邱思羽 孔祥梅 房召彬 陳旭 姜憲英 肖明

(1.上海市靜安區(qū)北站醫(yī)院眼科 上海 200070； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科上海 200031)

青光眼目前已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的第一大不可逆性致盲眼病[1]。最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：至2020年，約有8 000萬(wàn)世界人口被診斷為青光眼，其中590萬(wàn)人為青光眼所致的雙眼盲[2]。因此，積極探究青光眼的發(fā)病原因和規(guī)律并予以控制和治療至關(guān)重要。

目前，一個(gè)主要可治性的危險(xiǎn)因子為升高的眼壓(intraocular pressure，IOP)，并且降低IOP可以改善青光眼的預(yù)后；而一些研究[3–5]表明，盡管青光眼患者的IOP水平顯著降低，但青光眼病程仍然在不斷進(jìn)展，并有持續(xù)不可逆的視野缺損和丟失。青光眼患者IOP病理性波動(dòng)尤為重要。另外，越來(lái)越多的證據(jù)表明血管因素是另一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，其在青光眼的病因及疾病進(jìn)展中發(fā)揮著極其重要的作用。首先，許多大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)降低的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜以及球后血流與增加的青光眼發(fā)病率密切相關(guān)[6–8]；其次，血管的異常調(diào)節(jié)及較低的或者波動(dòng)的眼內(nèi)灌注壓(ocular perfusion pressure，OPP)在青光眼的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[9–11]。

Wilensky[12]研究發(fā)現(xiàn)，部分正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma, NTG)患者實(shí)際上是在夜間出現(xiàn)了超出正常范圍的眼壓高峰，而這高峰正是造成該類患者視野損害的主要原因。近年來(lái)，臨床醫(yī)師開(kāi)始關(guān)注眼壓波動(dòng)值這一重要指標(biāo)，眼壓波動(dòng)值大將會(huì)引起視功能的進(jìn)一步損害，這一觀點(diǎn)已得到越來(lái)越多醫(yī)師的認(rèn)同。

另一方面，越來(lái)越多的大樣本臨床試驗(yàn)表明，OPP在青光眼的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。Baltimore眼科研究組發(fā)現(xiàn)舒張期眼內(nèi)灌注壓(diastolic ocular pressure, DOPP)低于 30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的人群開(kāi)角型青光眼發(fā)病率較DOPP大于50 mmHg的人群組高6倍[13]。有研究表明NTG中常表現(xiàn)的低灌注壓尤其是具有波動(dòng)性的OPP成為NTG視神經(jīng)病變的重要危險(xiǎn)因素[14]，而NTG患者中存在的眼內(nèi)血管異常調(diào)節(jié)對(duì)于低灌注壓或者不穩(wěn)定的IOP及血壓的異常波動(dòng)具有較弱的調(diào)節(jié)力，所以低灌注壓對(duì)NTG患者的視神經(jīng)損傷起到重要作用。故本文探究原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)及NTG 2組青光眼患者24 h OPP的晝夜變化及其與視功能損害的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料 選擇2017年1月~2018年3月在眼科門診就診的青光眼患者，觀察、記錄并分析雙眼資料，共162例(324眼)，其中男性84例(168眼)、女性78例(156眼)。按診斷情況分為2組：POAG組(71例142眼)，男性36 例(50.70 %)、女性35例 (49.30 %)；NTG 組 (91例 182眼 )，男性 48例 (52.75 %)、女性43例(47.25 %)。入選標(biāo)準(zhǔn)如下。POAG：未經(jīng)治療時(shí)24 h眼壓峰值＞21 mmHg；房角呈寬角；典型青光眼性視盤改變；典型的青光眼性視野缺損。NTG：未經(jīng)治療時(shí)24 h眼壓峰值≤21 mmHg；房角呈寬角；典型青光眼性視盤改變；典型的青光眼性視野缺損。以上入選者均無(wú)引起視盤和視野改變的其他眼病和全身疾?。慌懦黠@的視路疾病及視覺(jué)認(rèn)知功能障礙；無(wú)眼外傷、無(wú)眼部手術(shù)史；全身未使用過(guò)血管活性藥物；2組年齡均＞18周歲。POAG組平均年齡為(47.87 ±14.01)歲，NTG組平均年齡為(53.64 ±14.01)歲。

