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肝細胞癌患者血清PTPN3水平與臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系

2021-10-09 03:05張園園陳華根宋強高陽沈曉羅興唐濤李偉
山東醫(yī)藥 2021年26期
關(guān)鍵詞:高水平肝癌血清

張園園,陳華根,宋強,高陽,沈曉,羅興,唐濤,李偉

1成都市新都區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科,成都610599;2成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科;3成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝膽外科;4成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科

肝細胞癌(HCC)是最常見的原發(fā)性肝癌類型,其侵襲性和惡性程度較高,腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)是肝癌高病死率的主要原因。早期確診對HCC的治療至關(guān)重要,篩選較為敏感的和特定的組織及體液上的生物標(biāo)志物對HCC的早期診斷具有重要意義。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶3(PTPN3)是非受體酪氨酸磷酸酶家族的新成員,PTPN3 mRNA廣泛分布在人的外周組織中,而PTPN3蛋白在正常人體組織內(nèi)的表達量很低或極少表達,這表明PTPN3的表達在翻譯水平上受到嚴格控制[4]。研究表明,PTPN3可能與先天免疫及T細胞反應(yīng)有關(guān),對調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境起重要作用。新近研究表明,卵巢癌患者血清PTPN3水平較健康對照組顯著增高[5];胃癌患者血清PTPN3水平升高,且與胃癌患者的腫瘤分期、分化及淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[6]。既往研究表明,PTPN3在肝癌組織和正常組織中的表達水平無明顯差異。但PTPN3在HCC患者血清中的水平變化是否有臨床意義和預(yù)后價值仍不確切。本研究觀察了HCC患者血清PTPN3水平變化,并探討其與患者臨床病理參數(shù)及預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理學(xué)檢查(細針組織穿刺)確診為肝細胞性肝癌;血清甲胎蛋白(AFP)≥400μg/L持續(xù)1個月,或≥200μg/L持續(xù)2個月;均行肝臟增強CT和MRI影像學(xué)檢查;臨床病理資料完整;初次診治,既往未接受過放化療及手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):因彌漫型肝細胞癌或出現(xiàn)血管侵襲(包括節(jié)段性門靜脈閉塞)無法手術(shù);肝外廣泛擴散晚期:Child Pugh分級B或C級;合并活動性胃腸道出血、肝性腦病、腹水癥狀。收集成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2013年12月—2015年12月收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者122例(HCC組),其中男72例、女50例,年齡28~79(56.4±9.6)歲,腫瘤直徑<5 cm 58例、≥5 cm 64例,TNM分期Ⅰ~Ⅱ期59例、Ⅲ~Ⅳ期63例,腫瘤結(jié)節(jié)單發(fā)5例、多發(fā)67例,合并HBV感染89例、HCV感染23例,肝硬化54例,腫瘤靜脈浸潤61例,血清AFP<400 μg/L 54例、≥400 μg/L 68例。另收集健康查體者60例作為對照組,男35例、女25例,年齡26~76(54.3±8.7)歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究獲得成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),受試者均簽署知情同意書。

1.2血清PTPN3檢測方法采集受試者空腹靜脈血5 mL,3 000 r/min離心30 min,分離血清。采用ELISA法檢測血清PTPN3,試劑盒購自上海通蔚生物有限公司。

1.3 預(yù)后隨訪方法自患者確診時開始隨訪,截止時間為2020年12月31日。采用電話、門診及住院復(fù)查隨訪,隨訪終點為死亡或超過5年生存期,記錄患者的生存情況,計算5年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0和GraphPad Prism 5統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料以百分數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier法進行生存曲線分析,單因素和多因素COX比例風(fēng)險模型分析影響HCC患者預(yù)后的相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清PTPN3水平比較HCC組與對照組的血清PTPN3水平分別為(181.40±6.18)、(46.60±2.38)ng/mL,HCC組血清PTPN3水平高于對照組(P<0.01)。

2.2 不同臨床病理參數(shù)HCC患者血清PTPN3水平比較血清PTPN3的中位水平為182.42 ng/mL,以此作為高水平和低水平的臨界值。結(jié)果顯示,AFP≥400μg/L者、TNM分期Ⅲ~Ⅳ期者血清PTPN3高水平比率分別高于AFP<400 μg/L者、TNM分期Ⅰ~Ⅱ期者(P<0.05或<0.01)。見表1。

表1 不同臨床病理參數(shù)HCC患者血清PTPN3水平比較[例(%)]

2.3 不同血清PTPN3水平患者的5年生存率比較122例患者中,15例因各種原因失訪,43例在5年內(nèi)死亡,中位隨訪時間37.2個月。血清PTPN3高水平患者的5年生存率為31.44%,低水平患者為54.62%,二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.032)。

