陳 佳，陳 希，龍 霞，鄭冬妮，張 文，周后鳳△

（1.四川省成都市第五人民醫(yī)院藥劑科，四川 成都611130；2.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川 瀘州646000）

肺癌按病理類型可分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），其中80%～85%為NSCLC［1］。79%的肺癌確診時(shí)已處于晚期，給患者及國(guó)家醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。因此，許多國(guó)家在制訂醫(yī)療衛(wèi)生決策時(shí)，不僅要考慮其安全性和有效性，也要考慮藥物的經(jīng)濟(jì)性。當(dāng)前，化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）仍是晚期NSCLC治療的基石［3］。作為一種多靶點(diǎn)抗代謝拮抗劑，培美曲塞的毒副作用較輕，可通過(guò)干擾胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的代謝途徑達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用［4］。由于其療效較好、毒性較小，故被批準(zhǔn)單藥用于NSCLC的二線治療及非鱗狀NSCLC的維持治療［5］。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)培美曲塞的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，主要集中在考察其單藥或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物治療晚期NSCLC的臨床療效和安全性，缺少相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。故本研究中收集國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床合理用藥與醫(yī)療衛(wèi)生決策的制訂提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型，與培美曲塞治療晚期NSCLC相關(guān)的完整的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，至少包括成本－效果分析（CEA）、成本－效益分析（CBA）、成本－效用分析（CUA）、最小成本分析（CMA）；研究對(duì)象，晚期NSCLC患者；干預(yù)及對(duì)照措施，培美曲塞單藥治療比培美曲塞聯(lián)用其他治療方案；結(jié)果指標(biāo)，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病緩解率（DCR）、客觀緩解率（ORR）、成本效果比、增量成本效果比（ICER）、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）、生命年增加（LYG）、總治療成本或平均治療成本。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表；會(huì)議摘要、報(bào)告、綜述；全文不可獲得；非中文或英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及SinoMed，PubMed，The Cochrane Library，Ovid等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2020年2月，檢索方式為醫(yī)學(xué)主題詞結(jié)合自由詞，中文檢索關(guān)鍵詞包括培美曲塞、力比泰、非小細(xì)胞肺癌、肺部腫瘤、肺癌、經(jīng)濟(jì)學(xué)、成本效果、成本效益、成本效用、最小成本；英文檢索關(guān)鍵詞包括pemetrexed，alimta，nonsmall－cell lung cancer，NSCLC，lung neoplasm，lung cancer，lung tumor，lung carcinoma，economics，economic evaluation，cost analysis，cost－minimization，cost－effectiveness，cost－benefit，cost－utility。檢索所得文獻(xiàn)經(jīng)2名研究員交叉核對(duì)后再進(jìn)行下一步。若出現(xiàn)分歧，由第3名研究人員參與篩選。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)（QHES）量表［6］評(píng)價(jià)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量，量表含16個(gè)條目，符合可獲得相應(yīng)得分，不符合則不得分。75～100分為高質(zhì)量，50～74分為一般質(zhì)量，25～49分為低質(zhì)量，0～24分為極低質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共獲得文獻(xiàn)801篇，剔重后得398篇，過(guò)初篩和復(fù)篩，最終納入15篇［7－21］。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 文獻(xiàn)基本概況

本研究中共納入10篇英文文獻(xiàn)，5篇中文文獻(xiàn)。對(duì)象為中國(guó)人群8篇，葡萄牙、西班牙、希臘、德國(guó)、法國(guó)、巴西、日本人群各1篇；研究角度為國(guó)家醫(yī)療保健系統(tǒng)6篇，支付方2篇，疾病基金1篇，醫(yī)療機(jī)構(gòu)1篇，另5篇未注明研究角度；1篇進(jìn)行一線治療，3篇進(jìn)行一線后的維持治療，11篇進(jìn)行二線治療；10篇臨床數(shù)據(jù)來(lái)源為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），4篇來(lái)自研究者所在醫(yī)院，1篇來(lái)自專家咨詢；指標(biāo)采用CEA 6篇，CMA 3篇，CEA＋CMA 2篇，CEA＋CUA 3篇，CEA＋CUA＋CMA 1篇；采用Markov模型4篇，決策分析模型1篇，微觀模擬模型1篇，回顧性分析1篇。詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本概況Tab.1 Basic information of included studies

