胡啟楨，顧蕙蘭，秦 瑤，顧 愹，施 云，陳 陽(yáng)，徐晶晶，楊 濤，張 梅

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029

1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種以胰島素絕對(duì)缺乏為特征的自身免疫疾病。隨著患者病程的延長(zhǎng)，糖尿病微血管病變可侵犯患者的視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)等重要器官，嚴(yán)重時(shí)可至失明、腎功能衰竭和神經(jīng)病變。國(guó)外多項(xiàng)研究報(bào)道，T1DM糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）、非增殖性或增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）和糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的患病率分別為25%～30%、23%～59%和30%～60%［1-2］。2018年中國(guó)T1DM的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，2010—2013年我國(guó)成人起病患者占每年新起病絕對(duì)數(shù)量的60%以上［3］。本研究的目的是通過(guò)分析本中心成人起病經(jīng)典T1DM患者的臨床特征，了解微血管并發(fā)癥的患病率及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床T1DM微血管并發(fā)癥的防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選取2017 年1 月—2020 年12 月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的161例成人起病經(jīng)典T1DM患者為研究對(duì)象。T1DM診斷參照2021年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)修訂的關(guān)于T1DM 的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者明確診斷為經(jīng)典T1DM；②患者的起病年齡≥18 周歲；③患者一經(jīng)確診后均依賴胰島素強(qiáng)化治療（包括長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合短效胰島素每日多次皮下注射和胰島素泵持續(xù)皮下輸注）；④臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①成人隱匿性自身免疫性糖尿?。虎? 型糖尿??；③妊娠糖尿病；④特殊類型糖糖尿病；⑤原發(fā)性腎小球疾病、急性腎損傷、尿路感染；⑥糖尿病急性并發(fā)癥；⑦服用影響血脂及血尿酸代謝的藥物；⑧感染性疾病。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：2019-SR-121），所有研究對(duì)象簽署知情同意書。

相關(guān)并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義如下：患者發(fā)生DR、DKD或者DPN中的任何一種均定義為有T1DM微血管病變。DR 的診斷由內(nèi)分泌科經(jīng)培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員使用免散瞳眼底照相機(jī)，每眼進(jìn)行1～2 張45°眼底后極部彩色攝片，證實(shí)眼底有微動(dòng)脈瘤、小出血點(diǎn)、硬性滲出、軟性滲出、新生血管、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離等。DKD 的診斷參照《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》［5］，即由糖尿病引起的慢性腎病，包括估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低于60 mL/（min·1.73 m2）和/或尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）高于30 mg/g 持續(xù)超過(guò)3 個(gè)月。DPN的診斷主要是臨床診斷，采用密歇根神經(jīng)病變篩查表聯(lián)合神經(jīng)電生理檢查進(jìn)行評(píng)估，其診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］為：①明確的糖尿病病史；②在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與糖尿病神經(jīng)病變的表現(xiàn)相符；④有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者5項(xiàng)檢查（踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺）中任意1項(xiàng)異常；無(wú)臨床癥狀者5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常，或神經(jīng)電生理檢查顯示外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。吸煙定義為既往有吸煙史和/或目前吸煙的患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集所有患者入院時(shí)的臨床資料，包括性別、受訪時(shí)年齡、確診時(shí)年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、糖尿病病程、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、吸煙史、胰島素強(qiáng)化治療方案、糖尿病家族史、高血壓家族史、自身免疫疾病等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

所有靜脈采血相關(guān)指標(biāo)要求受試者至少禁食8 h。采集次日清晨患者靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐等生化指標(biāo)和糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），并行75 g葡萄糖（或100 g饅頭）-胰島素-C肽釋放試驗(yàn)，測(cè)定刺激后C肽。統(tǒng)一采用日本Olympus AU5400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定生化指標(biāo)，高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)C 肽，SIMENS DCA Vartage 尿微量白蛋白分析儀（免疫比濁法和Benedict-Behre法）測(cè)定尿微量白蛋白和尿肌酐。采用2009 年慢性腎臟病流行病合作工作組公式計(jì)算eGFR［7］。根據(jù)連續(xù)3 d每天7次指尖血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果計(jì)算平均血糖（mean blood glucose，MBG）和平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，兩組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。以微血管病變作為因變量，收集的臨床指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果作為自變量進(jìn)行多因素回歸分析。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共入選成年起病經(jīng)典T1DM患者161例，其中男80 例（49.7%），女81 例（50.3%）。受訪時(shí)年齡為42.0（30.0，53.0）歲，確診時(shí)年齡為35.0（26.0，46.5）歲，糖尿病病程4.0（0.5，9.0）年，HbA1c（8.26±2.18）%。

