王曉旭，劉曉霞

(大連海事大學(xué) 信息科學(xué)技術(shù)學(xué)院，遼寧 大連 116026)

0 引言

蛋白質(zhì)作為生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，在細(xì)胞的生命活動中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。由于蛋白質(zhì)并不是單獨(dú)作用，而是與其他蛋白質(zhì)一起形成復(fù)合物。因此，識別蛋白質(zhì)復(fù)合物對全面了解細(xì)胞組成和生命過程具有重要意義。雖然蛋白質(zhì)復(fù)合物的識別方法有很多，如串聯(lián)親和純化(TAP)和質(zhì)譜法可以直接識別蛋白質(zhì)復(fù)合物，但這種實(shí)驗(yàn)方法要耗費(fèi)大量的人力資源，因此如何快速、高效地從蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中識別蛋白質(zhì)復(fù)合物成為了關(guān)鍵性問題。

近年來，隨著高通量技術(shù)的快速發(fā)展，產(chǎn)生了大量的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)數(shù)據(jù)[1]。這使得利用計(jì)算方法從蛋白質(zhì)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)中識別蛋白質(zhì)復(fù)合物成為可能。到目前為止，研究者提出了許多識別蛋白質(zhì)復(fù)合物的計(jì)算方法。我們可以將這些方法分為無監(jiān)督學(xué)習(xí)算法和監(jiān)督學(xué)習(xí)算法。無監(jiān)督學(xué)習(xí)算法是基于預(yù)先定義的規(guī)則來預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物的方法。大多數(shù)的無監(jiān)督學(xué)習(xí)方法都是利用PPI網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫畔⒆R別蛋白質(zhì)復(fù)合物，然而PPI網(wǎng)絡(luò)中存在大量的假陰性和假陽性數(shù)據(jù)，使其不能獲得令人滿意的結(jié)果。監(jiān)督學(xué)習(xí)算法是充分利用已知復(fù)合物進(jìn)行訓(xùn)練并預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物的方法。雖然現(xiàn)在的蛋白質(zhì)復(fù)合物研究中存在大量的已知復(fù)合物，但仍有許多蛋白質(zhì)復(fù)合物未被發(fā)現(xiàn)，如何從有限的已知復(fù)合物中獲取充足的信息是監(jiān)督學(xué)習(xí)算法的關(guān)鍵問題。

本文提出了基于已知蛋白質(zhì)復(fù)合物拓?fù)湫畔⒑捅O(jiān)督學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法(Protein Complex by Supervised Learning，NOBEL)。我們利用GO注釋和拓?fù)湫畔PI網(wǎng)絡(luò)加權(quán)，并從加權(quán)網(wǎng)絡(luò)和未加權(quán)網(wǎng)絡(luò)中提取已知蛋白質(zhì)復(fù)合物豐富的拓?fù)湫畔⒆鳛樘卣?。通過這些特征來訓(xùn)練模型，然后將訓(xùn)練后的模型應(yīng)用于完全子圖的過濾、擴(kuò)張和候選復(fù)合物的合并，得到最終預(yù)測的蛋白質(zhì)復(fù)合物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與現(xiàn)有蛋白質(zhì)復(fù)合物識別方法相比，我們的方法能有效提高蛋白質(zhì)復(fù)合物識別的性能。

本文組織結(jié)構(gòu)如下：第1節(jié)介紹國內(nèi)外研究現(xiàn)狀以及和本文研究相關(guān)的工作；第2節(jié)對本文提出的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法NOBEL進(jìn)行詳細(xì)說明；第3節(jié)是實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析；第4節(jié)是論文總結(jié)和下一步工作展望。