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入15篇文獻(xiàn)的QHES得分范圍為20～100分，平均68.6分。質(zhì)量高、中等、低、極低的文獻(xiàn)分別有8篇、3篇、3篇、1篇。納入文獻(xiàn)均清楚地提出了研究目的和分析方法，并基于研究結(jié)果得出合理的結(jié)論或建議。10篇文獻(xiàn)指出了研究角度，12篇文獻(xiàn)進(jìn)行了敏感性分析，僅1篇文獻(xiàn)未對(duì)成本衡量，4篇文獻(xiàn)采用Markov模型。在納入的文獻(xiàn)中，國(guó)內(nèi)的研究平均得分（56.25分）明顯低于國(guó)外的研究（82.71分）。各文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Quality evaluation of included studies

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4.1 成本分析

納入文獻(xiàn)多站在國(guó)家醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度，均只考慮直接醫(yī)療成本，未考慮患者因疾病所致工資或收入的損失等間接成本，以及無(wú)法用貨幣確切計(jì)算的隱性成本。納入的研究分別采用歐元（）、美元（$）、人民幣（￥）作為成本的計(jì)量單位，總成本主要涵蓋用藥藥品費(fèi)用、化療費(fèi)用、不良反應(yīng)治療費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用、住院費(fèi)用、門(mén)診費(fèi)用及其他與治療方案直接相關(guān)的費(fèi)用。ASUKAI等［8］的研究還考慮了最佳支持治療費(fèi)用，F(xiàn)RAGOULAKIS等［9］的研究將放療費(fèi)用計(jì)入總成本，而丁潔［17］、黃毅等［18］、張靜等［20］、鄭永剛等［21］的研究未納入不良反應(yīng)治療的成本。詳見(jiàn)表3（C為成本，E為效果）。不同研究考慮的成本不盡相同，根據(jù)不同國(guó)家和地區(qū)的醫(yī)保政策、醫(yī)療服務(wù)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的差異，最終藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究所得結(jié)論也略有不同，故不能簡(jiǎn)單直接地對(duì)比各研究的評(píng)價(jià)結(jié)果。

表3 納入文獻(xiàn)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.3 Economic evaluation of included studies

2.4.2 成本－效益分析

培美曲塞比多西他賽：有7項(xiàng)研究［7－8，10，15，19－21］報(bào)道。ASUKAI等［8］的研究表明，培美曲塞和多西他賽的總成本分別為34 677、32 343，ICER／LYG為17 225，ICER／QALY為23 967，根據(jù)西班牙人群的意愿支付閾值（WTP）為30000／QALY分析，培美曲塞更經(jīng)濟(jì)有效。而KOTOWA等［10］基于培美曲塞、厄洛替尼和多西他賽等3種治療方案的每季度治療成本分別為16 596.06、8 375.55、9 976.45，培美曲塞的治療成本也高于多西他賽。VERGNENEGRE等［15］報(bào)道多西他賽的成本效用 比（32 652／QALY）低 于 培 美 曲 塞（40 980／QALY）。張靜等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在培美曲塞、多西他賽、厄洛替尼、吉非替尼療效相當(dāng)?shù)那闆r下，多西他賽的成本－效益比（C／PFS）最優(yōu)。劉寶等［19］和鄭永剛等［21］認(rèn)為，雖然多西他賽的成本低于培美曲塞，但藥品不良反應(yīng)較嚴(yán)重。

