羅愛林 王宇暉

【摘要】PPARγ是一種細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子，與糖代謝調(diào)節(jié)、脂肪細(xì)胞分化相關(guān)。其配體激活后除了具有改善胰島素抵抗、血脂和免疫調(diào)節(jié)外，還具有抗腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡作用、抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。這種特性使PPARγ成為開發(fā)新型有效抗癌療法的重要目標(biāo)。本文就PPARγ在惡性腫瘤增殖和凋亡調(diào)控方面的作用進(jìn)行簡(jiǎn)述。

【關(guān)鍵詞】過氧化物酶體增殖物激活受體γ;抗腫瘤效應(yīng);癌細(xì)胞增殖;癌細(xì)胞凋亡

癌癥是目前嚴(yán)重的疾病之一。據(jù)報(bào)道，2018年的癌癥死亡人數(shù)為960萬(wàn)，是導(dǎo)致人類死亡的主要原因。癌癥主要表現(xiàn)為基因突變，包括表觀遺傳因子的修飾、多藥耐藥基因等基因的變異、抑癌基因和癌基因的激活，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的預(yù)后不良。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生發(fā)展的重要因子之一。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ控制著各種組織和器官的細(xì)胞增殖，包括結(jié)腸、乳腺等，而PPARγ信號(hào)的失調(diào)與這些器官中的腫瘤發(fā)展有關(guān)。

1 過氧化物酶體增殖物激活受體

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARS）是指位于細(xì)胞核核內(nèi)的荷爾蒙受體族群（NHRS），配體的活化后可以啟動(dòng)自身內(nèi)在活性，產(chǎn)生作用。目前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的3種亞型，分別是PPARα、PPARγ和PPARδ，它們控制許多細(xì)胞內(nèi)的生存過程，其中PPARγ與腫瘤的增殖和凋亡的調(diào)控有很大的聯(lián)系。

1.1PPARγ的結(jié)構(gòu)和特征

研究發(fā)現(xiàn)，在PPAR-γ的蛋白DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中含有2個(gè)高度保守的鋅指結(jié)構(gòu)，其是調(diào)節(jié)PPARγ靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)的重要因子。由于基因分子結(jié)構(gòu)和啟動(dòng)子的不同，PPARγ可以分為γ1、γ2、γ3和γ4四種亞型，影響身體各部位機(jī)能。

1.2PPARγ的配基

PPARγ的配基（也稱為激動(dòng)劑），根據(jù)來(lái)源不同，PPARγ配基可分為兩類：生理性配基和藥理性配基。其中生理性配基是內(nèi)源性分泌的分子，包括15-脫氧前列腺素J2及其代謝產(chǎn)物和不飽和脂肪酸等。藥理性配基有噻唑烷酮類化合物（TZDs），它是PPARγ的高效配基。研究表明，非甾體類抗炎藥（吲哚美辛、布洛芬等），盡管其代謝活性極低，也能與PPARγ結(jié)合并使之活化。藥理性配基單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用的抗腫瘤潛在機(jī)制是目前的研究熱點(diǎn)。

2PPARγ與腫瘤

腫瘤的形成主要為在某種因素下細(xì)胞以不受限制的方式的過度增殖并能夠逃避機(jī)體自身監(jiān)控，導(dǎo)致細(xì)胞補(bǔ)凋亡，因此逆轉(zhuǎn)細(xì)胞形成腫瘤的過程已成為癌癥治療的主要研究方向之一。近年研究表明，激活PPARγ可以限制腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)等作用，此外其還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，因此臨床上認(rèn)為其存在抗腫瘤效應(yīng)，可作為抗腫瘤的作用靶點(diǎn)。

2.1PPARγ與肝癌

肝癌是癌癥相關(guān)的死亡的主要原因之一，根據(jù)報(bào)道，30年后將有超過100萬(wàn)人死于這種疾病。肝癌的發(fā)展涉及許多細(xì)胞機(jī)制，例如細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ在肝癌細(xì)胞的增殖和凋亡中起著關(guān)鍵作用。Lee等人報(bào)道，合成的PPARγ激動(dòng)劑，噻唑烷二酮（羅格列酮，曲格列酮）和腺病毒遞送的PPARγ轉(zhuǎn)錄共激活因子1α過度表達(dá)可上調(diào)E-鈣粘蛋白的表達(dá)并降低HepG2細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性。另一項(xiàng)研究表明，PPARγ通過下調(diào)HCC細(xì)胞中的STAT3和細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.2PPARγ與肺癌

肺癌是全世界最常見和最致命惡性腫瘤之一，一旦確診約有一半以上患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此該疾病的總體預(yù)后很差、死亡率高。小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中常見兩種類型。研究發(fā)現(xiàn)PPARγ具有抑制肺癌的增殖轉(zhuǎn)移和促進(jìn)凋亡作用。在NSCLC細(xì)胞系中西格列酮可通過激活PPARγ而增強(qiáng)肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白、Mad及p21表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞分化。在肺癌細(xì)胞系及小鼠肺癌模型中曲格列酮可通過激活PPARγ抑制PI3K/Akt信號(hào)通路而抑制細(xì)胞增殖。

2.3PPAR-γ與胃癌

盡管早期診斷，根治性手術(shù)和輔助治療可以有效改善胃癌（GC），但GC仍然是全世界癌癥死亡的第二大最常見原因。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ對(duì)消化道腫瘤的形成、生長(zhǎng)、增殖具有重要調(diào)節(jié)作用，其通過抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移延緩腫瘤發(fā)展。在GC細(xì)胞系中，PPARγ配體通過停滯細(xì)胞周期抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。PPARγ激動(dòng)劑（15-脫氧前列腺素J2）PPARγ激動(dòng)劑以劑量依賴性干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化。

2.4PPARγ和乳腺癌

乳腺癌是女性的特征性癌癥，其預(yù)后差，死亡率高，嚴(yán)重危及女性生命。在2018年，記錄了210萬(wàn)新病例和626679例死亡，這使得乳腺癌的治療成為公共衛(wèi)生的重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)PPARγ與乳腺癌密切相關(guān)。臨床研究表明，PPARγ表達(dá)降低代表乳腺癌患者預(yù)后差的原因。合成的PPARγ激動(dòng)劑，包括抗糖尿病藥TZDs，在體外和體內(nèi)模型中均能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制，凋亡和分化。同樣的，PPARγ調(diào)節(jié)致瘤級(jí)聯(lián)的激活，可以誘導(dǎo)乳腺癌癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲受到抑制。

3小結(jié)

綜上所述，PPARγ是調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)病過程的重要因素之一。因此，PPARγ可以作為臨床上治療腫瘤的一個(gè)重要靶點(diǎn)。雖然目前PPARγ參與抗腫瘤作用可能是通過調(diào)節(jié)下游多個(gè)因子，但其仍是抗腫瘤的研究熱點(diǎn)。

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