陶帥 姜宏 戴瑜 王鎧 印紅兵 龔華惠

膝骨關(guān)節(jié)炎是臨床最常見的骨關(guān)節(jié)炎，臨床發(fā)病時(shí)常以膝關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)不利為主，它不僅使老年人的生活質(zhì)量下降，也會(huì)對(duì)社會(huì)造成額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前有研究顯示女性絕經(jīng)后雌激素大幅度降低，此時(shí)婦女更易患膝骨關(guān)節(jié)炎，且發(fā)病率明顯高于絕經(jīng)前女性和同齡男性[1-2]。同時(shí)，絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床除了膝關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)不利外，常常伴有骨蒸煩熱、關(guān)節(jié)酸軟無力、頭暈耳鳴等伴隨癥狀。有研究[3]顯示女性絕經(jīng)年齡平均為(47.9±3.3)歲，這與《素問·上古天真論篇》所述的“七七天癸竭”之時(shí)不謀而合，因此筆者認(rèn)為絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎可從祖國醫(yī)學(xué)“天癸理論”入手進(jìn)行論治，臨床辨證當(dāng)以肝腎虧虛為本，瘀血內(nèi)阻為標(biāo)，治以補(bǔ)益肝腎佐以活血化瘀、祛風(fēng)濕之品，執(zhí)此意結(jié)合《備急千金要方》經(jīng)典古方“獨(dú)活寄生湯”化裁而成的補(bǔ)腎活血方臨床運(yùn)用多年，療效頗佳，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年11月至2020年11月南京中醫(yī)藥大學(xué)泰州附屬醫(yī)院骨傷科門診就診的絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎70例患者進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組各35例，且本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)2019-032-01)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專家共識(shí)(2020年版)》[4]中辨證屬肝腎虧虛者。2)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的2018年版《骨關(guān)節(jié)炎診療指南》膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎部分[5]。3)放射學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照骨性關(guān)節(jié)炎放射學(xué)病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)K-L(Kellgren-Lawrence)X線分級(jí)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且VAS評(píng)分2～7分；2)影像學(xué)X線分級(jí)屬Ⅰ～Ⅲ級(jí)，MRI存在相關(guān)影像學(xué)表現(xiàn)(其一或以上)的患者；3)停經(jīng)≥12個(gè)月，體質(zhì)量指數(shù)為18.5～28.0 kg/m2；4)患者同意目前治療方案，并能配合檢查，堅(jiān)持完成隨訪。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)膝關(guān)節(jié)存在嚴(yán)重機(jī)械變形(內(nèi)/外翻>15°)；2)膝關(guān)節(jié)存在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)結(jié)核、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等其他炎性疾病；3)在本次試驗(yàn)前近3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過膝骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的治療，包括口服藥物(如非甾體類抗炎藥、對(duì)癥慢作用藥物、雌激素、中成藥、中藥湯劑等)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物(如中藥提取物、透明質(zhì)酸、糖皮質(zhì)激素等)，非藥物治療(物理治療、中醫(yī)針刺、艾灸、熏洗等)和關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療等；4)合并精神疾病以及嚴(yán)重肝腎、心腦血管、腫瘤、血液等內(nèi)科疾?。?)對(duì)本研究涉及中藥湯劑及非甾體類藥物過敏；6)長(zhǎng)期使用其他影響療效和安全性判定的藥物。

1.5 方法

1.5.1治療方法 所有納入患者的治療均遵循基礎(chǔ)治療結(jié)合藥物治療，基礎(chǔ)治療包含健康教育、運(yùn)動(dòng)療法及行動(dòng)輔助工具等。治療組口服補(bǔ)腎活血方(泰州市中醫(yī)院制劑室統(tǒng)一代煎分裝)，1劑/d(兩包)，早、晚各1包溫服。補(bǔ)腎活血方由懷牛膝20 g、熟地黃15 g、川斷15 g、當(dāng)歸10 g、川芎10 g、獨(dú)活10 g、白芍15 g、甘草6 g等中藥為主方，治療時(shí)根據(jù)患者的臨證變化進(jìn)行適當(dāng)加減。兼有氣短乏力、精神疲倦等氣虛表現(xiàn)者，加黃芪、黨參、白術(shù)等；兼有手足不溫、小便頻數(shù)等陽虛表現(xiàn)者，加制附子、肉桂等；兼有關(guān)節(jié)酸困重著、遇寒痛甚、得溫則舒等寒濕表現(xiàn)者，加薏苡仁、桂枝、干姜等以溫經(jīng)散寒止痛；兼有關(guān)節(jié)腫脹熱痛、觸之灼熱等濕熱表現(xiàn)者加黃柏、知母、金銀花等。對(duì)照組口服塞來昔布膠囊(商品名西樂葆，輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分包裝，200 mg/粒)，1次/d，1粒/次。療程4周。

