任曉佳，劉俊卿，耿曉晴*，劉權(quán)宸，張朋柱

1上海交通大學安泰經(jīng)濟與管理學院，上海 200030；2天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心、天津市腫瘤防治重點實驗室、天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津 300060

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包含深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）兩種類型，是惡性腫瘤的并發(fā)癥之一，也是導致惡性腫瘤患者疾病進展的重要因素。在惡性腫瘤患者中，VTE 發(fā)病率超過1%，并隨腫瘤類型和病程的不同而變化［1-2］。研究表明，乳腺癌患者在確診VTE 后短期死亡率顯著上升［3］。同時，在VTE 患者中，乳腺癌患者占比較大［4］。因此，對乳腺癌患者進行VTE風險預測具有重要意義。

乳腺癌患者是否患VTE 與其個人因素（并發(fā)癥、血栓病史等）、腫瘤相關(guān)因素（大小、分期等）、治療相關(guān)因素（手術(shù)、化療等）、血液指標相關(guān)因素（血小板、白細胞等）及其他生物指標因素（D-二聚體等）有關(guān)［5］?；谶@些可能的風險因素，研究人員開發(fā)了適用于不同情形的VTE風險預測量表，主要包括：Caprini量表［6］、Padua量表［7］，Autar量表［8］，Wells量表［9］、RAP評分等。已有研究表明，Caprini量表在乳腺癌VTE 患者中的風險預測結(jié)果準確性較低［10-11］。Padua 量表主要適用于內(nèi)科患者的VTE 風險預測，由于其對VTE風險等級的劃分粒度較粗（低危和高危），在乳腺癌患者VTE 風險預測中的作用仍然十分有限。Autar 量表在骨科術(shù)后患者VTE 風險預測中的應(yīng)用效果較好［12］，但在乳腺癌患者中的預測效果仍缺乏有效驗證。RAP量表則主要用于創(chuàng)傷患者的VTE風險預測，且需要更多的驗證研究［13］。

綜上，雖然目前研究人員針對不同情形開發(fā)了多類VTE風險預測量表，但這些量表由于缺乏進一步的有效性驗證，對于乳腺癌患者的適用性較低；其次，這些量表都是國外研究人員結(jié)合其國家醫(yī)療衛(wèi)生條件開發(fā)的，是否適用于我國醫(yī)療環(huán)境仍有待驗證；再次，這些量表中的指標繁多，現(xiàn)實情況下難以一次全面掌握，在VTE和非VTE患者中的顯著性更是鮮有學者研究。因此，本文針對現(xiàn)有研究的不足，利用多年積累的可得數(shù)據(jù)，分析了現(xiàn)有風險因素在乳腺癌VTE 和乳腺癌非VTE 患者間的顯著性差異，并在此基礎(chǔ)上進一步構(gòu)建了針對乳腺癌患者的VTE風險預測模型。

1 資料和方法

1.1 資料

選取2017—2020 年天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院部分住院患者共計548 例，其中包含確診乳腺癌并同時確診VTE的VTE患者274例，確診乳腺癌且未確診VTE的非VTE患者274例。所有患者的數(shù)據(jù)均經(jīng)過脫敏處理。

由于患者每次住院并不一定會檢查所有的相關(guān)檢驗項目，因此，實際情況中想要獲取某一位患者的所有相關(guān)指標幾乎不可能。經(jīng)過前期復雜的數(shù)據(jù)預處理工作，可以提取出以下3個方面共計10個可得指標。包括人口統(tǒng)計學指標：年齡、體重、體重指數(shù)（body mass index，BMI）；病史：是否患糖尿病、是否有手術(shù)史；血液指標：D-二聚體水平、脂蛋白、血漿蛋白C活性、血小板計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白。其中是否患糖尿病、是否有手術(shù)史為序數(shù)變量，1代表否，2代表是。其余變量為連續(xù)數(shù)值型變量，其值代表該變量的具體數(shù)值。本研究中所用到的數(shù)據(jù)已經(jīng)全部經(jīng)過脫敏處理，形成無法辨認身份的實驗數(shù)據(jù)。同時，本研究對實驗數(shù)據(jù)進行了嚴格保密，不會用于研究外的其他用途。