1 相關(guān)工作

蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)通常被描述為一個無向圖，其中，節(jié)點(diǎn)表示蛋白質(zhì)，邊表示為蛋白質(zhì)間的相互作用。而蛋白質(zhì)復(fù)合物通常對應(yīng)于PPI網(wǎng)絡(luò)中的稠密子圖，這使得研究人員可以運(yùn)用PPI網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦宰R別蛋白質(zhì)復(fù)合物。MCODE[2]是被提出最早的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法之一。其首先為節(jié)點(diǎn)加權(quán)，并選擇權(quán)重最高的節(jié)點(diǎn)作為種子節(jié)點(diǎn)；然后，迭代的選擇其鄰居節(jié)點(diǎn)來擴(kuò)張種子節(jié)點(diǎn)，形成候選復(fù)合物。ClusterONE[3]是一種新的衡量子圖的內(nèi)聚性的計(jì)算方法，它選擇度較高的節(jié)點(diǎn)作為種子節(jié)點(diǎn)，然后使用貪婪算法擴(kuò)展種子節(jié)點(diǎn)，使子圖獲得更高的內(nèi)聚性，直到?jīng)]有種子節(jié)點(diǎn)。SE-DMTG[4]通過公共鄰居和GO注釋為節(jié)點(diǎn)加權(quán)并排序，然后選擇權(quán)重最高的節(jié)點(diǎn)為種子節(jié)點(diǎn)，并應(yīng)用迭代貪婪搜索擴(kuò)展種子節(jié)點(diǎn)生成蛋白質(zhì)復(fù)合物。HGCA[5]根據(jù)聚類系數(shù)和節(jié)點(diǎn)度提出了一種新的節(jié)點(diǎn)度量方法來量化節(jié)點(diǎn)的重要性，然后選擇權(quán)重最高的節(jié)點(diǎn)為種子節(jié)點(diǎn)，并通過聚類模型擴(kuò)張種子節(jié)點(diǎn)，形成最終復(fù)合物。

CMC[6]是基于最大子圖的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法。它首先為PPI網(wǎng)絡(luò)加權(quán)，然后從加權(quán)網(wǎng)絡(luò)中搜索最大子圖，并計(jì)算子圖加權(quán)密度，合并高重合的子圖形成蛋白質(zhì)復(fù)合物。COACH[7]是一種經(jīng)典的核心節(jié)點(diǎn)—附著結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法。它首先識別小的密集子圖，再通過合并這些密集子圖生成核心節(jié)點(diǎn)，然后將附著蛋白連接到核心。Meng等人提出了DPC-HCNE[8]算法，它首先通過啟發(fā)式的分層壓縮將PPI網(wǎng)絡(luò)壓縮成更小的PPI網(wǎng)絡(luò)。然后應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)嵌入算法DeepWalk構(gòu)建加權(quán)PPI網(wǎng)絡(luò)，最后采用核連接聚類方法識別蛋白質(zhì)復(fù)合物。Xu等人提出了CPredictor2.0[9]算法，它首先將功能相似的蛋白質(zhì)分組，然后利用馬爾可夫聚類算法對各組進(jìn)行聚類分析，并合并重疊的蛋白質(zhì)復(fù)合物。Wang等人提出了EWCA[10]算法，它利用節(jié)點(diǎn)與其鄰域的結(jié)構(gòu)相似性來確定核心。另外，它提出了一種新的識別附著蛋白的方法，將附著蛋白加入相應(yīng)的核心形成蛋白質(zhì)復(fù)合物。GANE[11]算法利用團(tuán)挖掘方法生成候選核心，然后從候選核心中選出種子核心。如果蛋白質(zhì)與種子核心的連接程度超過閾值，則把該蛋白質(zhì)作為附著蛋白加入核心得到蛋白質(zhì)復(fù)合物。