1.5.2療效評(píng)定方法 治療前1 d及治療4周后即第5周開始第1天，要求患者來院隨訪，進(jìn)行臨床療效評(píng)定。

1.5.2.1血清中雌激素E2和TNF-α水平測(cè)定 分別采集兩組患者治療前后晨起空腹時(shí)的外周靜脈血5 mL，經(jīng)離心處理后采用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)。

1.5.2.2WOMAC評(píng)分 西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)( Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)[6]評(píng)分。

1.5.2.3骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分 參照《常見風(fēng)濕病診治手冊(cè)》中制定的骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分[7]。

1.5.2.4改良Kupperman指數(shù)評(píng)分 參照中國女性更年期及絕經(jīng)后癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]，本研究選取改良Kupperman指數(shù)評(píng)分[9]來評(píng)價(jià)絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)治療前后的臨床綜合癥狀。

1.5.3安全性評(píng)定方法 觀察患者治療前后的生命體征及肝腎功能變化等；有無發(fā)生藥物不良反應(yīng)等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病例納入情況及不良事件

所有患者治療前后均未見生命體征不穩(wěn)及肝腎損傷情況，最終有67例患者完成臨床試驗(yàn)，治療組33例，對(duì)照組34例，共脫落3例，其中治療組脫落2例，1例因患者治療3 d后突然出遠(yuǎn)門致失訪而脫落；另1例因治療1周后患者疼痛癥狀改善不明顯，主動(dòng)退出、改行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)腔清理手術(shù)治療而脫落。對(duì)照組脫落1例，為發(fā)生不良事件病例，患者因首次服藥后便感覺胃部不適，囑其飽腹用藥并予保胃藥物治療后，胃部不適癥狀消失，但患者要求退出試驗(yàn)而脫落。

2.2 一般資料

從K-L分級(jí)可見兩組納入的膝骨關(guān)節(jié)炎患者大部分處于早中期，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，兩組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料

2.3 血清中E2及TNF-α檢測(cè)結(jié)果

治療前治療組和對(duì)照組所有患者血清中E2、TNF-α含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后治療組E2較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而對(duì)照組治療前后E2變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且治療后治療組血清中E2明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。治療后兩組TNF-α均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療后治療組TNF-α明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表2 兩組治療前后E2的變化情況

表3 兩組治療前后TNF-α的變化情況

2.4 WOMAC評(píng)分結(jié)果

治療前兩組患者WOMAC總評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；兩組患者經(jīng)治療4周后WOMAC總評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者治療前后WOMAC總評(píng)分比較

2.5 骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分結(jié)果

兩組患者在關(guān)節(jié)疼痛患者評(píng)價(jià)、關(guān)節(jié)腫脹和活動(dòng)范圍方面評(píng)分，治療后相比治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；但在關(guān)節(jié)冷痛喜暖惡寒、關(guān)節(jié)酸軟乏力、頭暈耳鳴方面，治療組評(píng)分治療后相比治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而對(duì)照組治療前后評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候要素評(píng)分比較

2.6 改良Kupperman指數(shù)評(píng)分結(jié)果

治療前兩組患者改良Kupperman指數(shù)評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，治療后兩組患者改良Kupperman指數(shù)評(píng)分較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，可以看出補(bǔ)腎活血方可明顯降低絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎患者的改良Kupperman指數(shù)評(píng)分，其改善效果優(yōu)于西樂葆，見表6。

