張海寧 王曉剛 賈志杰 張亞琴

作者單位：山西省眼科醫(yī)院，太原 030006

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常見的慢性微血管性并發(fā)癥之一[1]，是工作年齡人群第1位的致盲性疾病。我國糖尿病患者中，DR患病率為24.7%～37.5%[2]，并隨DR發(fā)病率逐年增加。當糖尿病患者的視網(wǎng)膜結構發(fā)生變化后，疾病的進程就會加快，當出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變時大部分的治療都是創(chuàng)傷性治療。因此，如果患者可以及時發(fā)現(xiàn)DR并及時給予適當?shù)目刂浦委熓欠乐翁悄虿』颊咭暳适У幕痉椒ā?/p>

糖尿病患者同時會引起各種各樣的角膜并發(fā)癥，其角膜上皮、上皮基底膜和基底膜復合體、基底層和內皮會發(fā)生形態(tài)改變，正因為這些結構的自身平衡被改變，從而引起原發(fā)或繼發(fā)于手術造成的角膜改變，所以糖尿病患者更難耐受眼部手術創(chuàng)傷[3]。還有研究表明糖尿病可導致中央角膜厚度變化以及角膜內皮細胞形態(tài)、密度和功能等方面的改變引起的角膜上皮損傷[4]。糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變和角膜病變是否存在聯(lián)系，當DR患者的角膜結構發(fā)生改變，如何才能用最簡單的方法檢查出來，并且方便隨訪觀察，這是本研究的目的之一。

本研究主要是將本院門診確診的DR患者通過眼底檢查分為非增殖組和增殖組，進行頻域前節(jié)光學相干斷層掃描（Anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT）檢查角膜，并與同年齡組的正常人進行比較，觀察角膜及角膜上皮的變化及差異，探討不同分期DR與角膜及角膜上皮變化的相關性，為臨床的診斷提供部分依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①年齡40～60歲（避免患者年齡導致角膜厚度的數(shù)據(jù)差異）；②正常人組：散瞳后經檢查眼底無任何異常，視力≥0.8；③依據(jù)DR國際臨床分期標準將DR患眼分為2組。NPDR組：散瞳后眼底可見散在微血管瘤或合并小出血點，或可見散在黃白色硬性滲出、軟性滲出或局灶性視網(wǎng)膜無灌注區(qū)、視網(wǎng)膜血管的異常；PDR組：除可見 NPDR表現(xiàn)外，眼底出現(xiàn)新生血管或纖維增殖膜，玻璃體積血或視網(wǎng)膜脫離。

排除標準：①干眼癥；②眼部激光和手術史；③眼部外傷史；④既往配戴角膜接觸鏡者；⑤眼部炎癥、青光眼、翼狀胬肉等眼部疾病患者；⑥晶狀體或玻璃體混濁影響眼底檢查的患者；⑦全身免疫性疾病患者；⑧前節(jié)OCT信號指數(shù)低于20。

選 擇2018 年1 月1 日 至2020 年1 月31 日 于山西省眼科醫(yī)院就診并確診為DR的患者100 例（103眼）。另選擇年齡相匹配的正常人志愿者46例（48眼）作為對照組。本研究共納入研究對象146例（151眼）。所有DR組研究對象行散瞳后眼底檢查、眼底熒光血管造影等檢查，根據(jù)眼底視網(wǎng)膜情況及國際分期標準將病變程度分為非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組（Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）53眼，其中男23例，女27例，其中雙眼3例，年齡（56.0±7.4）歲；增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）50眼，其中男23例，女27例，年齡（54.0±7.9）歲。同時選取眼底正常、年齡相匹配的正常人組48眼，男35例，女11例，其中雙眼2例，年齡（55.3±7.5）歲。依據(jù)納入標準NPDR組患者屈光介質較清楚，所以有3例雙眼入組；PDR組因屈光介質混濁，并多數(shù)患者雙眼眼底情況存在差別，所以符合研究要求的人數(shù)較少，均為單眼入選。正常人組眼別是隨機選擇。本研究符合赫爾辛基宣言原則，所有被檢查者對本研究目的和方法知情并自愿參加。

1.2 方法

所有的研究對象均接受視力檢查、眼壓檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、散瞳后的裂隙燈眼底檢查，最后采用美國光視頻域OCT（RTVue，版本2015.1.1.98，美國OptoVue光視公司）進行眼前節(jié)檢查，檢查模式為Cornea-PachymetryWide，對角膜及角膜上皮進行檢查并統(tǒng)計分析相關檢查數(shù)據(jù)。

