王菱 彭艾

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科，上海 200072)

高尿酸血癥(Hyperuricemia, HUA)是一類嘌呤代謝性疾病。既往定義為正常嘌呤飲食狀態(tài)下， 非同日兩次空腹SUA水平：男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。由于尿酸鹽在血液中的飽和度為420 μmol/L，并不受性別影響，且超過此值尿酸鹽可析出造成組織沉積。因此《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》及《中國高尿酸血癥及痛風(fēng)診療指南(2019)》[1](本文將簡稱為“2019中國痛風(fēng)指南”或“指南”)均把HUA定義為：無論男女性別，非同日2次血尿酸水平超過420 μmol/L。HUA發(fā)病率高，除可引起痛風(fēng)外，還與腎臟[3]、心血管[4-5]、腦卒中[6]、代謝綜合征[7]等多系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)分會(huì)制定的高尿酸血癥及痛風(fēng)指南，通過3條推薦總則和10個(gè)臨床問題的推薦，多維度解析了無癥狀高尿酸及痛風(fēng)診治的各個(gè)環(huán)節(jié)。對(duì)比歐美的指南，2019中國痛風(fēng)指南增加了對(duì)無癥狀高尿酸血癥的相關(guān)推薦；對(duì)比中國既往的專家共識(shí)及指南，2019中國痛風(fēng)指南不僅提出了新的概念，更對(duì)急性痛風(fēng)發(fā)作、堿化尿液及降尿酸治療做了細(xì)化及分層建議。本文將從該指南的特色亮點(diǎn)入手，并結(jié)合病例介紹，對(duì)此指南進(jìn)行解讀。

1 推薦總則強(qiáng)調(diào)終身管理、監(jiān)控合并癥的理念

推薦總則強(qiáng)調(diào)了要讓高尿酸血癥及痛風(fēng)患者知曉并終生關(guān)注血尿酸水平，控制影響因素使血尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)；患者也應(yīng)了解疾病可能出現(xiàn)的靶器官損害，做好定期篩查與監(jiān)測，以期早發(fā)現(xiàn)早治療，才能改善整體預(yù)后。除此之外，總則推薦中還存在以下兩個(gè)特別之處。

1.1 不推薦也不限制豆制品的攝入 建議所有高尿酸血癥及痛風(fēng)患者保持健康的生活方式，要求控制飲食、體重及規(guī)律運(yùn)動(dòng)。既往各指南對(duì)豆制品的推薦意見略有不同，2019中國痛風(fēng)指南指出目前證據(jù)不夠充分，且豆類食品的嘌呤含量因加工方式而異，因此不推薦也不限制豆制品的攝入。

1.2 停用降尿酸藥物的建議 總則首次給出了停藥建議，指出大部分患者需要終生降尿酸治療，部分患者若低劑量藥物能夠維持長期尿酸達(dá)標(biāo)且沒有痛風(fēng)石的證據(jù)，可嘗試停用降尿酸藥物，但仍需要定期檢測血尿酸水平，維持血尿酸水平在目標(biāo)范圍。

2 新概念新定義的提出

2.1 亞臨床痛風(fēng) 2019中國痛風(fēng)指南首次提出了亞臨床痛風(fēng)概念，認(rèn)為無癥狀高尿酸血癥患者，如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積和(或)痛風(fēng)性骨侵蝕，定義為亞臨床痛風(fēng)，并應(yīng)啟動(dòng)相應(yīng)治療。

2.2 難治性痛風(fēng) 難治性痛風(fēng)并不是一個(gè)新概念，只是缺乏國內(nèi)外共識(shí)[8-9]，2019中國痛風(fēng)指南結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)與共識(shí)意見給出難治性痛風(fēng)的定義，是指具備以下三條中至少一條：①單用或聯(lián)用常規(guī)降尿酸藥物足量足療程，但血尿酸仍≥360 μmol/L。②接受規(guī)范化治療，痛風(fēng)仍發(fā)作≥2次/年。③存在多發(fā)性和(或)進(jìn)展性痛風(fēng)石。治療方面建議可使用尿酸酶制劑、白細(xì)胞介素-1或腫瘤壞死因子α拮抗劑；如痛風(fēng)石合并局部感染、壓迫或影響生活質(zhì)量時(shí)可考慮手術(shù)治療。

3 細(xì)化降尿酸藥物治療時(shí)機(jī)與目標(biāo)

3.1 無癥狀高尿酸血癥 對(duì)于無癥狀高尿酸血癥患者的藥物治療，各國指南觀點(diǎn)不一。2019中國痛風(fēng)指南持有觀點(diǎn)與日本相似，建議血尿酸水平≥540 μmol/L，或≥480 μmol/L且出現(xiàn)合并癥(如高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、腎功能損傷等)。但對(duì)于控制目標(biāo)，中國指南進(jìn)一步依據(jù)合并癥分層，無合并癥者建議血尿酸控制<420 μmol/L，伴合并癥時(shí)，建議控制在<360 μmol/L。

