田振英，王惠梅，徐麗娟

（1.河南省鄭州市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 鄭州 450000）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種可發(fā)于任何年齡炎癥性腸病，病情遷延，緩解、復(fù)發(fā)交替出現(xiàn)，臨床通常以輕度活動(dòng)為主，但仍存在15%左右患者呈急性、災(zāi)難性暴發(fā)，因此早期評(píng)估疾病活動(dòng)性,指導(dǎo)臨床制定個(gè)體化治療方案對(duì)改善患者預(yù)后具有積極意義[1,2]。便血或黏液膿血是UC活動(dòng)期癥狀之一，研究發(fā)現(xiàn)這種出血多繼發(fā)于腸道炎癥引起的高凝狀態(tài)與微循環(huán)障礙，且根據(jù)調(diào)查，UC患者局部腸黏膜中微血栓陽(yáng)性率為35%，手術(shù)標(biāo)本則高達(dá)67%[3,4]。故推測(cè)凝血、纖溶指標(biāo)可能與疾病活動(dòng)有關(guān)，并是血栓栓塞嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的可能誘因，但檢測(cè)凝血、纖溶指標(biāo)是否可評(píng)估病情，及早發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀血栓形成患者，早期指導(dǎo)臨床干預(yù)，仍有待探討。本研究選取60例UC患者，分析血漿凝血及纖溶指標(biāo)變化及其在療效監(jiān)測(cè)中的臨床應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年9 月-2018年8 月我院收治的60例UC患者作為UC 組,其中女23例，男37例，年齡28～56 歲，平均（36.61±4.25）歲；選取同期健康體檢者60例作為對(duì)照組，其中女27例，男33例，年齡27～58 歲，平均37.05±4.97 歲。兩組性別、年齡等資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：UC 組均符合UC 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；無(wú)腸易激綜合征；自愿簽署知情同意書；無(wú)活動(dòng)性結(jié)核病；入組前1 個(gè)月無(wú)影響凝血功能藥物應(yīng)用史。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有中毒性結(jié)腸擴(kuò)張者；存在結(jié)直腸癌者；合并腸穿孔者；入組前6 個(gè)月存在結(jié)直腸外科手術(shù)史者；心力衰竭者；合并白血病者；急性心腦血管病者；骨髓增生異常綜合征者。

1.3 方法

1.3.1 血漿凝血及纖溶指標(biāo)檢測(cè) 治療前采集空腹肘正中靜脈血5 ml，采用全自動(dòng)血凝儀（法國(guó)STAGO 公司的STA-Compact型）檢測(cè)血漿凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)g）水平，采用免疫比濁法及全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)雅培公司ARCHITECTi2000SR型）檢測(cè)血漿D-二聚體（D-Dimer，DD）水平，試劑盒購(gòu)于寧波普瑞柏生物科技有限公司。參考范圍PT：11～14s；APTT：25～37s；TT：12～16s；Fg：2～4g/L；DD：＜550μg/L。

1.3.2 疾病活動(dòng)度評(píng)估 采用UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)[6]進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡檢查、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)4 個(gè)項(xiàng)目，各項(xiàng)目取分0～3 分，總評(píng)分11～12 分為重度活動(dòng)，6～10 分為中度活動(dòng)，3～5分為輕度活動(dòng)，≤2 分且無(wú)單項(xiàng)評(píng)分＞1 分為緩解期。

1.3.3 治療方法 ⑴均予以日常生活指導(dǎo)，囑患者注意休息，加強(qiáng)鍛煉，控制飲食。⑵維持水電解質(zhì)平衡、酸堿平衡。⑶給予美沙拉嗪（葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148）1 g/次，4 次/d，口服，共治療2 周。⑷給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌（上海上藥信誼藥廠有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S10970105，1g/包），2 包/次，3 次/d，共治療2 周。臨床緩解患者給予⑴、⑶，活動(dòng)期患者均予以⑴、⑵、⑶。

1.3.4 療效判定方法[7]臨床緩解：UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分降低＞80%或達(dá)緩解期標(biāo)準(zhǔn)；有效：UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分降低60%～80%；無(wú)效：UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分降低＜60%。總有效為臨床緩解、有效之和。