在現(xiàn)今的蛋白質(zhì)復(fù)合物研究中，已經(jīng)存在了大量的已知蛋白質(zhì)復(fù)合物。監(jiān)督學(xué)習(xí)方法可以利用已知蛋白質(zhì)復(fù)合物的信息識別新的蛋白質(zhì)復(fù)合物。Yu等人提出了SLPC[12]方法，該方法首先由加權(quán)和未加權(quán)網(wǎng)絡(luò)得到蛋白質(zhì)復(fù)合物的特征并訓(xùn)練邏輯回歸模型；然后從PPI網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)最大子圖作為核心，并使用模型為核心添加附屬節(jié)點(diǎn)得到蛋白質(zhì)復(fù)合物。Zhu[13]等人提出了一種半監(jiān)督的網(wǎng)絡(luò)嵌入模型，它首先選擇關(guān)鍵鄰域節(jié)點(diǎn)為頂點(diǎn)屬性并得到頂點(diǎn)的一階近似，然后它設(shè)計(jì)三層GCN計(jì)算頂點(diǎn)的二階近似，最后優(yōu)化一階近似和二階近似得到模型并利用模型識別蛋白質(zhì)復(fù)合物。Liu[14]等人提出了一種基于網(wǎng)絡(luò)嵌入的監(jiān)督學(xué)習(xí)方法，它首先從PPI網(wǎng)絡(luò)中獲得節(jié)點(diǎn)嵌入并構(gòu)建加權(quán)PPI網(wǎng)絡(luò)，然后采用監(jiān)督學(xué)習(xí)方法識別蛋白質(zhì)復(fù)合物，最后利用隨機(jī)森林模型篩選候選復(fù)合物。Xu等人提出了XGBP[15]方法，它首先提取蛋白質(zhì)復(fù)合物的拓?fù)湫畔⒆鳛樘卣鞑⒂?xùn)練XGBoost模型，然后從PPI網(wǎng)絡(luò)中選取種子節(jié)點(diǎn)，并運(yùn)用貪心算法擴(kuò)展種子節(jié)點(diǎn)得到候選蛋白質(zhì)復(fù)合物，最后應(yīng)用XGBoost[16]模型對候選蛋白質(zhì)復(fù)合物分類。Faridoon[17]等人將支持向量機(jī)與ECOC算法結(jié)合，以氨基酸的物理性質(zhì)和各種拓?fù)湫畔⒆鳛樘卣鳎瑥腜PI網(wǎng)絡(luò)中識別蛋白質(zhì)復(fù)合物。

2 算法詳述

本節(jié)將詳細(xì)介紹我們提出的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法NOBEL。NOBEL包含四個部分：①網(wǎng)絡(luò)加權(quán)； ②復(fù)合物特征； ③訓(xùn)練模型； ④蛋白質(zhì)復(fù)合物識別。

2.1 網(wǎng)絡(luò)加權(quán)

本文結(jié)合蛋白質(zhì)的生物信息和PPI網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫畔ⅲ瑏砗饬康鞍踪|(zhì)間的可信程度，進(jìn)而構(gòu)建帶權(quán)重的PPI網(wǎng)絡(luò)。為了計(jì)算蛋白質(zhì)間的拓?fù)湎嗨菩?，我們引入了Wang[10]等人提出的基于Jaccard相似系數(shù)的相似性度量HOCN。兩個相鄰蛋白質(zhì)v和u的Jaccard相似系數(shù)定義如式(1)所示。

(1)

其中，N(v)和N(u)分別表示v和u的鄰接點(diǎn)集合，N(v)∪N(u)表示v和u的鄰接點(diǎn)的并集，CN(v,u)表示v和u的公共鄰接點(diǎn)集合，即N(v)∩N(u)。|N(v)∩N(u)|表示v和u的公共鄰接點(diǎn)的個數(shù)，|N(v)∪N(u)|表示v和u鄰接點(diǎn)并集的個數(shù)。

HOCN的定義如式(2)所示。

HOCN(v,u)

(2)

蛋白質(zhì)v和蛋白質(zhì)u的拓?fù)湎嗨菩赃€與它們公共鄰域與邊(v,u)的連接程度有關(guān)。公共鄰域與邊(v,u)的連接程度定義為CNS，如式(3)、式(4)所示。

JCS*=JCS(v,w)*JCS(w,u)

(3)

(4)

基因本體GO包含描述基因和蛋白質(zhì)的生物學(xué)術(shù)語。GO中最基本的概念是術(shù)語(Term),本文根據(jù)GO術(shù)語的數(shù)量和GO術(shù)語注釋蛋白質(zhì)的個數(shù)計(jì)算蛋白質(zhì)間的生物相似性。蛋白質(zhì)v和u的生物相似性sim(v,u),如式(5)所示。

(5)

其中，C(v,u)表示蛋白質(zhì)v和u被相同的GO術(shù)語標(biāo)注的GO術(shù)語集合。Si(v,u)(1?i?n)表示在蛋白質(zhì)v和u共同擁有的GO術(shù)語中，每個GO術(shù)語標(biāo)注的蛋白質(zhì)的集合。Smax表示在所有的GO術(shù)語中，一個GO術(shù)語標(biāo)注的蛋白質(zhì)個數(shù)的最大值。