1.3 檢測指標

每位患者采用眼前節(jié)OCT角膜Pachymetry Wide模式檢查，通過機器自帶的軟件計算得到角膜9 mm×9 mm區(qū)域內詳細數(shù)據(jù)，檢查結果將角膜掃描范圍分為中心2、5、7、9 mm共4個同心圓區(qū)域，將角膜平均分為上方（Superior，S）、鼻上方（Superior nasal，SN）、鼻側（Nasal，N）、鼻下方（Inferior nasal，IN）、下方（Inferior，I）、顳下方（（Inferior temporal，IT）、顳測（Temporal，T）、顳上方（Superior temporal，ST）8個方位，角膜中央9 mm范圍內就被分成25個扇形區(qū)域（見圖1─3），3組患者兩兩比較各組相同區(qū)域內角膜及角膜上皮各區(qū)域平均厚度數(shù)據(jù)，以及平均角膜前表面曲率、后表面曲率。同時為避免測量誤差，所有檢查均由同一名檢查人員完成。在患者做檢查時，請患者瞬目后，在淚膜較完整的情況下采集數(shù)據(jù)，每位患者每個資料重復進行3次測量，取平均值為最后結果，檢查結果信號指數(shù)低于20的不予采納。

1.4 統(tǒng)計學方法

圖1.正常人中央9 mm區(qū)域內角膜及角膜上皮厚度地形圖Figure 1.Corneal pachymetry map and epithelium map in the 9 mm central corneal area in the eyes of the normal group.

圖2.非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中央9 mm區(qū)域內角膜及角膜上皮厚度地形圖非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者角膜上皮厚度從中央?yún)^(qū)域開始變薄Figure 2.Corneal pachymetry mapand epithelium map in the 9 mm central corneal area in the eyes of the NPDR group.The corneal epithelial thickness in the NPDR group begins to be thining from the central area.NPDR,non-proliferative diabetic retinopathy.

圖3.增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中央9 mm區(qū)域內角膜及角膜上皮厚度地形圖增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者角膜上皮厚度變薄面積向周邊擴大Figure 3.Corneal pachymetry map and epithelium map in the 9 mm central corneal area in the eyes of the PDR group.The corneal epithelial thickness in the PDR group expands to the periphery.PDR,proliferative diabetic retinopathy.

系列病例研究。所有數(shù)據(jù)使用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件分析。對于符合正態(tài)分布的參數(shù)，計算其平均值，以均數(shù)±標準差表示。采用單因素方差分析比較3 組DR患者的角膜及角膜上皮各區(qū)域平均厚度，采用LSD多重比較進行兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

3 組DR患者年齡差異無統(tǒng)計學意義（F=0.93，P>0.05）。性別分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.547，P=0.003）。見表1。

3 組數(shù)據(jù)方差分析顯示：正常組、NPDR組、PDR 組3 組角膜各區(qū)域厚度差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2─4。

正常組、NPDR組、PDR組角膜上皮在中心2 mm CET，5 mm S、SN、N、IN、I、IT、T、ST區(qū)域，7 mm S、SN、N、I、IT、T、ST區(qū)域，9 mm SN、N、IT、T、ST區(qū)域平均厚度差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。進一步兩兩比較3 組角膜上皮各區(qū)域平均厚度顯示：正常組與NPDR組角膜上皮厚度多區(qū)域差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；正常組與PDR組角膜上皮厚度多區(qū)域差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；NPDR組與PDR組角膜上皮厚度只有S 5 mm、SN 5 mm、ST 5 mm、T 7 mm這4個區(qū)域差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其余區(qū)域差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5─7。

2.2 正常組和NPDR組角膜曲率、角膜及角膜上皮各區(qū)域平均厚度的比較

角膜前后表面曲率、角膜平均厚度、2 mm角膜最薄點各區(qū)域兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；角膜上皮平均厚度在S 7 mm、IN 7 mm、T 7 mm、ST 7 mm、S 9 mm、IN 9 mm、I 9 mm、IT 9 mm、T 9 mm、ST 9 mm區(qū)域差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其余中心2 mm中央角膜厚度、S 5 mm、SN 5 mm、N 5 mm、IN 5 mm、I 5 mm、IT 5 mm、T 5 mm、ST 5 mm、SN 7 mm、N 7 mm、I 7 mm、IT 7 mm、SN 9 mm、N 9 mm各區(qū)域差異均有統(tǒng)計學意（均P<0.05）。說明NPDR患者角膜上皮厚度在角膜中間2、5、7 mm以內區(qū)域變化比較明顯，較正常人差異大。