1.4 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組血漿凝血及纖溶指標(biāo)：PT、APTT、TT、Fg、DD水平。⑵比較緩解期、輕度、中度及重度活動(dòng)患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)水平。⑶分析UC 活動(dòng)度與PT、APTT、TT、Fg、DD 間相關(guān)性。⑷分析影響UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分的因素。⑸比較不同療效UC患者PT、APTT、TT、Fg、DD水平。⑹分析各指標(biāo)預(yù)測(cè)總有效的價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，多組間比較以單因素方差進(jìn)行分析，兩兩比較以LSD-t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示、χ2檢驗(yàn),采用Pearson 進(jìn)行相關(guān)性分析，以Logistic多元回歸方程行多因素分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）及曲線下面積（AUC）分析各指標(biāo)預(yù)測(cè)療效的價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿凝血及纖溶指標(biāo)比較 UC 組PT、APTT 短于對(duì)照組，TT、Fg、DD 高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血漿凝血及纖溶指標(biāo)比較（）

表1 兩組血漿凝血及纖溶指標(biāo)比較（）

2.2 不同病情患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)比較緩解期、輕度、中度及重度活動(dòng)患者PT、APTT 依次降低，TT、Fg、DD 依次升高（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同病情患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)比較（）

表2 不同病情患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)比較（）

2.3 相關(guān)性分析 PT、APTT與UC 活動(dòng)度無(wú)關(guān)（P＞0.05）；TT、Fg、DD與UC活動(dòng)度呈正相關(guān)（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 UC 活動(dòng)度與血漿凝血及纖溶指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 Logistic 分析 低PT、低APTT與UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分無(wú)關(guān)（P＞0.05）；高TT、高Fg、高DD 是影響UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 影響UC Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分的Logistic 因素分析

2.5 比較不同療效UC患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)無(wú)效、總有效患者PT、APTT 比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）；總有效者TT、Fg、DD 均低于無(wú)效者（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 比較治療前不同療效UC患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)（）

表5 比較治療前不同療效UC患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)（）

2.6 ROC 曲線 繪制TT、Fg、DD ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)TT的AUC 最大，為0.855，截?cái)嘀禐闉?6s，敏感度、特異度分別為88.89%、70.59%。見(jiàn)圖1。

圖1 TT、Fg、DD 預(yù)測(cè)總有效的ROC 曲線

3 討論

UC 腸內(nèi)表現(xiàn)主要為腹瀉、腹痛、粘液膿血便、里急后重，可同時(shí)伴有肝膽系統(tǒng)、皮膚黏膜、關(guān)節(jié)疼痛等腸外表現(xiàn),常反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者工作、生活與健康。研究發(fā)現(xiàn)，UC 頑固不愈、癥狀加重原因與腸道微血栓形成有關(guān)[8]。相關(guān)數(shù)據(jù)指出，血栓形成在UC患者中發(fā)生率約為1.2%～7.1%，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，是導(dǎo)致UC 死亡主要原因之一，故早期預(yù)測(cè)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)意義重大[9]。

目前已明確血栓形成與血液高凝狀態(tài)有關(guān)。動(dòng)物學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，UC 模型大鼠全血黏度升高，大量臨床研究亦獲得相似結(jié)果[10,11]。而血液高凝狀態(tài)受凝血-抗凝、纖溶-抗纖溶系統(tǒng)調(diào)控，其中Fg 是一種具有凝血功能單體蛋白質(zhì),形成于凝血酶切除血纖蛋白原過(guò)程中,可增加血液粘滯性、外周阻力，促進(jìn)血小板聚集、血栓形成[12]；DD 是纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物,以往報(bào)道指出，DD 升高預(yù)示機(jī)體存在纖維蛋白溶解亢進(jìn)及高凝狀態(tài)[13]；TT 可反映Fg 轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時(shí)間，纖溶亢進(jìn)時(shí)TT表現(xiàn)出增高現(xiàn)象[14]；PT、APTT 分別反映外、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀況，縮短可見(jiàn)于血栓性疾病、血液高凝狀態(tài)[15]。