1.2 方法

1.2.1 采集基本信息 年齡、性別、屈光度、最佳矯正視力、眼軸、中央角膜厚度、杯盤比、中心視野、光學(xué)相干層析成像等。

1.2.2 晝夜眼壓、血壓、OPP監(jiān)測(cè) 用非接觸性眼壓計(jì)(Canon TX-20，佳能公司，日本)從8 am起每隔2 h測(cè)1次眼壓(時(shí)間點(diǎn)分別為8 am、10 am、12 am、2 pm、4 pm、6 pm、8 pm、10 pm、12 pm、2 am、4 am、6 am)，10 pm測(cè)完眼壓后熄燈睡覺(jué)，12 pm~6 am為喚醒后即刻坐位眼壓。將動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)護(hù)儀(SCHILLER BR-102 Plus，席勒公司，瑞士)統(tǒng)一佩戴在患者左側(cè)上臂正確的位置，測(cè)定的間隔時(shí)間設(shè)定為每2 h測(cè)量1次，時(shí)間點(diǎn)與眼壓測(cè)定的時(shí)間同步。夜晚10 pm后為測(cè)量完血壓后再測(cè)眼壓。

1.2.3 觀察及計(jì)算指標(biāo) 觀察眼壓、血壓晝夜變化，根據(jù)以下公式計(jì)算所得OPP，及其波動(dòng)值、峰值、谷值以及峰谷值出現(xiàn)的時(shí)間。

平均OPP(MOPP)=2/3平均動(dòng)脈壓(MAP)-IOP=2/3{舒張壓(DBP)+1/3[收縮壓(SBP)-DBP]}-IOP。

MOPP波動(dòng)值=MOPP日間平均值-MOPP夜間最低值。

眼壓由專職醫(yī)務(wù)人員測(cè)量，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)眼壓測(cè)量3次取平均值。動(dòng)態(tài)血壓由其同時(shí)監(jiān)管測(cè)量。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 雙眼數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)矯正后，再對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。定量資料MOPP、SBP、DBP、視野平均敏感度(mean sensitivity，MS)、平均缺損(mean defect，MD)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，進(jìn)行t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用線性回歸分析。均以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組患者視盤杯盤比(C/D)、視野MS、MD的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 2組患者眼底視盤及視野比較

2.2 眼壓 2組患者24 h眼壓曲線(圖1)提示NTG低于POAG，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

圖1 2組入選病例的24 h眼壓

2.3 血壓 2組DBP及SBP均呈晝高夜低趨勢(shì)(圖2、3)，2組比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖2 2組入選病例的DBP值

2.4 MOPP 2組患者24 h的MOPP均呈晝高夜低趨勢(shì)。峰值均在6 pm，谷值在12 pm。全天各時(shí)間點(diǎn)NTG組MOPP都高于POAG組(圖4)。NTG組與POAG組在全天12個(gè)時(shí)間點(diǎn)的MOPP差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

圖4 2組入選病例的MOPP值

2.5 MOPP波動(dòng)值 POAG組和NTG組的MOPP波動(dòng)值分別為（14.91 ± 6.25）和（11.67 ± 6.01）mmHg，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.6 MOPP與視野MS、MD的回歸分析 回歸分析顯示，POAG組的MOPP波動(dòng)值與MS無(wú)相關(guān)性(β=0.02，95 %CI：-0.25~0.30；P=0.876 3)，與 MD 無(wú)相關(guān)性 (β=-0.04，95 %CI：-0.30~0.23；P=0.784 3)；NTG組的MOPP波動(dòng)值與MS存在相關(guān)性(β=0.17，95 %CI：0.03~0.32；P=0.020 2)，與MD存在相關(guān)性(β=-0.15，95 %CI：-0.30~-0.01；P=0.034 6) 。