表1.正常組、NPDR組、PDR組3組一般臨床資料比較Table 1.Comparison of characteristic among normal group,NPDR group and PDR group

表2.正常組、NPDR組、PDR組角膜中央2 mm與5 mm區(qū)域內各象限平均角膜厚度比較Table 2.Corneal thickness clinical data of patients in 2 mm and 5 mm central corneal area at different groups

表3.正常組、NPDR組、PDR組角膜中央7 mm區(qū)域內各象限平均角膜厚度比較Table 3.Corneal thickness clinical data of patients in 7 mm central corneal area at different groups

表4.正常組、NPDR組、PDR組角膜中央9 mm區(qū)域內各象限平均角膜厚度比較Table 4.Corneal thickness clinical data of patients in 9 mm central corneal area at different groups

表5.正常組、NPDR組、PDR組角膜中央2 mm和5 mm區(qū)域內各區(qū)域平均角膜上皮厚度比較Table 5.Corneal epithelium thickness clinical data of patients in 2 mm and 5 mm central corneal area at different groups

表6.正常組、NPDR組、PDR組角膜中央7 mm區(qū)域內各區(qū)域平均角膜上皮厚度比較Table 6.Corneal epithelium thickness clinical data of patients in 7 mm central corneal area at different groups

表7.正常組、NPDR組、PDR組角膜中央9 mm區(qū)域內各區(qū)域平均角膜上皮厚度比較Table 7.Corneal epithelium thickness clinical data of patients in 9 mm central corneal area at different groups

2.3 正常組和PDR組角膜曲率、角膜及角膜上皮各區(qū)域平均厚度的比較

角膜前后表面曲率、角膜各區(qū)域平均厚度差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；2 mm角膜最薄點厚度及中央角膜厚度差異有統(tǒng)計學意義（P=0.033；P<0.001）（P<0.05）；角膜上皮平均厚度除IN 7 mm、S 9 mm、IN 9 mm這3 個區(qū)域差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）外，其余S 5 mm、SN 5 mm、N 5 mm、IN 5 mm、I 5 mm、IT 5 mm、T 5 mm、ST 5 mm、S 7 mm、SN 7 mm、N 7 mm、I 7 mm、IT 7 mm、T 7 mm、ST 7 mm、SN 9 mm、N 9 mm、I 9 mm、IT 9 mm、T 9 mm、ST 9 mm各區(qū)域差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)PDR患者角膜上皮厚度與正常組比較在全角膜2、5、7、9 mm各區(qū)域均有明顯的變化。

2.4 NPDR組和PDR組角膜曲率、角膜及角膜上皮各區(qū)域平均厚度的比較

角膜前后表面曲率及角膜各區(qū)域平均厚度差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。角膜上皮平均厚度在S5 mm、SN5 mm、ST5 mm、T7 mm這4個區(qū)域差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），其余區(qū)域差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

糖尿病患者在病程的發(fā)展過程中，不僅眼底視網(wǎng)膜的毛細血管結構會發(fā)生病變，也可使角膜發(fā)生改變[5，6]，并導致角膜病變。糖尿病可損傷角膜神經，降低角膜敏感性，減少淚液分泌量[7]。此外，角膜觸覺閾值的增加可引起反應性瞬目減少，進而導致淚膜蒸發(fā)速度加快[7]，因此許多研究將糖尿病患者的淚液、淚膜作為DR病變的觀察指標，但是因為淚液、淚膜容易受外界和個人因素的影響，所以數(shù)據(jù)準確性和穩(wěn)定性變化較大。在臨床檢查工作中發(fā)現(xiàn)，大部分DR患者對本身眼部病變的病程表述不清，多數(shù)因出現(xiàn)視力下降或者糖尿病體檢時才發(fā)現(xiàn)眼底已出現(xiàn)病變，所以本研究旨在觀察DR患者病情發(fā)展的隨訪過程中采用無創(chuàng)的、客觀的頻域OCT對DR患者角膜及角膜上皮進行無創(chuàng)的眼前節(jié)檢查，減少患者本身及檢查過程中帶來的誤差，提高數(shù)據(jù)的客觀性及精確性。