我們結(jié)合蛋白質(zhì)間的拓?fù)湎嗨菩耘c生物相似性計(jì)算蛋白質(zhì)v和u的相似性，其定義如式(6)、式(7)所示。

2.2 復(fù)合物特征

如何從蛋白質(zhì)復(fù)合物中提取關(guān)鍵的特征是我們研究中的關(guān)鍵問題。到目前為止，研究者們在這方面已經(jīng)做了很多相關(guān)研究。本文根據(jù)加權(quán)和未加權(quán)網(wǎng)絡(luò)中提取蛋白質(zhì)復(fù)合物的16個特征。特征的詳細(xì)描述如下所示。

(1)密度：對于無權(quán)圖，設(shè)G=(V,E)有|E|條邊，則密度定義為|E|除以圖中理論上最大可能的邊數(shù)|E|max，|E|max=|V|×(|V|-1)/2。對于加權(quán)圖，設(shè)G=(V,E,W),邊(v,u)的權(quán)重為w(v,u),其密度定義如式(8)所示。

(8)

(2)度統(tǒng)計(jì)：對于無權(quán)圖，節(jié)點(diǎn)度定義為節(jié)點(diǎn)的鄰居節(jié)點(diǎn)數(shù)；對于加權(quán)圖，節(jié)點(diǎn)度定義為節(jié)點(diǎn)與其相連節(jié)點(diǎn)間權(quán)重之和。本文選擇加權(quán)圖和未加權(quán)圖中節(jié)點(diǎn)度的最大值、平均值和中位數(shù)作為子圖特征。

(3)邊權(quán)重統(tǒng)計(jì)：邊權(quán)重是加權(quán)圖的重要特征。本文中我們選擇子圖中所有邊權(quán)重的平均值和方差作為子圖的特征。

(4)度相關(guān)屬性：度相關(guān)屬性可以測試子圖中節(jié)點(diǎn)與其鄰居節(jié)點(diǎn)的連通性。對于每個節(jié)點(diǎn)，其定義為該節(jié)點(diǎn)最近鄰居節(jié)點(diǎn)的平均連接數(shù)目，即平均度。我們選擇子圖中節(jié)點(diǎn)度相關(guān)屬性的平均值和方差作為子圖的特征。

(9)

(6)聚類系數(shù)：對于無權(quán)圖來說，節(jié)點(diǎn)v的聚類系數(shù)是通過它的三角形個數(shù)與可能形成的三角形個數(shù)比，其定義如式(10)所示。

(10)

其中，T(v)表示經(jīng)過節(jié)點(diǎn)v的三角形個數(shù)。我們選擇無權(quán)圖中聚類系數(shù)的方差作為其聚類系數(shù)特征。加權(quán)圖中聚類系數(shù)定義如式(11)所示。

(11)

w(v)=∑j∈N(v)w(v,j)

(12)

其中，kv表示節(jié)點(diǎn)v的鄰節(jié)點(diǎn)數(shù)目，w(v,j)表示節(jié)點(diǎn)v和j之間邊的權(quán)重。w(v)表示節(jié)點(diǎn)v與所有相鄰節(jié)點(diǎn)之間邊的權(quán)重和。我們選擇加權(quán)圖聚類系數(shù)的平均值和最大值作為聚類系數(shù)特征。

2.3 訓(xùn)練模型

監(jiān)督學(xué)習(xí)方法有回歸和分類兩種類型，而蛋白質(zhì)復(fù)合物識別屬于分類問題。我們應(yīng)用監(jiān)督學(xué)習(xí)方法判斷一個蛋白質(zhì)子圖是否為真實(shí)蛋白質(zhì)復(fù)合物。本文經(jīng)過實(shí)驗(yàn)分析應(yīng)用SVC[18]方法來評估子圖是蛋白質(zhì)復(fù)合物的可能性。SVC是支持向量機(jī)算法的一種，主要用于解決分類問題。相比其他分類方法，SVC需要的樣本數(shù)據(jù)相對較少，并且由于SVC引入了核函數(shù)，對于高維或非線性的數(shù)據(jù)樣本SVC也能輕松應(yīng)對。