培美曲塞比厄洛替尼：有5項(xiàng)研究［7，9－10，20－21］報(bào)道。ARAJO等［7］的研究結(jié)果顯示，作為晚期NSCLC的二線治療藥物，厄洛替尼比培美曲塞、多西他賽更有效益優(yōu)勢(shì)；FRAGOULASIK等［9］報(bào)道培美曲塞和厄洛替尼治療總成本分別為10 508、9 563，兩者之間無(wú)生存期或成本的差異，這些治療方法是等價(jià)的，但還需進(jìn)一步的研究來(lái)確定其他參數(shù)。KOTOWA等［10］得出厄洛替尼治療成本低于培美曲塞，且基于較輕的副作用，厄洛替尼在德國(guó)復(fù)發(fā)的晚期NSCLC中比多西他賽和培美曲塞更有經(jīng)濟(jì)效益。鄭永剛等［21］對(duì)比了培美曲塞、多西他賽、厄洛替尼作為二線治療晚期NSCLC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，從成本和藥品不良反應(yīng)方面考慮，厄洛替尼具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；張靜等［20］從提升疾病控制率角度及減輕副作用方面指出，厄洛替尼較培美曲塞為更好的選擇。

培 美 曲 塞 比 鉑 類：有3項(xiàng) 研 究［12，16，18］報(bào) 道。SCHLUCKEBIER等［12］認(rèn)為一線治療晚期NSCLC，順鉑聯(lián)用培美曲塞在臨床效果和成本效益上均顯示一定的優(yōu)勢(shì)。黃毅等［18］分析得出培美曲塞和奧沙利鉑每獲取1份效果的成本分別為￥241.08和￥65.52，認(rèn)為奧沙利鉑二線治療晚期NSCLC比培美曲塞更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。YU等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的培美曲塞聯(lián)合化療相比于單用培美曲塞可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，但未明顯延長(zhǎng)總生存期，且聯(lián)合化療的醫(yī)療費(fèi)用遠(yuǎn)高于單用，其中相當(dāng)一部分用于治療血液和胃腸道毒性。

培美曲塞比紫杉醇：丁潔［17］的研究結(jié)果表明，培美曲塞的總成本較紫杉醇低，治療有效率高，毒副作用小。

穩(wěn)定期治療：有3項(xiàng)研究［11，13－14］報(bào)道，試驗(yàn)組均為在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用培美曲塞。有2項(xiàng)研究［11，13］報(bào)道，在中國(guó)實(shí)施慈善贈(zèng)藥（PAP）下，晚期NSCLC患者使用培美曲塞作為一線治療后維持治療具有顯著經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。TSUCHIYA等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在一般醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋下的日本，將培美曲塞鞏固治療NSCLC作為護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)較困難。

2.5 敏感性分析

納入文獻(xiàn)中僅劉寶［19］及鄭永剛等［21］未對(duì)不確定因素進(jìn)行分析。單因素敏感性分析、概率敏感性分析分別涵蓋9篇和1篇，3篇采用單因素和概率敏感性分析。其中5項(xiàng)研究認(rèn)為經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果穩(wěn)定。丁潔等［17］認(rèn)為藥品價(jià)格的變化對(duì)成本－效果分析的結(jié)果影響較小，而SCHLUCKEBIER等［12］認(rèn)為藥物成本對(duì)ICER的影響最大，還受到每種健康狀況的效用值影響。對(duì)最終經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果有影響的不確定因素包括藥物成本、治療成本、治療時(shí)間、效用值、無(wú)進(jìn)展生存期風(fēng)險(xiǎn)比、總生存期風(fēng)險(xiǎn)比、貧血發(fā)生率、貼現(xiàn)率、不良事件住院率。

3 討論

本研究結(jié)果表明，一線治療晚期NSCLC，培美曲塞聯(lián)用順鉑顯示成本效益，且比單用培美曲塞具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。ZUKIN等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，培曲塞聯(lián)用順鉑一線治療晚期NSCLC的中位OS（9.3個(gè)月）顯著長(zhǎng)于單用培美曲塞（5.3個(gè)月），表明培美曲塞聯(lián)用順鉑方案能顯著提高晚期NSCLC患者的生存率。