2.2 兩組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果比較

根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義，將161 例成人起病經(jīng)典T1DM 患者分為兩組，分別為無(wú)微血管并發(fā)癥組和微血管并發(fā)癥組。無(wú)微血管并發(fā)癥組117 例，男52例（44.4%），女65例（55.6%）；微血管并發(fā)癥組共44例，男28例（63.6%），女16例（36.4%）。與無(wú)微血管并發(fā)癥組相比，微血管并發(fā)癥組的病程更長(zhǎng)［8.0（5.0，14.0）年vs.2.0（0.3，6.0）年］。此外，微血管并發(fā)癥組的男性所占比例、受訪時(shí)年齡、SBP、DBP、TG、LDL-c、BUN、UA、HbA1c 均高于無(wú)微血管并發(fā)癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組人群確診時(shí)的年齡、BMI、吸煙比例、TC、HDL-c、刺激后C肽、MBG、MAGE、胰島素泵持續(xù)皮下輸注比例、糖尿病家族史、高血壓家族史、自身免疫疾病差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 成人起病經(jīng)典T1DM患者無(wú)微血管并發(fā)癥組與微血管并發(fā)癥組的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查比較

2.3 經(jīng)典T1DM微血管并發(fā)癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

在排除性別、受訪時(shí)年齡、病程、SBP、DBP、TG、LDL-c、BUN、UA 和HbA1c之間存在共線性后，以微血管并發(fā)癥為因變量，上述因素為自變量納入多因素Logistic 回歸分析模型，結(jié)果顯示糖尿病病程、SBP、BUN、HbA1c 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即糖尿病病程增加以及SBP、HbA1c、BUN水平升高是本中心成人起病經(jīng)典T1DM患者微血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素（表2）。

表2 經(jīng)典T1DM微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，本中心成人起病經(jīng)典T1DM患者微血管并發(fā)癥的患病率為27.3%，其中DKD、DR 和DPN 的患病率分別為5.6%、14.9%和18.0%。2003 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病慢性并發(fā)癥學(xué)組的研究結(jié)果顯示，我國(guó)1991—2000年住院的T1DM 患者DKD、DR、DPN 的患病率分別為22.5%、25.2%和44.9%［9］。本中心T1DM微血管并發(fā)癥的患病率與之相比較低，其原因可能是：第一，本中心長(zhǎng)期致力于T1DM 患者管理，為患者制定個(gè)體化的治療方案并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病健康教育和評(píng)估；第二，本研究?jī)H納入成人起病經(jīng)典T1DM患者，相對(duì)于兒童或青少年時(shí)期起病，他們的依從性較好，糖尿病自我管理能力較高［10］。

多項(xiàng)研究表明，糖尿病病程是T1DM 微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素之一［2，11-12］，這與本中心的結(jié)果一致。本研究中病程每增加1 年，患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加1.093 倍。Melvin 等［13］分析96 例T1DM患者首次就診和就診5年后的隨訪資料發(fā)現(xiàn)，DR的患病率由17.7%上升至37.1%，且病程是微血管并發(fā)癥最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。由于病程是一個(gè)不可控制的因素，通過(guò)篩查識(shí)別T1DM 微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)人群至關(guān)重要。目前認(rèn)為對(duì)于T1DM病程5年以上的患者，應(yīng)每年進(jìn)行糖尿病微血管并發(fā)癥的篩查。然而，鄭雪瑛等［14］發(fā)現(xiàn)，廣東省的T1DM患者在確診5年內(nèi)出現(xiàn)UACR≥30 mg/g的比例高達(dá)16.1%。因此，對(duì)于病程短于5年的患者，臨床醫(yī)師需要針對(duì)不同的患者個(gè)體化地制定微血管并發(fā)癥的篩查時(shí)間。