3.2 痛風(fēng) 對(duì)于痛風(fēng)患者的血尿酸控制目標(biāo)與2016年EULAR痛風(fēng)推薦意見[10]及2018年中國臺(tái)灣的多學(xué)科共識(shí)[11]一致，建議血尿酸控制<360 μmol/L，嚴(yán)重痛風(fēng)患者應(yīng)控制<300 μmol/L，但不推薦血尿酸長期控制低于180 μmol/L。但在降尿酸藥物治療時(shí)機(jī)方面，更加細(xì)化。除了建議在痛風(fēng)發(fā)作控制2～4周后起始降尿酸藥物治療，指南還建議痛風(fēng)患者≥480 μmol/L，或≥420 μmol/L且出現(xiàn)下列任何情況之一時(shí)均應(yīng)開始降尿酸藥物治療：痛風(fēng)發(fā)作≥2次/年、痛風(fēng)石、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石、慢性腎臟病、高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中、缺血性心臟病、心力衰竭及發(fā)病年齡<40歲。

4 細(xì)化抗炎鎮(zhèn)痛藥的使用原則

4.1 糖皮質(zhì)激素退居痛風(fēng)二線鎮(zhèn)痛藥 目前歐美指南多將糖皮質(zhì)激素置于一線抗炎鎮(zhèn)痛藥物[12-13]。為防止激素濫用及反復(fù)使用增加痛風(fēng)石的發(fā)生率[14-15]，2019中國痛風(fēng)指南建議糖皮質(zhì)激素退居二線抗炎鎮(zhèn)痛藥，僅限痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時(shí)，才推薦全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

4.2 提出鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用細(xì)則 對(duì)于嚴(yán)重的急性痛風(fēng)(疼痛VAS評(píng)分≥7)、多關(guān)節(jié)炎或累及≥2個(gè)大關(guān)節(jié)者，建議使用2種或以上鎮(zhèn)痛藥治療，但不建議非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAID)與全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。

4.3 依據(jù)腎功能水平選擇預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作措施 對(duì)于普通痛風(fēng)患者，最常用且首選小劑量(0.5～1 mg/d)秋水仙堿維持3～6個(gè)月，以預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。但對(duì)于腎功能不全患者應(yīng)依據(jù)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平調(diào)整秋水仙堿用量。當(dāng)eGFR 35～59 mL/min·1.73m2時(shí)，秋水仙堿最大劑量0.5 mg/d；當(dāng)eGFR 10～34 mL/min·1.73m2時(shí)，秋水仙堿最大劑量為每次0.5mg，隔天一次；當(dāng)eGFR<10 mL/min·1.73m2時(shí)，秋水仙堿禁用。對(duì)于慢性腎功能不全的患者，指南也推薦小劑量糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松≤10 mg/d)。

5 堿化尿液方法推薦

指南對(duì)堿化尿液方法大部分與既往指南相似，均建議當(dāng)尿pH<6.0時(shí)，應(yīng)使用枸椽酸制劑、碳酸氫鈉堿化尿液，使晨尿pH值維持在6.2～6.9。其中，碳酸氫鈉尤其適用于痛風(fēng)、慢性腎功能不全合并代謝性酸中毒患者，劑量0.5～1.0g口服，3次/天。枸櫞酸鹽制劑主要用于合并尿路結(jié)石，尤其是尿酸性、胱氨酸結(jié)石等，一般用量9～10g/d。指南新的推薦之處包括：建議患者可應(yīng)用簡易尿pH儀自行監(jiān)測，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了堿化尿液時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血中碳酸氫根濃度，且維持在22～26mmol/L。血碳酸氫根濃度過高影響心臟，過低則增加腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，本中心還探索確定了腎臟雙能CT掃描技術(shù)，可明確尿酸性結(jié)石的存在，有助于尿酸性腎病的無創(chuàng)性檢測，如圖1所示，該患者左腎盂輸尿管移行處尿酸性結(jié)石陽性，更合適使用枸櫞酸鹽制劑堿化尿液。

圖1 腎臟雙能CT影像

6 慢性腎臟病患者個(gè)體化選擇降尿酸藥物

指南建議慢性腎臟病(CKD)患者eGFR<30 mL/min·1.73m2時(shí)，首選非布司他降尿酸治療。不同eGFR水平時(shí)，降尿酸藥物的選擇推薦,見表1。

表1 慢性腎臟病患者降尿酸藥物使用推薦

7 有合并癥時(shí)其他相關(guān)藥物的推薦

指南還著重指出高尿酸血癥與痛風(fēng)患者有不同合并癥時(shí)的相關(guān)藥物選擇建議：降壓藥首選氫沙坦和(或)鈣通道阻滯劑。合并高三酰甘油血癥時(shí)，調(diào)脂藥首選非諾貝特。合并高膽固醇血癥時(shí)，建議首選阿托伐他汀鈣。合并糖尿病時(shí)，建議首選有降尿酸作用的降糖藥，如α糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、二肽基肽酶(DPP4)的抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑和二甲雙胍；次選不升高血尿酸的降糖藥，如胰升糖素樣肽(GLP-1)受體激動(dòng)劑。

8 小結(jié)

2019中國痛風(fēng)指南更加關(guān)注臨床實(shí)踐情況，強(qiáng)調(diào)了不同疾病時(shí)期、不同合并癥患者，尤其是慢性腎臟病患者，分層診療，突出及增加了臨床實(shí)際操作性。但一部指南并不能解釋所有問題，需要臨床工作者結(jié)合指南推薦、臨床循證依據(jù)及每個(gè)患者的實(shí)際情況，開展個(gè)性化的治療。