王雪，周郁秋*，劉東瑋，王偉梁，孟祥宇，張春宇

近年來(lái)精神分裂癥（schizophrenia，SZ）患者認(rèn)知功能損害的問(wèn)題日益受到重視，研究表明85%的患者存在嚴(yán)重而持久的認(rèn)知功能損害，其不僅是預(yù)測(cè)疾病發(fā)展、治療反應(yīng)和功能水平的敏感指標(biāo)，也是阻礙患者社會(huì)和職業(yè)康復(fù)的制約因素［1］。然而，SZ患者認(rèn)知功能損害的發(fā)展過(guò)程仍有爭(zhēng)議，有研究表明認(rèn)知功能隨疾病進(jìn)展逐漸下降，亦有研究認(rèn)為認(rèn)知功能隨時(shí)間推移保持相對(duì)穩(wěn)定甚至略有改善［2-3］。這個(gè)爭(zhēng)議很重要，首先可以幫助解決SZ是神經(jīng)退行性疾病還是神經(jīng)發(fā)育性疾病的分歧，關(guān)于神經(jīng)退行性疾病的觀點(diǎn)可以追溯到1893年德國(guó)醫(yī)學(xué)家Kraepelin對(duì)該疾病“早發(fā)性癡呆”的描述中，即SZ是一種慢性退行性疾病，認(rèn)知功能逐漸下降；而神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)認(rèn)為SZ涉及早期神經(jīng)發(fā)育異常，起始于胎兒期，認(rèn)知功能缺陷則是大腦異常發(fā)育導(dǎo)致認(rèn)知習(xí)得性困難的結(jié)果［4-6］。其次，許多研究強(qiáng)調(diào)認(rèn)知功能障礙是一種潛在的疾病內(nèi)表型，SZ在很大程度上受遺傳的影響，但遺傳學(xué)研究卻沒(méi)有得到一致結(jié)論，因而通過(guò)內(nèi)表型來(lái)研究疾病的遺傳基因具有顯著優(yōu)勢(shì)，而作為疾病內(nèi)表型必須是素質(zhì)性的（無(wú)論疾病是否處于活動(dòng)狀態(tài)均能表現(xiàn)出來(lái)，且在一段時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出相對(duì)的穩(wěn)定性）［7］。為了解決這個(gè)爭(zhēng)議，諸多學(xué)者轉(zhuǎn)向研究SZ不同時(shí)期（發(fā)病前期、前驅(qū)期、首發(fā)期及慢性期）認(rèn)知功能損害特點(diǎn)，與此同時(shí)認(rèn)知功能損害已被確立為改善SZ患者社會(huì)功能的重要治療目標(biāo)［3，8-9］。因此，本文擬對(duì)SZ不同時(shí)期的認(rèn)知功能損害特點(diǎn)及干預(yù)現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 SZ不同時(shí)期認(rèn)知功能損害特點(diǎn)

1.1 SZ發(fā)病前期 近年來(lái)研究提示，SZ患者的認(rèn)知功能損害可能出現(xiàn)在更早期，如兒童期［8］。Meta分析顯示，很多成年后被診斷為SZ的患者兒童期智商低于同齡人，其智商每降低1分，SZ患病風(fēng)險(xiǎn)將增加3.7%［10-11］。關(guān)于SZ發(fā)病前認(rèn)知功能發(fā)展過(guò)程存在發(fā)育惡化、發(fā)育缺陷以及發(fā)育滯后3種假說(shuō)，如圖1所示［12］。為了驗(yàn)證這3種假說(shuō)，REICHENBERG等［12］對(duì)1 037例剛出生人群進(jìn)行了為期30年的隨訪研究，在隊(duì)列成員7、9、11、13歲時(shí)測(cè)量其認(rèn)知功能，最終癥狀隨訪年齡為32歲，結(jié)果顯示后來(lái)發(fā)展為SZ的35例患者在測(cè)量點(diǎn)認(rèn)知表現(xiàn)均差于健康組，首先在語(yǔ)言和視覺(jué)知識(shí)獲取、推理和概念化方面呈發(fā)育缺陷狀態(tài)，隨后在處理速度、注意力、視覺(jué)空間問(wèn)題解決能力和工作記憶等方面呈發(fā)育滯后狀態(tài)。最近MOLLON等［13］在時(shí)間上（個(gè)體出生后18個(gè)月～20歲）擴(kuò)展了以上研究并得出類似研究結(jié)果，兩組研究均未驗(yàn)證認(rèn)知功能發(fā)育惡化假說(shuō)，表明SZ患者發(fā)病前認(rèn)知功能缺陷并非隨時(shí)間推移而發(fā)生功能的絕對(duì)退化，而是個(gè)體無(wú)法跟上正常的發(fā)育速度，并指出初始缺陷與隨后的滯后表現(xiàn)具有強(qiáng)相關(guān)性，說(shuō)明青春期出現(xiàn)的認(rèn)知功能損害在童年早期就開(kāi)始了。

