高超，蔣林君，毛明煥，王平

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院泌尿外科，沈陽(yáng) 110032）

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤［1］，近年來(lái)發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)增高趨勢(shì)［2］。根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度，膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）和膀胱根治性切除術(shù)（radical cystectomy，RC）分別是NMIBC、MIBC主要治療方法［3-4］。NMIBC患者預(yù)后通常較好，但仍有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［5］。而MIBC患者多是伴有基礎(chǔ)疾病的老年人，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均較高［6］。近年來(lái)研究顯示很多指標(biāo)（異常表達(dá)基因［7］、microRNAs［8］、長(zhǎng)鏈非編碼RNAs［9］）可于預(yù)測(cè)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和生存時(shí)間，但由于個(gè)體差異大、成本高等問(wèn)題使這些指標(biāo)不能成為臨床檢查的常規(guī)項(xiàng)目。因此，找到成本小且方便快捷的生物學(xué)標(biāo)志物是目前亟待解決的問(wèn)題。

白蛋白和球蛋白是血清蛋白的主要成分，白蛋白與球蛋白比值（albumin to globulin ratio，AGR）在鼻咽癌［10］、非小細(xì)胞肺癌［11］、胃癌［12］、食管癌［13］、結(jié)直腸癌［14］、乳腺癌［15］等惡性腫瘤中與預(yù)后相關(guān)。本研究擬探討不同分期膀胱癌患者AGR的臨床意義，旨在為臨床上找到可評(píng)估膀胱癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

收集2013年5月至2016年9月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院病理診斷為膀胱癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)診斷為膀胱尿路上皮癌，NMIBC腫瘤分期為TaN0M0或T1M0N0，MIBC腫瘤分期為T2-3N0M0；（2）患者術(shù)前無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重感染及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良；（3）無(wú)其他惡性腫瘤病史，未采用放化療；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎疾病影響白蛋白及球蛋白指標(biāo)患者；（2）臨床資料不完整。其中，NMIBC患 者115例（NMIBC組，均 行TURBT治 療），MIBC患者36例（MIBC組，均行RC治療）。另選取49例同期健康體檢者為對(duì)照組。

1.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)

收集NMIBC組、MIBC組性別、年齡、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級(jí)及術(shù)前AGR各臨床指標(biāo)數(shù)據(jù)，同時(shí)記錄對(duì)照組AGR值。通過(guò)隨訪獲得NMIBC組3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和MIBC組3年無(wú)瘤生存率。隨訪時(shí)間：術(shù)后2年1次/3個(gè)月，第3年1次/6個(gè)月。研究終點(diǎn)NMIBC組為腫瘤復(fù)發(fā)，MIBC組為腫瘤進(jìn)展或死亡。隨訪方式為電話、門診及住院等。隨訪內(nèi)容包括癥狀、體征、血尿常規(guī)、血生化指標(biāo)、泌尿系統(tǒng)超聲、肺CT、腹部CT、膀胱鏡等檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線來(lái)確定AGR的最佳截?cái)嘀?。Kaplan-Meier法評(píng)估3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和3年無(wú)瘤生存率，生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸分析評(píng)估可能的危險(xiǎn)因素。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組AGR值比較

結(jié)果顯示，NMIBC組、MIBC組、對(duì)照組AGR分別為1.45±0.332、1.32±0.231、1.54±0.174，3組兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）。

2.2 NMIBC組AGR與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)分析

NMIBC組患者ROC曲線見(jiàn)圖1。AGR最佳截?cái)嘀禐?.37（約登指數(shù)最大，兼顧靈敏度和特異度），靈敏度為0.922，特異度為0.843，曲線下面積為0.922。AGR≤1.37患者為低AGR組（n=50），AGR＞1.37患者為高AGR組（n=65）。

圖1 NMIBC組患者ROC曲線Fig.1 ROC curve of the NMIBC group

與低AGR組比較，高AGR組腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 NMIBC患者低AGR組與高AGR組患者臨床指標(biāo)比較［n （%）］Tab.1 Comparison of the clinical indexes of the low and high AGR groups in NMIBC patients ［n （%）］