本文分別從正例和負(fù)例中提取相應(yīng)的特征，并結(jié)合正負(fù)例特征得到數(shù)據(jù)集D。我們把數(shù)據(jù)集D分為訓(xùn)練集和測試集，其中，訓(xùn)練集占70%，測試集占30%。構(gòu)造完訓(xùn)練集后，我們將訓(xùn)練集作為輸入數(shù)據(jù)訓(xùn)練SVC模型。本文中使用的模型參數(shù)設(shè)置如表1所示。

表1 模型參數(shù)設(shè)置

2.4 蛋白質(zhì)復(fù)合物識別

在本節(jié)中，我們應(yīng)用上述訓(xùn)練的模型識別蛋白質(zhì)復(fù)合物，該方法可以分為三部分：子圖選擇、子圖擴(kuò)展和復(fù)合物過濾。

(1)子圖選擇我們使用Clique[19]算法搜索PPI網(wǎng)絡(luò)中的最大子圖，并選擇蛋白質(zhì)個數(shù)大于等于3的子圖作為初始子圖。由于初始子圖之間可能會產(chǎn)生重疊，故需要對初始子圖進(jìn)行過濾處理。我們使用訓(xùn)練后的模型判斷每個子圖是真復(fù)合物的概率，并按概率降序排列。對于任意子圖Ci，計(jì)算其與概率低于它的子圖Ck間的重疊蛋白質(zhì)個數(shù)，若重疊蛋白質(zhì)個數(shù)高于給定的閾值α，則過濾子圖Ci。重復(fù)上述過程，形成最終的初始子圖集合，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，閾值α設(shè)置為2。

(2)子圖擴(kuò)展對于任意子圖Ci,其鄰接點(diǎn)集合為N(Ci)，選擇N(Ci)中的任意一個節(jié)點(diǎn)v加入子圖Ci。然后，使用訓(xùn)練后的模型判斷{Ci∪v}是真復(fù)合物的概率，選擇概率提升最高的節(jié)點(diǎn)v加入到子圖Ci中。重復(fù)上述過程，直到N(Ci)中沒有節(jié)點(diǎn)加入Ci。至此，子圖Ci擴(kuò)張完畢，形成候選復(fù)合物。

(3)復(fù)合物過濾候選復(fù)合物之間可能也會發(fā)生重疊，故需要對候選復(fù)合物做過濾處理。我們使用訓(xùn)練后的模型判斷候選復(fù)合物是真復(fù)合物的概率，并按概率降序排列。對于任意候選復(fù)合物Ci，計(jì)算它與概率低于它的候選復(fù)合物Ck間的重疊率overlap(Ci,Ck),其定義如式(13)所示。

(13)

如果重疊率大于設(shè)定的重疊閾值β，則合并兩個候選復(fù)合物并判斷合并后的候選復(fù)合物{Ci∪Ck}是真復(fù)合物的概率。如果概率提升則兩個候選復(fù)合物合并，否則過濾掉候選復(fù)合物Ck。重復(fù)上述過程，得到最終預(yù)測的蛋白質(zhì)復(fù)合物。通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，重疊閾值β設(shè)置為0.8。

3 實(shí)驗(yàn)與分析

3.1 數(shù)據(jù)集

本文分別在四個大規(guī)模酵母PPI數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，這四個PPI數(shù)據(jù)集分別是Gavin[20]、DIP[21]、WI-PHI_core[22]和WI-PHI_extend[22]。這四個PPI數(shù)據(jù)集的基本信息如表2所示。我們使用的標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)復(fù)合物數(shù)據(jù)集是CYC2008[23]，并且刪除了其中蛋白質(zhì)個數(shù)小于3的蛋白質(zhì)復(fù)合物，最后CYC2008含有236種蛋白質(zhì)復(fù)合物。