1.2 方法

閱讀分析現(xiàn)有文獻，總結(jié)出可能影響乳腺癌患者是否患VTE的指標集合，并與目前醫(yī)院信息系統(tǒng)中的可得指標取并集，得到10個相關(guān)風險指標。采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。描述性統(tǒng)計分析給出樣本的中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］、正常值區(qū)間。采用非參數(shù)檢驗（曼-惠特尼U檢驗）探索乳腺癌VTE 患者和非VTE 患者在各指標方面是否有顯著性差異，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。采用Logistic回歸方法，以548例樣本中的500例作為訓練集，構(gòu)建乳腺癌患者VTE風險預測模型，并用剩余的48 例樣本組成的測試集測試模型的預測能力。同時，結(jié)合曼-惠特尼U檢驗得到的指標顯著性結(jié)果進行校驗和討論。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌患者VTE風險因素識別

對現(xiàn)有可得指標中可能的VTE 風險因素進行識別，探索乳腺癌VTE患者與非VTE患者在這10個指標方面是否具有顯著性差異，從而為進一步的預測模型構(gòu)建提供依據(jù)。首先，對10個指標中的連續(xù)數(shù)值型指標進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果顯示被檢驗指標均不服從正態(tài)分布，不滿足參數(shù)檢驗的條件，也不宜采用均值、方差等描述。因此，從中位數(shù)（四分位數(shù)）、正常值區(qū)間兩個角度描述各指標（表1）。采用同時適用于非正態(tài)分布變量及二分類變量的非參數(shù)檢驗（曼-惠特尼U檢驗）方法比較各指標在VTE患者與非VTE 患者間是否具有顯著性差異。將各指標按照正常值百分比由低到高排序，依次為：BMI（46.72%）、脂蛋白（54.56%）、D-二聚體水平（62.59%）、血小板計數(shù)（88.32%）、血漿蛋白C 活性（93.25%）、C-反應(yīng)蛋白（95.44%）。VTE 組及非VTE組各指標比較見表2。體重、是否有手術(shù)史、D-二聚體水平、脂蛋白、血漿蛋白C 活性、C-反應(yīng)蛋白指標在VTE 和非VTE 患者間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 各指標描述性統(tǒng)計結(jié)果及正常值區(qū)間（n=548）

表2 兩組各指標非參數(shù)檢驗（曼-惠特尼U檢驗）結(jié)果

2.2 乳腺癌患者VTE風險預測模型構(gòu)建

基于提取出的10 個可得指標，利用Logistic 回歸構(gòu)建VTE風險預測模型。一方面，利用模型擬合系數(shù)的顯著性檢驗進一步驗證上述關(guān)于乳腺癌患者VTE 風險因素識別結(jié)果，另一方面，也可以利用Logistic 回歸模型良好的預測功能來對乳腺癌患者罹患VTE的風險進行預測，從而更好地協(xié)助醫(yī)生從乳腺癌患者中盡快識別潛在的VTE風險個體，完善患者的診治過程。

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對500 個樣本組成的訓練集數(shù)據(jù)進行Logistic回歸分析，并選擇前向逐步回歸進行變量篩選。表3 顯示了Baseline 模型的預測結(jié)果。Baseline 擬合的是不包含任何自變量只有常數(shù)項的無效模型。在Baseline 模型中，總預測準確率為50.6%。

表3 Baseline模型預測結(jié)果 （n=500）

表4顯示了尚未納入模型方程的變量及其比分檢驗結(jié)果，所做的檢驗是分別將這些變量納入方程，檢驗方程的改變是否有統(tǒng)計學意義。在P＜0.001的顯著性水平下，此檢驗結(jié)果有5個變量是顯著的。說明將是否有手術(shù)史、D-二聚體水平、脂蛋白、血漿蛋白C活性、C-反應(yīng)蛋白這5個變量分別納入方程，方程的改變是有統(tǒng)計學意義的，且總的統(tǒng)計量也有統(tǒng)計學意義。

表4 尚未納入模型方程的變量及其比分檢驗結(jié)果（n=500）

逐步向前回歸法是從表4中P值最小的變量開始，逐個將其納入模型，以模型的極大似然函數(shù)值最大為目標，以最后一步的入選變量作為最終結(jié)果。利用前向逐步回歸進行變量篩選，得到最終的回歸模型。其中，最終模型的H-L 檢驗P=0.192＞0.05，反映出該模型的擬合結(jié)果較為理想（表5）。

表5 Logistic回歸結(jié)果 （n=500）

將48 個樣本組成的測試集數(shù)據(jù)代入擬合得到的最終模型中去，衡量模型的預測能力。當計算所得概率大于或等于0.5 時，即預測該患者患有VTE，否則預測該患者未患VTE。模型的預測結(jié)果如表6所示。在該測試集中，模型的預測結(jié)果較好，總準確率為72.92%，靈敏度為70.37%，特異度為76.20%。最后，再采用k 折交叉驗證的方式，取k=10，可以得到十折交叉驗證的平均準確率為75.36%，說明模型在現(xiàn)有數(shù)據(jù)集上的穩(wěn)健性較好，泛化能力較強。