表6 兩組患者改良Kupperman指數(shù)評(píng)分治療前后比較

3 討論

“天癸”一詞首見于《素問·上古天真論篇》“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子；……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也……”[10]，這里提到的七七天癸竭之時(shí)與女性絕經(jīng)后狀態(tài)不謀而合。絕經(jīng)后天癸漸竭，腎氣精血漸虧，沖任虛衰，腎中陰陽失去平衡，腎主骨，不能化生骨髓充養(yǎng)骨骼，則人體筋骨懈墮，發(fā)為骨痹；肝主筋，膝為筋府，腎精虧虛，不能化生和充養(yǎng)肝血，經(jīng)筋失于潤(rùn)養(yǎng)，則為筋骨疲憊，痿軟無力，發(fā)為膝痹[11]?！稄埵厢t(yī)通》言：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者?！盵12]施杞教授曾明確提出膝骨關(guān)節(jié)炎的治療應(yīng)以肝、腎、脾虧虛為本[13]。葉天士在《臨證醫(yī)案指南》中也強(qiáng)調(diào)“女子以肝為先天”，而“腎為先天之本”，水生木，肝為腎之子，因此肝腎共為女子先天。張鎖等[14]認(rèn)為天癸的至與竭最主要受到腎的調(diào)控，且與肝、脾等臟關(guān)系密切，腎泌天癸，肝疏天癸，天癸竭后人體會(huì)發(fā)生一系列復(fù)雜的神經(jīng)、內(nèi)分泌變化，這種綜合變化可歸因于腎中精氣虧虛，陰陽失調(diào)?；诖耍梢钥闯?，肝腎虧虛、天癸竭乃絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病之本，而絕經(jīng)后婦女體弱腠理不密，無力抵御風(fēng)、寒、濕外邪，外邪入侵使經(jīng)絡(luò)閉阻，氣血運(yùn)行不暢致氣滯血瘀，瘀血內(nèi)阻是病理產(chǎn)物，是痹痛加重的病因[15]。

筆者在臨證中發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎所表現(xiàn)的肝腎虧虛之證主要以肝腎陰虛為主，陰虛容易煎熬血液，造成血液虧虛、血液運(yùn)行緩慢，同時(shí)根據(jù)王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》提出的“痹久必有瘀血”“久病入絡(luò)”等理論，筆者在補(bǔ)益肝腎的同時(shí)常常佐以活血行氣之品，以寓補(bǔ)中有瀉、補(bǔ)瀉兼施。本方中重用懷牛膝，作為君藥主奏調(diào)補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨之功，同時(shí)兼以活血通經(jīng)。熟地、續(xù)斷為臣藥，二藥合用，輔助君藥進(jìn)一步加強(qiáng)補(bǔ)益肝腎之功效，其中續(xù)斷能辛能溫，辛可散瘀，溫可助陽，有補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨，通利血脈之功；熟地入肝腎而長(zhǎng)于滋補(bǔ)肝腎之陰，填精益髓。膝痹標(biāo)者，風(fēng)寒濕邪侵襲，氣血運(yùn)行不暢致瘀血阻滯，故本方佐以獨(dú)活祛風(fēng)濕、止痹痛，同時(shí)佐以當(dāng)歸、川芎、白芍以柔肝舒筋，活血化瘀，通經(jīng)止痛。甘草常作為使藥，意在調(diào)和諸藥，緩急止痛。

目前主流觀點(diǎn)[16-17]認(rèn)為天癸功能類似下丘腦-垂體-性腺軸，天癸竭相當(dāng)于下丘腦-垂體-性腺軸機(jī)能衰退，進(jìn)而致雌激素水平衰減。有研究者[18]通過補(bǔ)腎中藥調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸，其認(rèn)為“補(bǔ)腎益癸”中藥可提高靶組織和靶細(xì)胞的雌激素受體而發(fā)揮類激素樣作用，進(jìn)而影響下游骨代謝相關(guān)調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。陳彥飛等[19]認(rèn)為天癸可等同于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的雌激素，“天癸竭”后的肝腎精血虧虛與絕經(jīng)后雌激素水平下降關(guān)系密切，可導(dǎo)致膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病，因此在處理絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎時(shí)需充分考慮雌激素水平的影響，治療以肝腎并補(bǔ)而使“宗筋束骨而利關(guān)節(jié)”。蔡心銀等[20]通過現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，臨床上常用于治療關(guān)節(jié)痹痛的補(bǔ)益肝腎、活血祛風(fēng)通絡(luò)中藥如牛膝、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、白芍等均含有不同種類的植物雌激素成分。從本研究結(jié)果可以看出補(bǔ)腎活血方可適當(dāng)提高絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清中雌激素E2的表達(dá)，且E2變化水平處于絕經(jīng)后女性的正常范圍，表明補(bǔ)腎活血方在一定程度上發(fā)揮了類雌激素樣的作用，療效可靠，且安全性好。筆者通過中國知網(wǎng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)通過活血化瘀、祛風(fēng)除濕等治標(biāo)方法治療的膝骨關(guān)節(jié)炎[21-23]，文中均未提及E2的改善情況，因此將E2作為肝腎虧虛的改善指標(biāo)，與以上現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)天癸物質(zhì)性的認(rèn)識(shí)不謀而合。

