影響。因此，研究有必要進(jìn)一步闡明GSCC cN0 患者頸部OLM 的影響因素。胡馨元等[8]通過回顧性分析168 例口腔鱗癌cN0 患者，發(fā)現(xiàn)年齡是GSCC 患者發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。本研究選取的178 例GSCC cN0 患者中，三組不同年齡段頸部OLM 轉(zhuǎn)移率同樣存在差異，GSCC 青年患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率顯著高于年長(zhǎng)者。Jerjes 等[9]研究表明，低分化的鱗狀細(xì)胞癌更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本研究也得到相似的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)低分化的GSCC cN0 患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率顯著高于中、高分化的患者，并且腫瘤的分化程度還可作為影響GSCC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上結(jié)果提示，臨床中對(duì)于青年或腫瘤分化程度低的GSCC cN0 患者頸部淋巴結(jié)的處理可采取相對(duì)積極的治療方案。

本研究在GSCC cN0 患者中男性占比較高，考慮為吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣在男性中較為常見，可致GSCC 男性患者較多，但結(jié)果顯示頸部OLM 轉(zhuǎn)移率在不同性別中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lee 等[10]研究表明，不同發(fā)病部位的GSCC cN0 患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率存在差異，本研究中上牙齦組的OLM 轉(zhuǎn)移率為19.35%，雖低于下牙齦組的29.41%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Saggi 等[11]的研究結(jié)果類似。對(duì)于病變持續(xù)時(shí)間因素的影響，本研究尚未發(fā)現(xiàn)其與頸部OLM 存在相關(guān)性，考慮可能是由于患者的個(gè)體差異或者口述病史時(shí)間存在不準(zhǔn)確性所致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)T3/T4 患者頸部OLM 轉(zhuǎn)移率則明顯高于T1/T2 的患者，并且T 分期還可作為影響GSCC cN0 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對(duì)T 分期較高的GSCC cN0患者術(shù)前設(shè)計(jì)手術(shù)方案時(shí)，除關(guān)注原發(fā)灶的徹底根除外，不應(yīng)忽視其對(duì)頸部OLM 的影響。

目前較為普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為判斷頭頸部腫瘤預(yù)后的獨(dú)立負(fù)面因素[2]。本研究中178例GSCC cN0 患者中發(fā)生頸部OLM 患者的5 年生存率顯著低于未發(fā)生者，同樣證明頸部OLM 對(duì)GSCC 患者的預(yù)后具有明顯影響。臨床上對(duì)cN0 口腔鱗癌患者頸部淋巴結(jié)的處理多為以下兩種不同的主張：①可同期行選擇性頸淋巴清掃術(shù)，減少或避免出現(xiàn)由OLM 而引起頸部復(fù)發(fā)的可能性，但部分學(xué)者認(rèn)為此主張無指征的擴(kuò)大了手術(shù)范圍，對(duì)患者造成不必要的功能障礙或外形影響，降低了術(shù)后生活質(zhì)量[13，14]；②不同期行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，密切隨訪觀察頸部淋巴結(jié)的變化，如出現(xiàn)轉(zhuǎn)移再行手術(shù)清掃。但韓尚志等[15]的研究表明，此種主張可使頸部OLM 的患者失去了早期治療時(shí)機(jī)，5 年生存率較低于同期行 END 的患者。David 等[16]推薦在頸部 OLM 轉(zhuǎn)移率超過15~20%時(shí)需要行END，而Okura 等[17]卻認(rèn)為如頸部OLM 的轉(zhuǎn)移率不超過44%，可密切隨訪觀察，不同期行END。并且Yuen 等[18]的研究表明，盡管OLM 的出現(xiàn)使頸部復(fù)發(fā)幾率增高，但在其研究中不同期行END 組的患者的5 年腫瘤特異性生存率為87%，同期行END 組則為89%，差異并不顯著，表明如果嚴(yán)格遵守癌癥監(jiān)測(cè)方案，則密切隨訪觀察可能是替代END 的選擇。因此，在臨床對(duì)GSCC cN0 患者頸部治療方案的選擇中，要仔細(xì)評(píng)估發(fā)生OLM 的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)有隨訪意愿的患者也應(yīng)遵循指南意見做好定期復(fù)查的安排。