朱春寧，王國方，馬繼恒

丹陽市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇丹陽212300

流行病學統(tǒng)計結果顯示，我國屬于胃癌高發(fā)地區(qū)，胃癌的發(fā)病率在我國惡性腫瘤中居第2位[1]?；?、中藥等綜合治療是延緩腫瘤進展、提高患者生存質(zhì)量、改善患者預后的重要措施。研究表明，腫瘤患者細胞免疫水平受到顯著抑制[2-3]，而患者細胞免疫水平與腫瘤細胞侵襲、轉移相關[4-5]，因此關注化療患者細胞免疫水平改變對改善患者預后具有重要意義，應引起臨床醫(yī)生重視。

中醫(yī)將胃癌歸屬為“胃脘痛”范疇，通過益氣、養(yǎng)血、扶正等輔助治療胃癌化療患者是臨床常用的治療方法。該科使用益氣生血湯治療胃癌化療患者具有豐富經(jīng)驗。該研究對2017年1月—2020年5月收治的胃癌患者80例進行分析，探討益氣生血湯對胃癌患者化療療效、細胞免疫水平、生活質(zhì)量及化療不良反應的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的胃癌患者80例作為研究對象。納入標準：①符合2018版中華醫(yī)學會胃癌診療規(guī)范[6]診斷標準；②年齡≤75歲；③預期壽命>3個月；④Karnofsky功能狀態(tài)評分≥60分；⑤國際抗癌聯(lián)盟（union for international cancer control，UICC）腫瘤TNM分期為Ⅱ~Ⅳ期；⑥除化療外，近1個月未接受其他針對腫瘤的干預治療。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎、腦及造血系統(tǒng)嚴重功能損害者；②合并精神病等各種原因引起的意識及認知障礙者；③對研究中涉及藥物過敏者；④依從性差，未完成所有治療及評估者。該研究經(jīng)該院倫理委員會批準，取得研究對象及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書。

采用隨機數(shù)表法將納入研究的80例胃癌患者分為觀察組（40例）及對照組（40例）。兩組患者間性別、年齡、病理分型及UICC腫瘤TMN分期等一般資料的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 方法

對照組參考2018版胃癌診療規(guī)范[6]采取標準奧沙利鉑+替吉奧方案進行化療，奧沙利鉑（國藥準字H20000337）130 mg/m2，靜 滴，d1，替 吉 奧（國 藥 準 字H20100150）用法為體表面積<1.25 m者劑量40 mg/次，1.25~1.5 m2者劑量50 mg/次，≥1.5 m2者劑量60 mg/次，口服，2次/d，d1～d14。21 d為1個周期。

觀察組化療方案同對照組，并加用益氣生血湯進行治療。組方如下：生黃芪30 g，黨參20 g，黃精15 g，陳皮10 g，何首烏15 g，靈芝15 g，女貞子15 g，艾葉10 g，熟地黃15 g，雞血藤15 g，茯苓15 g，生白術15 g，仙靈脾10 g，枸杞子30 g，阿膠（烊化）10 g，當歸10 g，殼砂仁（后下）6 g，炙甘草6 g，每劑加水500 mL，濃煎至200 mL。1劑/d，分早晚2次各100 mL，于餐后30 min服用。21 d為1個周期。

1.3 觀察指標

①3個周期化療結束后2周，參照WHO實體瘤療效評價標準采用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）對患者腫瘤療效進行評價。總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②分別于化療第1周期前1 d及化療第3周期結束第2周抽取研究對象晨起空腹外周靜脈血5 mL，采用流式細胞儀（FACSVantage）檢測外周血CD4+T淋巴細胞及CD8+T淋巴細胞亞群水平，計算CD4+/CD8+比值。③采用胃癌患者生活質(zhì)量問卷（QLQ-STO22）中文版評估生活質(zhì)量[7]。④參照美國國家癌癥研究所（national cancer institute，NCI）制定的常規(guī)毒性判定標準（CTCAE v3.0）[8-9]評定兩組患者治療過程中骨髓抑制、消化道不良反應程度。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對收集的數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（±s）表示，兩組間差異比較采用兩獨立樣本t檢驗，同組治療前后差異比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)與百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-Whitney秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期臨床療效對比