強(qiáng)薇等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與健康體檢者相比，UC患者Fg、D-D 較高，PT 較低。本研究結(jié)果顯示，UC 組PT、APTT 短于對(duì)照組，TT、Fg、DD 高于對(duì)照組（P＜0.05）,與以上強(qiáng)薇等報(bào)道相符，佐證了UC患者處于凝血纖溶異常狀態(tài)。且臨床緩解、輕度、中度及重度活動(dòng)患者PT、APTT 依次降低，TT、Fg、DD 依次升高（P＜0.05），說(shuō)明PT、APTT、TT、Fg、DD與UC患者病情有關(guān)，但是否存在實(shí)質(zhì)性定量關(guān)系仍有待研究。本研究分析結(jié)果顯示，F(xiàn)g、DD與UC 活動(dòng)度呈正相關(guān)（P＜0.05），與鄭英蘭等[17]結(jié)論相符，提示Fg、DD 可用于評(píng)估UC 活動(dòng)度。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，TT與UC 活動(dòng)度亦呈正相關(guān)（P＜0.05），說(shuō)明TT 亦可用于UC 活動(dòng)度的評(píng)估。

表6 ROC 分析結(jié)果

關(guān)于凝血及纖溶指標(biāo)影響UC 活動(dòng)度原因可能為，UC患者自身存在腸道炎癥反應(yīng)，腸道血管壁受損，激活了Fg、DD及血小板在受損內(nèi)皮細(xì)胞局部粘附、聚集，且血小板活化后可刺激更多炎癥介質(zhì)產(chǎn)生與分泌，如前列腺素、血小板源生長(zhǎng)因子等，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化，損傷腸道內(nèi)皮細(xì)胞，并誘發(fā)氧自由基，加重腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)UC轉(zhuǎn)向活動(dòng)期[18,19]。同時(shí)當(dāng)炎癥反應(yīng)到達(dá)某一程度時(shí)，可在凝血及纖溶系統(tǒng)影響下，形成微血栓，引起腸道黏膜缺血壞死、形成潰瘍，腸道病變加重，從而形成惡性循環(huán)，這亦是UC 病情遷延不愈重要原因之一[20,21]?？梢?jiàn)治療UC 不僅應(yīng)重視炎癥的控制，亦應(yīng)關(guān)注患者凝血、纖溶指標(biāo)變化，必要時(shí)及時(shí)給予干預(yù),能預(yù)防UC 病情惡化及血栓栓塞的發(fā)生，擴(kuò)大患者受益。

療效監(jiān)測(cè)是指導(dǎo)臨床干預(yù)重要依據(jù)。目前UC療效判定多依賴患者臨床癥狀、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)、醫(yī)師對(duì)病情的評(píng)估等，如基于Mayo 疾病活動(dòng)指數(shù)的療效評(píng)估，相關(guān)指南中亦推薦其評(píng)估療效，被認(rèn)為是較為可靠的方法，但評(píng)價(jià)過(guò)程繁瑣，且結(jié)腸鏡檢查費(fèi)用較高、部分患者耐受性差，尤其是重度UC患者,反復(fù)結(jié)腸鏡檢查可導(dǎo)致依從性降低,并增加相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),因此臨床期待能簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確評(píng)估UC 療效的方法[22-24]。本研究結(jié)果顯示，總有效者TT、Fg、DD 均低于無(wú)效者（P＜0.05），說(shuō)明血漿凝血及纖溶指標(biāo)可能有助于UC患者療效的評(píng)估。與內(nèi)鏡檢查評(píng)估相比，TT、Fg、DD 可通過(guò)采集少量外周靜脈血進(jìn)行檢測(cè)，經(jīng)濟(jì)性高，為非侵入性操作，應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯。同時(shí)本研究創(chuàng)新性繪制ROC 曲線發(fā) 現(xiàn)，TT、Fg、DD的AUC 分別為0.855、0.821、0.789，預(yù)測(cè)總有效敏感度、特異度均＞60%，具有較高價(jià)值。本研究雖證實(shí)TT、Fg、DD 可用于UC 療效的評(píng)估,但不足之處在于，未比較TT、Fg、DD 評(píng)估療效與內(nèi)鏡評(píng)估的價(jià)值，且治療后未進(jìn)行這些指標(biāo)的測(cè)定和分析,致使本文的觀察結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化治療時(shí)應(yīng)用受限,仍有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量深入探討。

綜上所述，UC患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)異常變化明顯，TT、Fg、DD與UC 活動(dòng)度有關(guān)，治療UC應(yīng)兼顧炎癥、凝血、纖溶指標(biāo)調(diào)控，檢測(cè)TT、Fg、DD水平可為臨床提供一種簡(jiǎn)單、快速的療效評(píng)估方法。