圖3 2組入選病例的SBP值

3 討論

OPP是眼部血管中推動(dòng)血液流動(dòng)產(chǎn)生的壓力，灌注的程度取決于血管直徑和管壁彈性對(duì)血液流動(dòng)的阻力[15]。良好的血流灌注是維持組織器官功能正常的必要條件[16]。器官的灌注壓為動(dòng)脈壓和靜脈壓之差，在眼內(nèi)靜脈壓等于或稍高于眼壓。因此，OPP被定義為動(dòng)脈壓與眼壓之差，是決定眼部血流量的一個(gè)重要因素[17]。

MOPP=2/3MAP-IOP，MAP=DBP+1/3(SBPDBP)[16]；收縮期眼灌注壓(SOPP)=SBP-IOP；DOPP=DBP-IOP。由公式可看出，MOPP是血壓與眼壓的差值，眼壓升高或血壓降低都將使MOPP減少，在視乳頭處即可能引起視神經(jīng)缺血缺氧，從而引起或加重POAG患者視野的缺損[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，OPP波動(dòng)可能會(huì)導(dǎo)致疾病向嚴(yán)重方向發(fā)展。

本研究顯示，2組入選者的視盤C/D、視野MS、MD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示他們都具有典型的青光眼視神經(jīng)和視野的病理性改變，符合入選的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2組入選者的24 h MOPP均呈晝高夜低趨勢(shì)。峰值均在6 pm；谷值在12 pm。2組入選者的SBP和DBP值均呈晝高夜低趨勢(shì)?；谛っ鞯萚20]曾對(duì)83名健康人，平均年齡(48±17)歲，行24 h坐位眼壓監(jiān)測(cè)提示，24 h眼壓呈晝低夜高趨勢(shì)，近60%受試者峰值眼壓出現(xiàn)在門診就診時(shí)間以外。有研究[21]還顯示，約2/3的初診未治療的POAG患者峰值眼壓出現(xiàn)在凌晨0:00～6:00。因而可以解釋，相對(duì)應(yīng)的24 h MOPP均呈現(xiàn)出晝高夜低趨勢(shì)。

2組比較顯示，全天各時(shí)間點(diǎn)NTG組MOPP均高于POAG組，各時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。這與我們?cè)竟烙?jì)的“NTG患者可能的發(fā)病及病情進(jìn)展機(jī)制與OPP偏低有關(guān)”并不符合，分析原因還是可能與MOPP的計(jì)算方法有關(guān)。MOPP是血壓與眼壓之差，本次入選的2組患者無(wú)論DBP還是SBP都沒(méi)有差異，而NTG患者的眼壓明顯低于POAG患者，因此計(jì)算得出的NTG者的MOPP值自然偏高。相關(guān)專家共識(shí)[22]中認(rèn)為：明確 NTG 診斷后，根據(jù)不同患者自身存在的危險(xiǎn)因素，將NTG分為3種類型，其中一種稱為“伴系統(tǒng)性相關(guān)異?！毙停溆址?個(gè)亞型：低體重(低 BMI)、低雌激素分泌量(絕經(jīng)期女性) 和血流相關(guān)異常。第3個(gè)亞型的特點(diǎn)就是伴有系統(tǒng)性低血壓、偏頭痛、手腳冰涼等低灌注癥狀者。所以，伴有低血壓、低OPP的NTG患者是“系統(tǒng)性相關(guān)異常型”的一個(gè)亞型。而本次采集的NTG患者是任意的，并不只針對(duì)低血壓人群，因此結(jié)果顯示MOPP較高。今后可以進(jìn)一步針對(duì)該種亞型進(jìn)行研究，觀察是否存在MOPP水平明顯偏低的現(xiàn)象。