觀察組患者總有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.83，P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療療效對比[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后細胞免疫水平對比

治療前，兩組患者CD4+T細胞、CD8+T細胞及CD4+/CD8+比值差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。經(jīng)過治療，觀察組CD4+T細胞及CD4+/CD8+比值較治療前顯著提高，CD8+T細胞較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組CD4+T細胞、CD4+/CD8+比值較治療前呈上升趨勢，CD8+T細胞呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組CD4+T細胞及CD4+/CD8+比值水平顯高于對照組，CD8+T細胞水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后T細胞亞群對比（±s）

表3 兩組患者治療前后T細胞亞群對比（±s）

注：*表示與治療前相比，P＜0.05；△表示與同期對照組相比，P＜0.05

組別CD4+（%）治療前 治療后CD8+（%）治療前 治療后CD4+/CD8+治療前 治療后觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值28.25±6.99 29.74±7.40 0.93 0.36（39.58±8.21）*△32.46±8.30 3.86<0.01 33.51±9.22 33.49±9.14 0.01 0.99（25.40±8.67）*△31.50±8.43 3.19<0.01 0.84±0.37 0.87±0.46 0.32 0.75（1.50±0.69）*△1.01±0.62 3.34<0.01

2.3 兩組患者生活質(zhì)量QLQ-STO22評分對比

治療前，兩組患者QLQ-STO22評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組QLQ-STO22評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后QLQ-STO22評分對比[（±s），分]

表4 兩組患者治療前后QLQ-STO22評分對比[（±s），分]

注：與治療前相比，*P＜0.05

組別治療前 治療后觀察組（n=40）對照組（n=40）t值P值63.52±7.44 62.17±7.49 0.81 0.42（46.81±7.80）*（52.04±7.14）*3.13<0.01

2.4 兩組患者不良反應對比

觀察組患者白細胞減少、食欲不振及惡心嘔吐的嚴重情況顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

胃癌是指發(fā)生于胃上皮組織的惡性腫瘤，其發(fā)病機制復雜，涉及幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染、飲食、遺傳等多個因素。流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球每年新發(fā)胃癌患者數(shù)量高達120萬[6]，胃癌患者逐年增加。胃癌發(fā)病率僅次于肺癌，是發(fā)病率第二的惡性腫瘤，我國胃癌年新增病例高達67.9萬之多，因早期診斷率低（僅不足10%），多數(shù)胃癌患者確診時已是中晚期，故其病死率在世界范圍及國內(nèi)均為惡性腫瘤首位，是人類健康的重要威脅，因此胃癌的治療是一個全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題[1]?；熓茄泳徫赴桶l(fā)及轉移、提高患者生存期的重要治療方式，在改善患者預后中扮演重要角色。機體免疫系統(tǒng)可對異常細胞進行免疫監(jiān)督及免疫清除，在惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮抑制作用。

以T細胞為主要效應細胞的細胞免疫是機體抑制腫瘤進展及轉移的重要方式。成熟T細胞可分為CD4+和CD8+兩大細胞亞群。CD4+T細胞可誘導釋放各類細胞因子，對免疫功能具有正向推動作用；CD8+T淋巴細胞參與免疫耐受的調(diào)節(jié)，是抑制性T細胞，CD8+與CD4+T淋巴細胞相互制約，在維持機體正常免疫功能、殺傷腫瘤細胞中扮演重要角色。CD4+/CD8+比值是評估自身免疫性疾病及炎癥狀態(tài)的重要指標。腫瘤細胞通過促進免疫細胞凋亡、降低免疫細胞功能而抑制機體免疫應答。現(xiàn)代藥理學研究證實，脾虛小鼠CD4+/CD8+比值下降[10-11]。該研究中，兩組胃癌患者治療前CD4+/CD8+水平均低于0.85，低于文獻報道正常人群的平均水平（1.44±0.62）[12]，該結果與既往研究一致，證實胃癌患者普遍存在細胞免疫抑制的情況，表現(xiàn)為CD4+/CD8+比值水平下降，細胞免疫功能受損[13]。