圖1 精神分裂癥發(fā)病前認(rèn)知功能發(fā)展過(guò)程的三種假說(shuō)示意圖［12］Figure 1 Charts showing three hypotheses about the development of cognitive impairment that precede the onset of schizophrenia

1.2 SZ前驅(qū)期 在精神病全面發(fā)作之前SZ患者存在一段較長(zhǎng)的前驅(qū)期，處于此階段的個(gè)體稱為精神病臨床高危人群（clinical high risk for psychosis，CHR）［14］。對(duì)CHR人群認(rèn)知功能的Meta分析顯示，CHR個(gè)體大部分認(rèn)知領(lǐng)域存在輕中度損傷，涉及一般智力、詞語(yǔ)流暢性、處理速度、注意、視覺(jué)記憶、言語(yǔ)記憶、工作記憶、執(zhí)行功能和社會(huì)認(rèn)知9個(gè)領(lǐng)域［15］。橫斷面研究一致證明其認(rèn)知功能損傷程度介于首發(fā)/慢性和健康對(duì)照之間，表明從前驅(qū)期到首發(fā)期間SZ患者的認(rèn)知功能有所下降，然而CHR的臨床狀態(tài)具有異質(zhì)性，據(jù)報(bào)道2～3年內(nèi)臨床轉(zhuǎn)化率約為30%，這可能會(huì)低估CHR人群的認(rèn)知功能損害效應(yīng)，因此后來(lái)轉(zhuǎn)化為SZ亞組（CHR+）的認(rèn)知功能損害情況更有助于了解SZ患者認(rèn)知功能損害的發(fā)展過(guò)程［14，16］。CARRIóN 等［4］基于橫向研究發(fā)現(xiàn)，CHR+組MATRICS共識(shí)認(rèn)知成套測(cè)驗(yàn)（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）表現(xiàn)與首發(fā)精神分裂癥（first-episode schizophrenia，F(xiàn)ES）患者非常相似，國(guó)內(nèi)研究亦發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果［9］。另外縱向研究數(shù)據(jù)表明，與未轉(zhuǎn)化亞組（CHR-）相比，CHR+組基線認(rèn)知功能受損更為嚴(yán)重，特別是注意、工作記憶和陳述性記憶領(lǐng)域［17］。對(duì)CHR人群縱向認(rèn)知數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，隨訪期間（0.5～7.0年）CHR患者的認(rèn)知功能缺陷隨時(shí)間推移保持穩(wěn)定甚至略有改善，提示CHR患者向精神病性障礙轉(zhuǎn)化過(guò)程中認(rèn)知功能沒(méi)有下降［5］。