培美曲塞和多西他賽相比，成本上無(wú)優(yōu)勢(shì)，但副作用較小，用藥時(shí)要兼顧治療成本與毒副作用。邱培等［23］的研究結(jié)果提示，培美曲塞與多西他賽二線治療晚期NSCLC的效果相當(dāng)，但培美曲塞治療安全性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用，可作為晚期NSCLC二線治療藥物的優(yōu)先選擇。當(dāng)患者無(wú)法耐受多西他賽時(shí)，在經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，選擇培美曲塞才具有一定的優(yōu)越性。故應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際應(yīng)用中患者的身體條件和經(jīng)濟(jì)狀況選擇合理的治療方案。

作為二線治療晚期NSCLC方案的藥物，厄洛替尼與多西他賽、培美曲塞相比均有成本經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。僅1篇文獻(xiàn)［9］認(rèn)為厄洛替尼與培美曲塞間無(wú)生存期或成本差異。但張春香等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼對(duì)仿制培美曲塞無(wú)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。而謝嫣嫣等［25］的研究結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)組有效率為6.5%，顯著低于進(jìn)口組的33.3%（P＜0.05）；單位療效的花費(fèi)為￥1 127 115）顯著高于進(jìn)口組的￥60 822（P＜0.05）。這是由于同一種藥物生產(chǎn)工藝的不同所造成臨床療效的差異，導(dǎo)致國(guó)產(chǎn)培美曲塞發(fā)生較相應(yīng)進(jìn)口藥嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，進(jìn)而影響臨床治愈率，增多治療花費(fèi)。本研究中納入的3篇文獻(xiàn)［18，20－21］均證實(shí)了此結(jié)果。可見(jiàn)，在保證療效的前提下使用仿制藥，可大幅降低醫(yī)療成本，隨著中國(guó)仿制技術(shù)的日益完善與成熟，培美曲塞治療NSCLC的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)將進(jìn)一步體現(xiàn)。

培美曲塞在中國(guó)人群中實(shí)施慈善贈(zèng)藥后，相較于最佳支持治療一線治療后維持治療晚期NSCLC更具成本優(yōu)勢(shì)。MUBARAK等［26］的研究中，與安慰劑相比，培美曲塞在一線化療后的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中確實(shí)在PFS方面顯示了有利的結(jié)果。PAZ－ARES等［27］隨后進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，相較于安慰劑組（2.8個(gè)月，11.0個(gè)月），培美曲塞組（4.1個(gè)月，13.9個(gè)月）的PFS及總生存期明顯改善［HR＝0.78，95%CI（0.64，0.96），P＝0.019 5）］。由于培美曲塞價(jià)格昂貴，與最佳支持治療相比，培美曲塞不具有成本－效果。但在中國(guó)人群中實(shí)施慈善贈(zèng)藥有望使其具有成本－效益［13］。因此，根據(jù)各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不同和人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的差異，得出相應(yīng)的當(dāng)?shù)豔TP值，各地的社會(huì)保障部門(mén)可適當(dāng)調(diào)整培美曲塞的報(bào)銷范圍，衛(wèi)生決策部門(mén)基于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究證據(jù)做出恰當(dāng)?shù)臎Q策。

本研究還存在一定不足，有待后續(xù)研究改進(jìn)，如文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估的得分分布不均一；文獻(xiàn)的發(fā)表存在偏倚；文獻(xiàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局指標(biāo)不一致；僅納入與治療直接相關(guān)的費(fèi)用，未納入影響患者生活的間接成本及隱性成本；研究角度多為醫(yī)療保健系統(tǒng)或支付方角度。

綜上所述，對(duì)于晚期NSCLC患者，無(wú)論是一線治療，還是二線治療，培美曲塞總體上不具備成本經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但在臨床應(yīng)用中，可根據(jù)患者耐受性和經(jīng)濟(jì)方面的實(shí)際情況選擇培美曲塞作為治療方案。鑒于納入文獻(xiàn)數(shù)量與質(zhì)量的限制，還需更多高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究提供支持。