表2 四個PPI數(shù)據(jù)集的基本信息

我們的訓(xùn)練數(shù)據(jù)包含正例和負(fù)例兩部分，其中，正例是由MIPS[24]、SGD[25]、TAP60[20]、Aloy[26]四種常見的蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合物數(shù)據(jù)集合并組成。由于從PPI網(wǎng)絡(luò)中識別的蛋白質(zhì)復(fù)合物不包含PPI網(wǎng)絡(luò)中不存在的蛋白質(zhì)分子。因此，在不同的PPI網(wǎng)絡(luò)上實(shí)驗(yàn)時，要過濾掉正例中不屬于該P(yáng)PI網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)分子。同時，我們還過濾掉了正例中與CYC2008重疊的蛋白質(zhì)復(fù)合物。我們的負(fù)例是從PPI網(wǎng)絡(luò)中隨機(jī)選取節(jié)點(diǎn)生成的，其大小與正例保持一致。正例和負(fù)例中蛋白質(zhì)復(fù)合物包含的蛋白質(zhì)分子個數(shù)都是大于等于3的。在四個PPI數(shù)據(jù)集上使用的正例和負(fù)例的基本信息如表3所示。

表3 四個PPI數(shù)據(jù)集上正例和負(fù)例的基本信息

3.2 評價指標(biāo)

本文使用了兩組性能評價指標(biāo)，分別是：①F值(F-Measure)、準(zhǔn)確率(Precision)和召回率(Recall)； ②陽性預(yù)測值(PPV)、精確率(ACC)和敏感值(Sn)。

3.2.1F值、準(zhǔn)確率和召回率

假設(shè)B={b1,b2,…,bm}和P={p1,p2,…,pn}分別表示標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)復(fù)合物集合和預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物集合，選擇一個真實(shí)蛋白質(zhì)復(fù)合物b∈B和一個預(yù)測的蛋白質(zhì)復(fù)合物p∈P，我們可以計(jì)算它們的鄰域親和度得分NA,其計(jì)算定義如式(14)所示。

(14)

其中，Vb和Vp分別表示復(fù)合物b和p中蛋白質(zhì)分子集合，|Vb∩Vp|表示兩個蛋白質(zhì)復(fù)合物中共有蛋白質(zhì)的數(shù)量。

一般來說，如果NA(b,p)>0.25，則認(rèn)為兩個蛋白質(zhì)復(fù)合物是匹配的。我們設(shè)Ncb表示至少匹配了一個預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物的標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)復(fù)合物的數(shù)量，Ncp表示至少匹配了一個標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)復(fù)合物的預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物的數(shù)量。則準(zhǔn)確率和召回率的定義如式(15)所示。

(15)

F值被定義為準(zhǔn)確率和召回率的調(diào)和平均值，其定義如式(16)所示。

(16)

3.2.2 陽性預(yù)測值、敏感值和精確率

敏感值(Sn)和陽性預(yù)測值(PPV)的定義如式(17)、式(18)所示。

(17)

(18)

其中，n是標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)復(fù)合物的數(shù)量，m是預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物的數(shù)量，Tij表示第i個標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)復(fù)合物和第j個預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物共有蛋白質(zhì)的個數(shù)。Ni表示每個標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)復(fù)合物中蛋白質(zhì)的數(shù)量。精準(zhǔn)率(ACC)是敏感值(Sn)和陽性預(yù)測值(PPV)的幾何平均值，其定義如式(19)所示。

(19)

3.3 結(jié)果分析

3.3.1 與其他模型的比較

本文選擇訓(xùn)練SVC模型用于蛋白質(zhì)復(fù)合物識別。為了驗(yàn)證SVC模型的有效性，本文也選擇訓(xùn)練其他監(jiān)督學(xué)習(xí)模型識別蛋白質(zhì)復(fù)合物。我們選擇訓(xùn)練XGBoost、樸素貝葉斯(Bayes)、邏輯回歸(Logistic)這三種監(jiān)督學(xué)習(xí)模型并將它們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與SVC模型進(jìn)行比較。SVC模型與其他監(jiān)督學(xué)習(xí)模型比較的結(jié)果如表4所示。由表4可以看到，SVC模型與其他監(jiān)督模型相比在Gavin、WI-PHI_core和WI-PHI_extend這3個數(shù)據(jù)集上都取得了最優(yōu)的性能，且在F-measure指標(biāo)上均優(yōu)于其他模型。在DIP數(shù)據(jù)集上，邏輯回歸模型取得了最優(yōu)的性能，不過SVC模型也取得了良好的性能，并且仍遠(yuǎn)優(yōu)于其他兩種模型。綜合考慮下來，SVC模型能夠有效提升蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法的性能。