2.4 血清PTPN3水平與HCC預(yù)后關(guān)系的單因素、多因素分析結(jié)果COX單因素分析顯示,血清PTPN3高水平(P=0.008)、血清AFP≥400 μg/L(P=0.021)、TNM分期Ⅲ~Ⅳ期(P=0.005)是影響HCC患者預(yù)后的危險因素。多因素分析顯示,TNM分期(P=0.013)、血清PTPN3(P=0.034)是影響HCC預(yù)后的獨立危險因素。見表2、3。

表2 HCC預(yù)后影響因素的單因素分析

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步和發(fā)展,一些新的治療策略,如分子靶向治療和基因治療已在臨床治療中使不少HCC患者獲益,但仍然有較多患者的預(yù)后很差[6]。因此,迫切需要對生物標(biāo)志物進行深入研究。理想的特異性腫瘤標(biāo)志物不僅可在早期臨床階段就檢測出HCC,同時還可監(jiān)測患者的治療效果,用于指導(dǎo)臨床實踐。非受體酪氨酸磷酸酶對調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答具有重要作用,而免疫應(yīng)答與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),PTPN3不僅能夠抑制抗腫瘤T細胞反應(yīng),還可抑制髓樣來源的細胞生長與分化。研究表明,PTPN3過表達與腫瘤浸潤的CD8+T淋巴細胞數(shù)量減少及IFN-γ生成減少有關(guān),表明PTPN3與T細胞的抗腫瘤免疫功能有關(guān)[7-8]。實驗顯示,PTPN3可抑制乳腺癌細胞生長,裸鼠體內(nèi)PTPN3過表達后,體內(nèi)成瘤被抑制。本研究結(jié)果顯示,HCC患者血清PTPN3水平明顯高于健康對照人群,可能與腫瘤細胞的特異性分泌有關(guān),且其在血清中的分泌量較大,可作為HCC的潛在腫瘤分子靶點。

表3 HCC預(yù)后影響因素的多因素分析

研究發(fā)現(xiàn),PTPN3可影響腫瘤細胞的侵襲和遷移過程,抑制凋亡及影響細胞周期[9-10]。對結(jié)直腸癌的研究顯示,PTPN3可參與NF-κB信號通路的調(diào)控,并最終影響結(jié)直腸癌細胞的增殖。PTPN3可參與ERK1/2的磷酸化及AKT信號通路激活以及影響B(tài)cl-2/Bax的表達,從而影響腫瘤細胞的多個生物學(xué)過程[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn),患者的血清PTPN3高水平比率與血清AFP水平及TNM分期有關(guān),表明PTPN3與血清AFP聯(lián)合診斷肝癌的可能性較強。臨床實際中,約70%的肝癌患者可出現(xiàn)血清AFP水平增高,但部分患者并不表達AFP。本研究中,不表達AFP的部分患者中可出現(xiàn)PTPN3高水平的情況,因此有望將兩者聯(lián)合檢測,以期提高臨床肝癌診斷的準(zhǔn)確率。而血清PTPN3高水平比率同腫瘤的TNM分期有關(guān),其表達越高,腫瘤惡性度越強。

研究顯示,PTPN3基因多態(tài)性與散發(fā)性乳腺癌有關(guān)[13]。在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn),血清PTPN3對早期卵巢癌的診斷性能與傳統(tǒng)的腫瘤生物標(biāo)志物CA125相似,同時可能與預(yù)測卵巢癌預(yù)后和化療反應(yīng)強弱相關(guān)[5]。WU等[14]報道,與健康對照組相比,胃癌患者血清PTPN3水平顯著增高,且其水平與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤深度、TNM分期和生存率等密切相關(guān)。本研究對患者5年生存情況進行統(tǒng)計,發(fā)現(xiàn)高水平PTPN3患者5年總生存期較低水平患者明顯縮短,表明高水平PTPN3的HCC患者腫瘤惡性程度較高,患者生存期與腫瘤的惡性分化度關(guān)系極為密切。進一步采用COX單因素和多因素分析影響HCC患者預(yù)后的因素,發(fā)現(xiàn)TNM分期及血清PTPN3水平高低與HCC預(yù)后相關(guān),分析其可能原因為患者腫瘤惡性度越高、腫瘤分期越晚,會促使血清PTPN3水平升高,從而加速腫瘤向惡性轉(zhuǎn)化的進程,表現(xiàn)為患者血清PTPN3越高、生存期越短。

綜上所述,HCC患者血清PTPN3水平升高,血清PTPN3高水平與患者的早期診斷及預(yù)后均有關(guān),可作為HCC早期特異性診斷的生物標(biāo)志物,且可用作預(yù)測HCC患者的預(yù)后。

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