TNF-α是炎癥的始動(dòng)因子，有研究表明膝關(guān)節(jié)的軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和軟骨下成骨細(xì)胞中分布著雌激素受體，其主要發(fā)揮抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和向關(guān)節(jié)分泌的作用，因此當(dāng)絕經(jīng)后雌激素缺乏時(shí)，這種抑制作用明顯減退[24-26]。本研究中補(bǔ)腎活血方發(fā)揮類雌激素樣作用抑制TNF-α分泌，因此其治療后WOMAC評(píng)分較治療前明顯降低，膝關(guān)節(jié)局部疼痛不適癥狀有明顯緩解。而分析骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候分級(jí)量化評(píng)分時(shí)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方對(duì)涉及膝關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹、活動(dòng)范圍方面療效均略弱于西樂葆(P<0.05)，而在改善關(guān)節(jié)酸軟乏力、冷痛喜暖惡寒、頭暈耳鳴等證候方面療效顯著，究其原因可能與納入患者存在肝腎虧虛之本相關(guān)，而補(bǔ)腎活血方可謂對(duì)證而治，有一定優(yōu)勢(shì)。

改良Kupperman指數(shù)評(píng)分是評(píng)估女性更年期及絕經(jīng)后癥狀嚴(yán)重程度的重要評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，本研究將改良Kupperman指數(shù)評(píng)分應(yīng)用于絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎這一特殊群體，旨在觀察該類患者經(jīng)補(bǔ)腎活血方治療后除了膝骨關(guān)節(jié)炎病情程度改變外，對(duì)其絕經(jīng)后全身癥狀的影響。正如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為絕經(jīng)后女性其下丘腦-垂體軸分泌的促性腺激素下降，卵巢等生殖器官功能低下并逐漸萎縮，性激素分泌減少，故可引發(fā)一系列如潮熱出汗、疲乏、感覺異常、眩暈、泌尿系癥狀等神經(jīng)功能癥狀[27]。Nishimura等[28]通過動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)急慢性骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病可激活下丘腦-垂體軸和催乳素-血管加壓素系統(tǒng)，并能激活同側(cè)傷害感受傳入通路和可能調(diào)節(jié)傷害感受性疼痛的下丘腦神經(jīng)元。也有研究者通過臨床研究[29]發(fā)現(xiàn)采用物理療法治療膝骨關(guān)節(jié)炎其治療作用可反映在下丘腦-垂體軸功能上，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的生長(zhǎng)激素、催乳素、皮質(zhì)醇和腎上腺皮質(zhì)激素等水平，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血皮質(zhì)醇與WOMAC疼痛評(píng)分之間的變化呈正相關(guān)。基于此，筆者認(rèn)為絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病不僅局限于膝關(guān)節(jié)本身，還受到機(jī)體下丘腦-垂體軸的影響，因此在治療本病時(shí)除了治療膝關(guān)節(jié)局部病變外，還需要兼顧對(duì)下丘腦-垂體軸的調(diào)控，而本研究中補(bǔ)腎活血方正是從整體觀入手進(jìn)行調(diào)天癸論治，除了對(duì)骨關(guān)節(jié)肌肉痛癥狀有一定緩解外，還能明顯改善女性絕經(jīng)后出現(xiàn)的諸多不適癥狀，其可能存在對(duì)下丘腦-垂體系統(tǒng)的良性調(diào)節(jié)作用，今后可進(jìn)一步設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證。