本研究中HbA1c 每降低1%，成人起病經(jīng)典T1DM患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低1.241倍，提示長(zhǎng)期血糖控制不佳是微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。在糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)中，與常規(guī)治療組相比，平均6.5 年的強(qiáng)化胰島素治療可使微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、DR 和DPN 的患病率分別下降39%、54%、76%和60%［15］。后續(xù)的糖尿病干預(yù)和并發(fā)癥流行病學(xué)（epidemiology of diabetes interventions and complications，EDIC）研究顯示，經(jīng)過(guò)5年統(tǒng)一的胰島素強(qiáng)化治療，兩組的HbA1c 已經(jīng)沒有差異了。然而，截至EDIC研究隨訪的第20年，先前常規(guī)治療組患者的微血管并發(fā)癥的患病率均高于強(qiáng)化治療組［16］。這種高糖“代謝記憶”現(xiàn)象可能與常規(guī)治療組在強(qiáng)化治療前長(zhǎng)期血糖控制不佳有關(guān)。因此，早期對(duì)T1DM患者強(qiáng)化血糖控制可降低遠(yuǎn)期微血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中SBP增高是成人起病經(jīng)典T1DM患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。Mateo-Gavira 等［17］對(duì)無(wú)微量白蛋白尿且臨床血壓正常（多次診室SBP＜130 mmHg 和DBP＜80 mmHg）的T1DM 患者基線和隨訪第7 年的血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)后發(fā)現(xiàn)，夜間SBP 水平升高與微量白蛋白尿的發(fā)生相關(guān)，夜間DBP水平≥65 mmHg與視網(wǎng)膜病變和顯性高血壓進(jìn)展相關(guān)。然而，夜間SBP和DBP 變化屬于亞臨床血壓變化，僅憑標(biāo)準(zhǔn)的單次血壓測(cè)量很難發(fā)現(xiàn)它們，會(huì)延誤對(duì)微血管并發(fā)癥的防治。因此，對(duì)T1DM 患者適時(shí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)有助于臨床醫(yī)師識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)人群，及時(shí)采取降壓治療，但是目前對(duì)T1DM患者動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的正常值范圍尚未達(dá)成共識(shí)。

本研究中，微血管并發(fā)癥組的BUN明顯高于無(wú)微血管并發(fā)癥組，且BUN 每升高1 mmol/L，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加1.419 倍。Jenkins 等［18］發(fā)現(xiàn)，合并微血管并發(fā)癥的T1DM患者BUN水平明顯高于無(wú)微血管并發(fā)癥組和健康對(duì)照組，這與本研究的結(jié)果相近。此外，糖尿病患者在出現(xiàn)臨床DR 前往往已有視網(wǎng)膜神經(jīng)的退行性病變，且這種退行性病變及DR 的嚴(yán)重程度均與BUN 水平呈正相關(guān)［19］。然而，BUN在反映早期腎損害時(shí)具有延遲性［20］，不宜單獨(dú)用來(lái)評(píng)估T1DM患者的腎功能。

本研究發(fā)現(xiàn)微血管并發(fā)癥組的TG 和LDL-c 均顯著高于無(wú)微血管并發(fā)癥組，盡管該差異在多因素Logistic回歸模型中消失。1項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)28年的前瞻性研究結(jié)果顯示，與LDL-c＜2.6 mmol/L 的T1DM 患者相比，LDL-c水平2.6～3.4 mmol/L、＞3.4～4.1 mmol/L、＞4.1 mmol/L的患者DR和DKD的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［21］。Wegner 等［22］發(fā)現(xiàn)，與基線時(shí)相比，入組2年后T1DM患者TC、TG、LDL-c、HDL-c變化無(wú)明顯差異，但是循環(huán)中氧化低密度脂蛋白的水平顯著降低。這是由于大量氧化低密度脂蛋白在血管內(nèi)皮下積聚，而該過(guò)程會(huì)促進(jìn)患者內(nèi)皮功能障礙，增加微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因而，臨床需要靈敏度更高的血脂指標(biāo)來(lái)識(shí)別T1DM微血管并發(fā)癥的高危人群。

與成人起病經(jīng)典T1DM 患者相比，兒童或青少年起病的患者血糖達(dá)標(biāo)率低，超重和/或肥胖比例高，血壓、血脂達(dá)標(biāo)率低，代謝控制狀態(tài)不理想。這可在一定程度上解釋為何兒童或青少年起病的患者成年后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高［23］。除了經(jīng)典T1DM，成人起病T1DM 還包括成人隱匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）。Fadiga等［24］發(fā)現(xiàn)成人起病經(jīng)典T1DM患者微血管并發(fā)癥的患病率為21.1%，這與本研究的結(jié)果相似。然而，這一患病率明顯低于病程相近的LADA 患者（21.1%vs.63.3%），且差異在DKD 上尤為顯著（23.5%vs.53.3%）。這可能與經(jīng)典T1DM 患者更低的體重、HbA1c 和血壓有關(guān)。此外，病程和年齡相近的LADA與2型糖尿病患者具有相似的微血管并發(fā)癥患病率，且兩者患病率均明顯高于經(jīng)典T1DM患者［25］。

綜上所述，長(zhǎng)病程、血糖和血壓控制不佳、腎功能受損是成人起病經(jīng)典T1DM合并微血管并發(fā)癥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)T1DM 患者進(jìn)行微血管并發(fā)癥的早期篩查和干預(yù)治療是必要的。然而，本研究尚存在一些不足之處。本研究為單中心的回顧性分析，樣本量較小，需要更大樣本量的前瞻性研究來(lái)探索與微血管并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素及因果關(guān)系并加以驗(yàn)證。