表6 Logistic模型預測結(jié)果 （n=48）

3 討論

本研究中樣本年齡最小28 歲，最大為84 歲。因此，所選取的研究樣本年齡范圍分布較廣且主要人群為中年人（第一四分位數(shù)=49.00）。同時，根據(jù)WHO對于BMI的劃分標準，18.5～＜25.0 kg/m2為正常范圍，BMI≥25 kg/m2為超重。由于BMI的第一四分位數(shù)為22.89 kg/m2，中位數(shù)為25.26 kg/m2，所以超過一半的樣本偏重。

非參數(shù)檢驗結(jié)果可以看出，就人口統(tǒng)計學指標來說，乳腺癌VTE 患者與非VTE 患者在年齡、BMI這兩個變量上的差異均不顯著，在體重上有顯著性差異。已有相關(guān)研究證明年齡、BMI 是晚期乳腺癌患者化療后發(fā)生DVT 的危險因素［14-15］，而本文分析結(jié)果顯示VTE 患者和非VTE 患者在這些指標間并無差異。究其原因，可能是由于本研究的樣本選擇偏差造成的：雖然所選取的研究樣本年齡范圍分布較廣，但主要人群仍以中年人為主，這就使得VTE組和非VTE組間的年齡差距不大，從而導致分析結(jié)果不顯著。而從BMI 的中位數(shù)可以看出，樣本人群普遍偏重，因此，BMI的分析結(jié)果也不顯著。就病史相關(guān)指標來說，本文只統(tǒng)計了是否患糖尿病、是否有手術(shù)史這兩個指標。其中是否患糖尿病這一指標在兩組間并無顯著性差異，而是否有手術(shù)史在VTE 組和非VTE 組間具有顯著性差異。乳腺癌VTE患者與非VTE患者在血液指標方面（血小板計數(shù)除外）的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），與已有研究的部分結(jié)果一致［11，16］。這一方面說明血液檢驗非常重要，想要區(qū)別VTE 患者和非VTE 患者，最好的方式就是查看患者VTE 相關(guān)血液指標是否正常。另一方面也說明血小板計數(shù)在區(qū)別VTE 和非VTE 患者中的作用不大，可以不用作為風險預測模型的主要風險因素。

Logistic 回歸模型最終篩選出的危險因素有5 個。其中，變量系數(shù)的顯著性結(jié)果檢驗值小于0.05 說明對應(yīng)自變量的系數(shù)具有統(tǒng)計意義，對因變量（是否患有VTE）不同分類水平的變化有顯著影響。需要注意的是，雖然是否有手術(shù)史這一變量的系數(shù)檢驗結(jié)果并不顯著，但它仍然被納入了最終的回歸模型中，說明該變量對于模型的極大似然函數(shù)值有貢獻，對提升模型整體的預測精度有影響，因此仍然應(yīng)該被考慮作為風險因素之一被納入到預測模型中去。

本文基于可得數(shù)據(jù)對于乳腺癌患者可能的VTE風險因素進行了識別，并利用Logistic回歸構(gòu)建了乳腺癌患者VTE風險預測模型。研究結(jié)果表明，是否有手術(shù)史、D-二聚體水平、脂蛋白、血漿蛋白C活性、C-反應(yīng)蛋白是乳腺癌患者發(fā)生VTE的重要風險因素，基于這些風險因素構(gòu)建Logistic 回歸模型，十折交叉驗證的平均預測準確率為75.36%。本文的優(yōu)點主要有：①切合實際情況。本文所用研究數(shù)據(jù)所涵蓋的指標均為醫(yī)院中檢測的常用指標，檢測患者量較多，相比其他量表較易于得到，因而模型適用范圍較廣。②更好地適用于住院患者。雖然VTE 患者在年齡、BMI 等特征上與大眾群體有較大差異（VTE 患者多為中老年、體重較重人群），但醫(yī)院住院患者本身即存在年齡較大、較重等特征，因此不應(yīng)將年齡、BMI 等特征作為醫(yī)院內(nèi)VTE 風險預測的重要依據(jù)，這與本文提出的模型結(jié)論一致。③預測模型的效果較好。本文認為乳腺癌患者發(fā)生VTE 的重要風險因素有手術(shù)史和相關(guān)血液指標等，這與主流研究的觀點相一致，而且模型預測準確率較高，對輔助臨床醫(yī)生診斷等有積極作用。