1.3 SZ首發(fā)期 此期精神病性癥狀全面發(fā)作，處于此階段的個(gè)體稱為FES。對(duì)包含47項(xiàng)FES患者認(rèn)知功能研究的Meta分析顯示，其在評(píng)估的10個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域均存在中重度損傷［18］。MCCLEERY等［19］對(duì)首發(fā)和慢性期患者的MCCB表現(xiàn)進(jìn)行了橫向比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FES和慢性精神分裂癥（chronic schizophrenia，CS）患者在MCCB得分上無(wú)顯著差異。SOLISVIVANCO等［16］發(fā)現(xiàn)，即使在未用藥樣本中亦是如此，提示SZ患者在疾病首次發(fā)作后認(rèn)知功能并未衰退。但最近ZANELLI等［20］針對(duì)FES患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究，結(jié)果顯示FES患者在隨訪期間存在智商下降、語(yǔ)言能力衰退和記憶力衰退，表明SZ患者在發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降。然而現(xiàn)有的大部分縱向研究不支持ZANELLI等［20］的發(fā)現(xiàn)，如BERGH等［21］對(duì)171例FES患者的認(rèn)知功能也進(jìn)行了10年追蹤調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨訪期間FES患者在處理速度、轉(zhuǎn)換功能和詞語(yǔ)流暢性等測(cè)驗(yàn)上略有改善，值得注意的是該研究未涉及專業(yè)的認(rèn)知治療，且最近一項(xiàng)Meta分析也指出FES患者的認(rèn)知功能損害在縱向上相對(duì)穩(wěn)定［5］。因此，現(xiàn)有證據(jù)提示疾病首次發(fā)作后患者認(rèn)知功能很大程度上保持穩(wěn)定。

1.4 SZ慢性期 該期為自首次發(fā)病以來(lái)病程持續(xù)時(shí)間超過(guò)5年，存在嚴(yán)重的殘留癥狀，處于此階段的個(gè)體稱為CS［22］。大量的行為學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CS患者的認(rèn)知功能呈彌漫性損害，通常比健康對(duì)照者低1～2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差［19］。目前大部分縱向研究不支持CS患者漸進(jìn)性認(rèn)知衰退的觀點(diǎn)，如SZ?KE等［23］對(duì)53項(xiàng)CS患者的縱向認(rèn)知數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示CS患者的認(rèn)知功能障礙在隨訪期間（平均隨訪12個(gè)月，中位數(shù)4個(gè)月）趨于穩(wěn)定。同樣一項(xiàng)針對(duì)老年SZ患者縱向認(rèn)知數(shù)據(jù)進(jìn)行的Meta分析也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)隨訪期間（隨訪期：1～6年，平均2.21年）患者認(rèn)知功能下降的證據(jù)［24］。然而有觀點(diǎn)認(rèn)為CS患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)展軌跡可能存在異質(zhì)性，如THOMPSON等［25］對(duì)201例社區(qū)SZ患者和67例健康對(duì)照者進(jìn)行了為期3.5年的追蹤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50%的患者認(rèn)知功能軌跡趨于穩(wěn)定，40%的患者軌跡略有下降，10%的患者軌跡顯著下降，同時(shí)指出認(rèn)知功能下降與生活在寄養(yǎng)機(jī)構(gòu)、嚴(yán)重的陰性癥狀及較早的發(fā)病年齡等因素顯著相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，大多數(shù)CS患者的認(rèn)知功能障礙具有縱向穩(wěn)定性，但有一部分尤其是晚年患者認(rèn)知功能可能會(huì)發(fā)生下降。

如前所述，認(rèn)知功能障礙遠(yuǎn)早于精神病性癥狀的出現(xiàn)。大多數(shù)支持SZ患者認(rèn)知功能下降的證據(jù)是基于疾病不同時(shí)期的橫向間接比較，事實(shí)上基于橫向的跨研究比較發(fā)現(xiàn)，CHR+、FES和CS組患者認(rèn)知功能損害模式和程度沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別，但橫向研究的間接比較存在許多方法學(xué)問(wèn)題，如教育程度、年齡等，因此縱向研究更能揭示SZ患者認(rèn)知功能障礙在時(shí)間上的性質(zhì)，目前大多數(shù)縱向研究均未發(fā)現(xiàn)SZ患者認(rèn)知功能隨疾病進(jìn)程下降的證據(jù)，相反會(huì)略有改善，說(shuō)明SZ患者沒(méi)有喪失獲得認(rèn)知的能力，而是認(rèn)知功能增長(zhǎng)速度滯后于健康者，以上結(jié)果為SZ的神經(jīng)發(fā)育假說(shuō)和認(rèn)知內(nèi)表型提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。事實(shí)上這些發(fā)現(xiàn)與國(guó)內(nèi)王傳躍［6］的見(jiàn)解相一致，即繼發(fā)于神經(jīng)環(huán)路異常的認(rèn)知功能缺陷，導(dǎo)致兒童出現(xiàn)進(jìn)行性學(xué)業(yè)困難，并將其置于非社會(huì)化和社會(huì)隔離的境地，這些癥狀在發(fā)病后被重新標(biāo)注為原發(fā)性陰性癥狀，級(jí)聯(lián)式偏離正常發(fā)育軌道的行為不斷增加，以及重復(fù)暴露于不良生活事件，最終導(dǎo)致多巴胺功能的失調(diào)和SZ的發(fā)生。由此可見(jiàn)，SZ更是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病，其本質(zhì)可能是一種認(rèn)知功能疾病。