表4 SVC模型與其他監(jiān)督學(xué)習(xí)模型的性能對比

3.3.2 與其他方法的比較

為了評估NOBEL方法在蛋白質(zhì)復(fù)合物識別方面的有效性，我們將NOBEL方法在四個不同的PPI網(wǎng)絡(luò)上與幾種蛋白質(zhì)復(fù)合物識別方法進(jìn)行比較。其中，包括經(jīng)典的無監(jiān)督方法MCODE[2]、ClusterONE[3]、COACH[7]、CMC[6]和近幾年出現(xiàn)的無監(jiān)督方法CPredictor 2.0[9]、GANE[11]，以及監(jiān)督學(xué)習(xí)方法SLPC[12]。其中，MCODE和ClusterOne方法是使用Cytoscape[27]運(yùn)行得到的，參數(shù)設(shè)置為默認(rèn)設(shè)置，其他幾個方法的參數(shù)按照它們作者的建議進(jìn)行設(shè)置。NOBEL與其他蛋白質(zhì)復(fù)合物識別方法比較的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5所示。

表5 基于CYC2008與其他方法的性能對比

在Gavin數(shù)據(jù)集上，NOBEL方法在評價指標(biāo)F-measure上取得了最高的性能為0.541 7，要遠(yuǎn)高于無監(jiān)督方法，同時也比監(jiān)督學(xué)習(xí)方法SLPC高4.39%。在DIP數(shù)據(jù)集上，NOBEL取得了最高的F-measure(54.15%)以及最高的Acc值(66.87%)。在WI-PHI_core和WI-PHI_extend兩個數(shù)據(jù)集上，NOBEL同樣取得了最高的F-measure，分別為71.36%和67.74%。NOBEL在四種PPI網(wǎng)絡(luò)上都取得了最高的F-measure，而監(jiān)督學(xué)習(xí)方法SLPC在所有網(wǎng)絡(luò)上都取得了第二高的F-measure。綜上所述，NOBEL方法在四個數(shù)據(jù)集上都取得了良好的性能。與現(xiàn)有的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別方法相比，NOBEL方法具有優(yōu)越性。

3.4 討論

3.4.1 不同參數(shù)對性能的影響

在NOBEL方法中，本文使用了SVC模型來判斷子圖是真實(shí)復(fù)合物的概率。在訓(xùn)練SVC模型時，改變SVC模型的參數(shù)會返回不同的模型。為了驗(yàn)證SVC模型的最佳參數(shù)，我們選用了不同的參數(shù)訓(xùn)練模型。圖1表示不同參數(shù)的SVC模型在WI-PHI_core數(shù)據(jù)集上用F-measure測量性能的比較結(jié)果。圖中C表示懲罰參數(shù)，degree表示多項(xiàng)式ploy函數(shù)的維度。當(dāng)C=3,degree=4時，SVC模型達(dá)到了71.36%的最高F-measure。在其他三個PPI網(wǎng)絡(luò)上，SVC模型在C=3,degree=4時也取得了優(yōu)異的性能。因此，在我們的實(shí)驗(yàn)中選擇C=3，degree=4為SVC模型的默認(rèn)參數(shù)。

圖1 在WI-PHI_core網(wǎng)絡(luò)上應(yīng)用不同參數(shù)SVC模型的性能比較

3.4.2 不同特征對性能的影響

每個特征對實(shí)驗(yàn)的影響是不同的，為了評價特征對實(shí)驗(yàn)性能的貢獻(xiàn)，我們使用了三種不同的特征集進(jìn)行試驗(yàn)，三種特征集分別為7個未加權(quán)特征、9個加權(quán)特征和全部的特征。表6顯示了三種特征集的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從表中可以看出，加權(quán)特征集的實(shí)驗(yàn)結(jié)果要比無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征集的實(shí)驗(yàn)結(jié)果好得多。另外，加權(quán)特征集的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與全部特征集的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比也相差不多，這表明由加權(quán)網(wǎng)絡(luò)提取的特征對提高實(shí)驗(yàn)的性能十分有效。這主要是因?yàn)槲覀儗W(wǎng)絡(luò)加權(quán)時，不僅結(jié)合了網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦?，還結(jié)合了蛋白質(zhì)的GO信息，這使得由加權(quán)網(wǎng)絡(luò)提取的特征包含了蛋白質(zhì)的拓?fù)湫畔⒑蜕镄畔ⅰ?/p>