但較高的MOPP在實(shí)際情況中并不一定代表局部供血情況比較良好。因?yàn)橛醒芯空J(rèn)為，低OPP和血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力障礙是青光眼發(fā)病的重要因素。很多人盡管OPP較低，但卻沒(méi)有發(fā)展為青光眼，是因?yàn)樗麄冇姓５淖詣?dòng)調(diào)節(jié)能力，能代償?shù)蚈PP引起的血供不足。有調(diào)節(jié)能力的毛細(xì)血管床，在自動(dòng)調(diào)節(jié)能力范圍內(nèi)，灌注壓的改變不會(huì)引起血流量的變化，然而在無(wú)調(diào)節(jié)能力的毛細(xì)血管床，灌注壓很小的變化就會(huì)導(dǎo)致血流量變化[23-24]。當(dāng)體位改變、眼壓升高或血壓降低時(shí)都需要血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)維持OPP的穩(wěn)定。一些研究[25]表明，青光眼患者的血管自動(dòng)調(diào)節(jié)異常，尤其是應(yīng)對(duì)急性O(shè)PP的變化。Nagel等[26]研究了青光眼患者、高眼壓癥患者及健康人的短期眼壓升高與視網(wǎng)膜血管直徑的關(guān)系。Feke等[27]觀察青光眼患者和正常人改變體位后視網(wǎng)膜血管直徑和血流的變化。2個(gè)研究均認(rèn)為青光眼患者的血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力受損，導(dǎo)致其不能維持穩(wěn)定的血液灌注。血管調(diào)節(jié)能力的下降已被證實(shí)是導(dǎo)致組織器官出現(xiàn)慢性低灌注的原因[28]。

對(duì)MOPP波動(dòng)值觀察發(fā)現(xiàn)，POAG組顯示波動(dòng)大于NTG組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在OPP波動(dòng)與視功能的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，POAG組的MOPP波動(dòng)值與MS、MD無(wú)相關(guān)性，而NTG組的MOPP波動(dòng)值與MS、MD存在相關(guān)性。這可能是因?yàn)镹TG患者存在篩板結(jié)構(gòu)比一般人更加薄弱及敏感的情況，不能承受OPP較小的波動(dòng)，因此功能上更易發(fā)生損傷及進(jìn)展的現(xiàn)象。因?yàn)楹Y板具有保護(hù)視神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的作用，眼壓變化導(dǎo)致篩板結(jié)構(gòu)重塑，進(jìn)一步影響視神經(jīng)[29]。而POAG患者疾病發(fā)生、發(fā)展的原因可能是持續(xù)較高的局部眼壓和較低的OPP造成的。當(dāng)眼睛處于高眼壓張力時(shí)，篩板組織變性、變形，且該過(guò)程可能是不可逆。因此，眼壓病理性波動(dòng)不僅導(dǎo)致視網(wǎng)膜視神經(jīng)血管的自我調(diào)節(jié)障礙，還會(huì)造成視神經(jīng)纖維損傷，加重青光眼視神經(jīng)損傷[30]。由此我們聯(lián)想到，POAG與NTG也許在發(fā)病機(jī)制上并不完全相同，從而可能需要運(yùn)用不同側(cè)重的治療方法。因此，目前一方面要降低眼壓，另一方面要減少灌注壓波動(dòng)，以保持視神經(jīng)功能的穩(wěn)態(tài)環(huán)境，有利于阻止青光眼病情進(jìn)展[29]。

綜上所述，POAG與NTG患者的MOPP均呈現(xiàn)出晝高夜低趨勢(shì)，NTG患者的MOPP較高，是因?yàn)樗麄兊难蹓浩?，在血壓與POAG患者沒(méi)有差異的情況下，差值自然偏大。但NTG患者較高的MOPP并不一定代表局部供血情況比較良好，血管調(diào)節(jié)能力的下降和篩板結(jié)構(gòu)的重塑可能是共同存在的原因。相比較而言，NTG患者對(duì)OPP波動(dòng)的敏感性更高，較小的波動(dòng)就可能造成不可逆的病理改變，因此減小OPP波動(dòng)，保持穩(wěn)定的血壓和眼壓的治療可能更有利于保護(hù)他們的視功能。本研究對(duì)NTG的分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果與以往的估計(jì)不同，今后可以繼續(xù)針對(duì)各種亞型進(jìn)行深入研究，觀察是否存在MOPP水平各自不同的現(xiàn)象。目前針對(duì)NTG開(kāi)展的研究也較少，本結(jié)論有待更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。