需要注意的是目前研究高度異質(zhì)，主要體現(xiàn)在認(rèn)知功能測(cè)量領(lǐng)域和工具上，其次很多研究受出生隊(duì)列效應(yīng)（如藥物、環(huán)境因素等）的影響，因此尚不清楚患者認(rèn)知功能是否存在隱匿性下降，未來(lái)的研究應(yīng)在嚴(yán)格同質(zhì)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪和多點(diǎn)測(cè)量，結(jié)合橫向和縱向研究設(shè)計(jì)，以規(guī)避出生隊(duì)列效應(yīng)，從而更好地解釋潛在的隊(duì)列效應(yīng)。

2 SZ認(rèn)知功能損害的干預(yù)方式

精神病性癥狀歷來(lái)是治療的焦點(diǎn)，盡管對(duì)其進(jìn)行了有效治療，但患者的功能結(jié)局卻不盡如人意。研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能受損與病情嚴(yán)重程度可能并非平行關(guān)系，即患者的認(rèn)知功能不會(huì)隨著精神病性癥狀的消失而改善，提示認(rèn)知功能障礙是SZ的獨(dú)立核心癥狀，是疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵［3，20］。目前針對(duì)SZ患者認(rèn)知功能障礙的干預(yù)主要集中在藥物和認(rèn)知治療上，近年來(lái)也報(bào)道了其他有希望的新型干預(yù)手段，具體如下。

2.1 藥物干預(yù) 研究證實(shí)抗精神病藥物（antipsychotic drugs，AP）對(duì)SZ患者的認(rèn)知功能障礙可以產(chǎn)生適度有益的影響，特別是第二代抗精神病藥物，但同時(shí)AP也可能會(huì)加重患者的認(rèn)知功能障礙，可能與多巴胺D2受體反應(yīng)性上調(diào)、聯(lián)合應(yīng)用抗膽堿能藥物有關(guān)，另外長(zhǎng)期應(yīng)用AP也會(huì)引起代謝不良反應(yīng)從而加重認(rèn)知功能損害，因此AP對(duì)SZ患者認(rèn)知功能的作用是有爭(zhēng)議的［3，26］。另一方面部分學(xué)者致力于新型認(rèn)知增強(qiáng)藥物的研究，主要通過(guò)作用于相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（如谷氨酸能和膽堿能系統(tǒng)）來(lái)提高SZ患者的認(rèn)知功能，目前臨床研究結(jié)果好壞參半［2-3］。SINKEVICIUTE等［27］對(duì)93項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，藥物干預(yù)組對(duì)SZ患者的整體認(rèn)知功能影響較小，但對(duì)任何一個(gè)認(rèn)知子領(lǐng)域均無(wú)顯著影響，當(dāng)考慮單個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)時(shí)，亞組分析顯示作用于谷氨酸能和膽堿能系統(tǒng)的藥物對(duì)工作記憶有較小影響。盡管這里有一些積極的發(fā)現(xiàn)，但這些發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有在大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到復(fù)制，而且現(xiàn)有研究多聚焦于谷氨酸能和膽堿能系統(tǒng)，缺乏除此之外特別是作用于多巴胺能系統(tǒng)藥物的研究，因此該領(lǐng)域仍處于探索階段［2］。