表6 不同特征集實(shí)驗(yàn)的性能對比

本文中，為了衡量每個特征對實(shí)驗(yàn)的貢獻(xiàn)，我們用Shap[28]值來計(jì)算SVC模型中每個特征的重要性。由于訓(xùn)練集由正例和負(fù)例兩類數(shù)據(jù)構(gòu)成，Shap值計(jì)算時會同時輸出兩組矩陣，分別對應(yīng)正例和負(fù)例兩個標(biāo)簽，兩個矩陣內(nèi)的值互為相反數(shù)，結(jié)果如圖2所示，其中，Class0表示正例，Calss1表示負(fù)例，x軸表示Shap值的絕對平均值，y軸表示不同的特征。Shap值也可以選擇單獨(dú)輸出某一個標(biāo)簽對應(yīng)的矩陣，我們選擇輸出正例標(biāo)簽對應(yīng)的矩陣(圖3)。從圖2和圖3可以看出，每個特征按重要性降序排列，而加權(quán)特征的重要性要遠(yuǎn)高于無權(quán)特征。為了驗(yàn)證這一想法，我們?nèi)コ龣?quán)重網(wǎng)絡(luò)特征后，再次訓(xùn)練SVC模型并計(jì)算各個特征的Shap值(圖4、圖5)。由圖中可以看出，去除加權(quán)特征后，無權(quán)特征在模型訓(xùn)練過程中也能發(fā)揮重要作用。由此可以看出，加權(quán)特征和無權(quán)特征對實(shí)驗(yàn)性能的提升都有貢獻(xiàn)，只是相比無權(quán)特征，加權(quán)特征更加重要，能更加有效地提升實(shí)驗(yàn)性能。

圖2 各個特征在SVC模型中的重要性(兩標(biāo)簽)

圖3 各個特征在SVC模型中的重要性(正例標(biāo)簽)

圖4 去除權(quán)重特征后各個特征在SVC模型中的重要性(兩標(biāo)簽)

圖5 去除權(quán)重特征后各個特征在SVC模型中的重要性(正例標(biāo)簽)

4 總結(jié)

蛋白質(zhì)復(fù)合物參與多種生物進(jìn)程，因此蛋白質(zhì)復(fù)合物識別對我們理解細(xì)胞組織和功能具有重要意義。近年來，隨著技術(shù)的進(jìn)步，PPI網(wǎng)絡(luò)的規(guī)模正在快速增長，研究者提出了許多的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法。然而，現(xiàn)有的算法大多都是只基于PPI網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫畔⒒蛘呃靡阎鞍踪|(zhì)復(fù)合物信息的方法，它們都具有一定的局限性。

本文提出了一種結(jié)合已知蛋白質(zhì)復(fù)合物拓?fù)湫畔⒑捅O(jiān)督學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別算法NOBEL。首先，我們通過蛋白質(zhì)的生物信息和拓?fù)湫畔PI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行加權(quán)處理；然后，我們根據(jù)加權(quán)后的PPI網(wǎng)絡(luò)和未加權(quán)的PPI網(wǎng)絡(luò)提取蛋白質(zhì)復(fù)合物的拓?fù)湫畔⒆鳛樗奶卣?；其次，依?jù)豐富的特征構(gòu)造訓(xùn)練集并訓(xùn)練SVC模型；最后，我們運(yùn)用Clique算法搜索PPI網(wǎng)絡(luò)中的子圖作為初始子圖，再通過SVC模型判斷子圖是真實(shí)復(fù)合物的概率來對子圖進(jìn)行過濾、擴(kuò)張和合并操作。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與現(xiàn)有的蛋白質(zhì)復(fù)合物識別方法相比，NOBEL方法擁有更優(yōu)的性能。在未來工作中，我們希望能從蛋白質(zhì)復(fù)合物中自動獲取具有復(fù)合物信息的特征，例如，通過網(wǎng)絡(luò)表示學(xué)習(xí)方法得到復(fù)合物的特征。