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）指標(biāo)進(jìn)行多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，AGR值與腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級(jí)相關(guān)（均P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 多因素Cox回歸分析Tab.2 Multivariate Cox regression analysis

3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率高AGR組為88%，低AGR組為14%，低AGR組明顯低于高AGR組（χ2=86.842，P＜ 0.001）。見(jiàn)圖2。

圖2 2組3年無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig.2 Three-year relapse-free survival curves for the two groups

2.3 MIBC組AGR與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)分析

MIBC組患者ROC曲線見(jiàn)圖3。根據(jù)ROC曲線確定AGR的最佳截?cái)嘀禐?.33（約登指數(shù)最大，兼顧靈敏度和特異度），靈敏度為0.609，特異度為0.769，曲線下面積為0.719。AGR≤1.33患者為低AGR組（n=19），AGR＞1.33患者為高AGR組（n=17）。與低AGR組比較，高AGR組患者腫瘤分期有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 MIBC患者高AGR組與低AGR組臨床指標(biāo)比較［n（%）］Tab.3 Comparison of the clinical indexes between the low and high AGR groups in MIBC patients ［n（%）］

圖3 MIBC組患者ROC曲線Fig.3 ROC curve for the MIBC group

根據(jù)臨床［16］及單因素分析結(jié)果，將年齡及腫瘤分期進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示，AGR值與腫瘤分期相關(guān)（P＜ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 多因素Cox回歸分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis

3年無(wú)瘤生存率統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，高AGR組為82%，低AGR組為47%，低AGR組明顯低于高AGR組（χ2=5.195，P=0.023）。見(jiàn)圖4。

圖4 2組3年無(wú)瘤生存曲線比較Fig.4 Comparison of 3-year disease-free survival curves for the two groups

3 討論

白蛋白由肝臟產(chǎn)生，主要發(fā)揮維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、控制滲透壓穩(wěn)定、運(yùn)輸各種物質(zhì)等作用，臨床上可作為評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)。球蛋白是一種慢性炎癥標(biāo)志物，球蛋白水平高意味著炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，可以反映白細(xì)胞介素（白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1b）和腫瘤壞死因子-α累積暴露［17］。

AGR反映患者的營(yíng)養(yǎng)和炎癥情況，可作為癌癥患者預(yù)后的一個(gè)生物標(biāo)志物。DU等［10］研究發(fā)現(xiàn)，AGR可能是評(píng)估未分化鼻咽癌患者長(zhǎng)期預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。ZHANG等［11］發(fā)現(xiàn)術(shù)前AGR是非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)病生存期和生存期的預(yù)測(cè)因子，也是Ⅱ期和Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后化療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。AZAB等［14］研究顯示，低AGR（＜1.028）可作為評(píng)估結(jié)直腸癌患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。OTSUKA等［18］研究發(fā)現(xiàn)AGR是上尿路上皮癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果顯示AGR值在對(duì)照組、NMIBC組、MIBC組中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜ 0.05），NMIBC患者中低AGR組（AGR≤1.37）3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯低于高AGR組（AGR＞1.37，P＜ 0.05）。MIBC患者低AGR組（AGR≤1.33）3年無(wú)瘤生存率明顯低于高AGR組（AGR＞1.33，P＜ 0.05）。NMIBC患者AGR與腫瘤分期、腫瘤大小及腫瘤分級(jí)相關(guān)（均P＜ 0.05），MIBC患 者AGR與腫瘤分期相關(guān)（均P＜ 0.05），與以往研究結(jié)果［3，19］一致 。

綜上所述，AGR與浸潤(rùn)性膀胱癌腫瘤分期相關(guān)，低AGR患者的3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率、3年無(wú)瘤生存率均較高AGR患者降低。AGR容易測(cè)得，經(jīng)濟(jì)成本小，臨床上可作為評(píng)估不同分期膀胱癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究存在以下不足之處：（1）指標(biāo)選取單一，未對(duì)其他炎性細(xì)胞因子（中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值［20］，血小板與淋巴細(xì)胞的比值［21］）指標(biāo)進(jìn)行分析；（2）AGR值確定沒(méi)有進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，可能產(chǎn)生偏倚。今后需要多中心、多指標(biāo)、更大樣本量研究來(lái)進(jìn)一步論證。