2.2 認(rèn)知矯正（cognitive remediation，CR） CR是一種針對(duì)SZ患者認(rèn)知功能缺陷的神經(jīng)心理訓(xùn)練方法，旨在通過(guò)一系列強(qiáng)化訓(xùn)練循序漸進(jìn)地提高患者解決問(wèn)題和信息處理能力，達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的目的［28］。國(guó)外大量研究證實(shí)，CR能特異性改善SZ患者的注意、記憶、加工速度、執(zhí)行功能等認(rèn)知功能，呈中等效應(yīng)水平且療效最長(zhǎng)可持續(xù)2年，國(guó)內(nèi)研究也取得了較好的效果［28-30］。值得注意的是，以上療效的關(guān)鍵可能在于大腦的神經(jīng)可塑性以及改善與認(rèn)知功能損害相關(guān)的額顳區(qū)功能［31］。另一方面研究發(fā)現(xiàn)，CR在改善患者認(rèn)知功能的同時(shí)社會(huì)功能也隨之改善，而CR與藥物或其他精神康復(fù)措施相結(jié)合比單獨(dú)治療更能改善患者的認(rèn)知和社會(huì)功能，因此有必要將CR與其他干預(yù)方法如職業(yè)康復(fù)訓(xùn)練等相結(jié)合，以使患者最大限度地回歸社會(huì)［29，32-33］。

2.3 其他新型治療方法 近年來(lái)有氧運(yùn)動(dòng)和非侵入性腦刺激如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等用于治療臨床精神病患者認(rèn)知功能缺陷的研究時(shí)有報(bào)道，許多研究將其作為CR聯(lián)合干預(yù)的一部分［2，34］。FIRTH等［35］綜述10項(xiàng)有氧運(yùn)動(dòng)治療SZ的療效研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著改善SZ患者的總體認(rèn)知功能、工作記憶、社會(huì)認(rèn)知和注意力，達(dá)到輕中度效應(yīng)水平。另外，MERVIS等［36］對(duì)在背外側(cè)前額葉皮質(zhì)進(jìn)行tDCS治療的6項(xiàng)研究進(jìn)行了定量分析，結(jié)果顯示與偽刺激相比tDCS對(duì)患者的工作記憶和注意力有輕度改善；國(guó)內(nèi)徐清等［37］發(fā)現(xiàn)rTMS也可有效改善CS患者的認(rèn)知功能，同時(shí)發(fā)現(xiàn)提高腦源肽神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平可能是其作用機(jī)制之一。另外有研究發(fā)現(xiàn)，CR與以上治療方式相結(jié)合時(shí)，可以給患者的認(rèn)知和某些功能帶來(lái)不同程度的改善［2］。然而關(guān)于以上研究目前還比較薄弱且臨床研究結(jié)果不一，缺乏針對(duì)SZ患者特定的運(yùn)動(dòng)指南以及非侵入性腦刺激治療的最優(yōu)參數(shù)（治療靶點(diǎn)、頻率、強(qiáng)度和次數(shù)等），如能就這些方面達(dá)成共識(shí)，以上作用將更為突出。

3 小結(jié)

綜上所述，SZ患者的認(rèn)知功能很大程度上不會(huì)隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)進(jìn)行性下降，對(duì)SZ的概念化也從神經(jīng)退行性疾病轉(zhuǎn)向神經(jīng)發(fā)育性疾病，同時(shí)支持認(rèn)知作為疾病內(nèi)表型。需要強(qiáng)調(diào)的是認(rèn)知功能損害常先于精神病性癥狀發(fā)作近10年甚至更早就已出現(xiàn)，是罹患SZ的風(fēng)險(xiǎn)因素，獨(dú)立于精神病性癥狀，可通過(guò)一些藥物、認(rèn)知訓(xùn)練和其他新型治療手段得到改善，同時(shí)可以對(duì)患者社會(huì)功能產(chǎn)生遷移效應(yīng)，提示SZ本質(zhì)上可能是一種認(rèn)知疾病，但現(xiàn)有的精神疾病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)均是以臨床癥狀和行為描述為基礎(chǔ)的，這可能過(guò)于狹隘，因此今后要從認(rèn)知功能損害的預(yù)防和干預(yù)等方面建立新的精神分裂癥防控策略，同時(shí)基于內(nèi)表型的分析建立疾病診斷和分類的生物學(xué)基礎(chǔ)是非常必要的。

作者貢獻(xiàn)：王雪進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集、可行性分析、論文撰寫；孟祥宇、張春宇負(fù)責(zé)英文摘要翻譯、審核；劉東瑋、王偉梁對(duì)文章進(jìn)行審核與修改；周郁秋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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