中醫(yī)理論認為，胃癌歸屬“虛勞”“胃脘痛”，以及“噎膈”等范疇。《靈樞·邪氣臟腑病形》中即有“胃病者腹脹，胃脘當心而痛，上支兩脅、甚則嘔吐，膈咽不通，飲食不下”相關記載。各醫(yī)家對胃癌的相關病機詮釋存在部分差異，但總體認為因飲食不規(guī)律、飲食偏嗜、情志內(nèi)傷、正氣虧虛等導致脾胃不和、胃腑上下不通、脈絡壅塞、水谷精微失常，氣郁痰凝、阻痹氣機，日久積為瘤塊。該研究以中醫(yī)理論及經(jīng)驗為指導，對奧沙利鉑、替吉奧化療的胃癌患者加用益氣生血湯，結果顯示，在加用益氣生血湯進行治療的觀察組患者經(jīng)過3周期治療后，腫瘤近期療效評估與進行常規(guī)治療的對照組相近，但觀察組胃癌患者CD8+T細胞水平顯著低于對照組，CD4+T細胞及CD4+/CD8+比值顯著高于同期對照組，生活質(zhì)量評分顯著優(yōu)于同期對照組，提示益氣生血湯可顯著改善奧沙利鉑、替吉奧化療胃癌患者細胞免疫功能及生活質(zhì)量。分析其原因，益氣生血湯以膠艾四物湯、四君子湯為基礎，其中阿膠長于補血止血；生白術具有補脾健胃、燥濕利水、止汗安胎等功效；炙甘草滋陰養(yǎng)血，益氣通陽；當歸、熟地黃、生黃芪、黨參、茯苓益氣健脾；黃精滋陰補腎；陳皮健脾利濕；殼砂仁、艾葉溫腎助脾；雞血藤行氣補血，與何首烏、靈芝、女貞子、仙靈脾、枸杞子使用增加了補腎養(yǎng)血的功效。現(xiàn)代藥理學研究表明，黨參、黃芪等中藥可通過調(diào)節(jié)細胞因子白介素2（IL-2）及IFN等的表達參與淋巴細胞的分化，影響CD4+/CD8+比例水平，從而進一步在癌細胞的侵襲及轉移中發(fā)揮作用[14]。李思等[15]研究表明，通過健脾益氣生血法可顯著提高胃癌患者CD4+/CD8+水平，改善患者細胞免疫功能。葉昀旖[16]研究表明，通過益氣健脾等中藥干預胃癌化療患者，可改變患者外周血TNF-α、IFN-γ水平，提高CD4+/CD8+（干預組1.94 vs對照組1.28）比值。上述結果與該研究結果一致。

胃癌治療主要有手術、化療、靶向治療及免疫治療等方式，其中化療是胃癌治療的基石，鉑類藥物具有良好的反應率，但可引起化療相關惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV），嚴重時可造成患者攝食減少，加重患者惡病質(zhì)，導致免疫下降，同時會增加患者化療的畏懼心理，降低治療的依從性[2]。中醫(yī)理論認為，CINV是藥物引起的脾胃失調(diào)，歸屬于“藥毒”的范疇，主要通過健脾和胃的方式治療。該研究中，觀察組胃癌患者不同程度CINV發(fā)生率，顯著低于對照組，其余白細胞減少、食欲不正等不良反應的嚴重程度也顯著低于對照組，分析其原因，益氣生血湯通過健脾、益氣，調(diào)理患者脾胃失調(diào)、促進骨髓造血，降低化療引起的CINV等消化道不良反應及骨髓抑制。既往研究中，大半夏湯等通過益氣健脾治療CINV取得良好效果[17-19]，與該研究結果一致。

綜上所述，胃癌患者CD4+/CD8+水平較低，對行奧沙利鉑、替吉奧方案化療的胃癌患者加用益氣生血湯可顯著提高患者CD4+/CD8+比值，提高胃癌患者細胞免疫功能、改善患者生活質(zhì)量，并降低CINV等化療不良反應的發(fā)生率，故值得進一步在胃癌的臨床治療中使用，并嘗試進一步在不同惡性腫瘤化療推廣。