本次研究為避免患者年齡導致角膜厚度的數(shù)據(jù)差異，患者年齡選在40～60歲之間，3組患者年齡，差異無統(tǒng)計學意義。雖然各組患者的性別分布差異有統(tǒng)計學意義，但角膜總體厚度及角膜上皮厚度在性別（男、女）及眼別（右、左）上差異均無統(tǒng)計學意義[8]，所以對研究結果無顯著影響。同時因DR患者進行全視網(wǎng)膜光凝治療可能造成角膜朗格漢斯細胞（Langerhans cell，LC）密度明顯增加[9]，從而造成角膜上皮細胞的微損傷，所以本研究排除有眼部激光治療史的DR患者。

研究結果顯示3 組比較時，正常人與DR組患者的角膜上皮各區(qū)域平均厚度比較有明顯的變化。正常組與NPDR組及PDR組兩兩比較時在角膜各區(qū)域平均厚度整體上差異無統(tǒng)計學意義，但是在NPDR組與正常組、PDR組與正常組的兩兩比較中角膜上皮各區(qū)域平均厚度的比較結果大部分有統(tǒng)計學意義（見表1、2 ─7）。說明DR患者的角膜上皮各區(qū)域平均厚度隨著糖尿病病程的進展有一定明顯的變化。DR是糖尿病患者微血管病變在眼底獨特環(huán)境中的表現(xiàn)，作為周圍感覺運動神經一部分的角膜神經，在DR患者病程進行中也應存在相應的改變；有研究表明糖尿病患者角膜神經丟失比視網(wǎng)膜微血管病變更早發(fā)現(xiàn)[10]。DR患者角膜上皮下神經分支密度、神經纖維長度、神經纖維密度較正常者減少，角膜基質中形態(tài)異常的神經纖維在DR患者中出現(xiàn)的概率也明顯高于正常人[11]。糖尿病患者角膜上皮下神經叢神經分支密度減少，并分析這種改變使神經纖維對角膜上皮的營養(yǎng)作用消失，從而影響角膜上皮損傷后的修復速度[12，13]。因此DR患者角膜上皮的厚度變化可能與這些角膜結構變化有關。統(tǒng)計結果顯示首先是角膜的中央?yún)^(qū)域角膜上皮厚度發(fā)生變化，其次是周邊區(qū)域。NPDR組與PDR組分別與正常組比較時，PDR組角膜上皮厚度有差異的區(qū)域增加了中央2 mm最薄點、周邊S 7 mm、ST 7 mm、T 7 mm、I 9 mm、ST 9 mm、T 9 mm、IT 9 mm共8個區(qū)域。NPDR組與PDR組比較結果顯示在角膜中央上方的S 5 mm、SN 5 mm、ST 5 mm、T 7 mm這4個區(qū)域變化較大，其余各區(qū)域角膜上皮平均厚度的差異雖然不存在統(tǒng)計學意義，但是2組之間在數(shù)據(jù)上呈現(xiàn)下降趨勢。本研究發(fā)現(xiàn)DR患者在視網(wǎng)膜病變非增殖期早期，首先是角膜中央?yún)^(qū)域角膜上皮厚度發(fā)生改變，尤其是角膜中間5 mm以內區(qū)域變薄比較明顯。隨著DR患者病情從非增殖期發(fā)展至增殖期，角膜上皮變薄的區(qū)域逐漸向周邊擴大。角膜上皮病變的病程越長，病變越嚴重，角膜上皮變薄的區(qū)域就越多，面積就越大。但是本研究由于研究對象例數(shù)少，人群沒有更大的代表性，NPDR組與PDR組角膜上皮各區(qū)域的比較差異性不大，沒有將角膜內皮及神經方面的分析納入等，下一步我們將進一步對角膜神經的變化與角膜上皮的厚度變化相關性進行研究。

綜上，DR是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，嚴重破壞患者的視力，影響患者的生活，采用前節(jié)OCT觀察糖尿病患者的角膜相關數(shù)據(jù)，通過量化的、精確的數(shù)據(jù)，隨訪觀察DR患者角膜上皮各區(qū)域平均厚度的改變與眼底糖尿病病程的相關變化，為DR患者的診斷提供詳細的臨床資料。DR發(fā)展的不同階段會對角膜上皮各區(qū)域組織厚度產生潛在影響，這種變化可能作為DR篩查的客觀指標之一。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明張海寧：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；對編輯部的修改意見進行修改。王曉剛：參與選題、設計和統(tǒng)計分析。賈志杰、張亞琴：參與部分收集數(shù)據(jù)