黎雪 劉碩 林洪生

摘要 由于抗血管生成靶向藥會導致血管內(nèi)皮損傷的病理生理學機制，促使高血壓等心血管疾病成為了最常見的不良反應，防控其發(fā)生，對抗腫瘤治療的完整性、遠期生存和生命質(zhì)量起到重要作用。而中醫(yī)藥不僅能在腫瘤輔助治療中抗腫瘤血管生成，增加療效;同時能在高血壓防控中改善血管內(nèi)皮功能進而降壓，減少毒性。高血壓是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑常見不良反應，但其中醫(yī)藥的防治機制仍尚不明確，而調(diào)控VEGF信號轉(zhuǎn)導通路可能是機制之一?，F(xiàn)旨在對中醫(yī)藥調(diào)控VEGF信號轉(zhuǎn)導通路，結(jié)合腫瘤抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓進行綜述，探討抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的中醫(yī)藥干預防治的分子作用機制，并提出可能解決方案，使腫瘤患者獲益。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;血管內(nèi)皮生長因子;血管內(nèi)皮細胞;抗血管生成靶向藥;高血壓;腫瘤;不良反應;減毒增效

Molecular Mechanism and Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Prevention and Treatment of Anti-Angiogenesis Targeted Drug-Related Hypertension

LI Xue，LIU Shuo，LIN Hongsheng

（Guanganmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China）

Abstract Due to the pathophysiological mechanism of vascular endothelial cell injury caused by anti-angiogenic inhibitors，hypertension and other cardiovascular diseases have become the most common adverse reactions.Prevention and treatment of hypertension play an important role in the integrity of anti-tumor therapy，long-term survival and quality of life.Traditional Chinese medicine（TCM） not only can prevent tumor angiogenesis in tumor adjuvant therapy，but also increase curative effect.Meanwhile，it can improve vascular endothelial function in the prevention and control of hypertension，thereby lowering blood pressure and reducing toxicity.Hypertension is a common adverse reaction of VEGF inhibitors，but the prevention and treatment mechanism is still not clear，and regulation of VEGF signaling pathway may be one of the mechanisms.The purpose of this paper is to review the regulation of VEGF signal transduction pathway by traditional Chinese medicine，combined with tumor anti-angiogenesis targeted drug-related hypertension，and explore the molecular mechanism of traditional Chinese medicine intervention and prevention of hypertension related to anti-angiogenesis targeted drug and propose possible solutions to benefit cancer patients.

Keywords Traditional Chinese medicine; Vascular endothelial growth factor; Vascular endothelial cell; Anti-angiogenic drugs; Hypertension; Cancer; Adverse reactions; Reduce adverse reactions and increase effects

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.16.026

高血壓是許多腫瘤藥物治療的常見不良反應，尤其是抗血管生成靶向藥，約1/3的腫瘤患者在治療中會出現(xiàn)新發(fā)高血壓[1]。一項安羅替尼Ⅲ期臨床研究ALTER0303中，64.63%的患者出現(xiàn)了高血壓，39例（13.27%）報告3級高血壓，1例（0.34%）4級高血壓[2];一項關(guān)于貝伐珠單抗薈萃分析顯示，高血壓發(fā)生率為25.3%，3級以上高血壓發(fā)生率為8.2%[3]。高血壓的發(fā)生會導致如出血、腎功能衰竭、惡性高血壓、左心室功能障礙等嚴重不良反應，這意味著抗腫瘤治療的中斷。及早診斷并早期強化控制高血壓，有助于預防心血管不良事件、可逆性后部腦白質(zhì)綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生。此外，兩項大樣本研究表明，高血壓可增加癌癥幸存者30%～50%的中風和心臟病死亡率[4-5]。因此高血壓癥狀管理對于腫瘤患者的抗腫瘤治療完整性、遠期生存和生命質(zhì)量起到重要作用。針對腫瘤患者在病程中出現(xiàn)的高血壓等心血管毒性，加拿大心血管協(xié)會及歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會分別推出專家指南，歐洲心臟病學學會也提出應當關(guān)注腫瘤患者的高血壓癥狀，其重要性不應被忽視[6-8]。

在抗血管生成靶向治療中加入中醫(yī)藥輔助治療，具有減毒增效、事半功倍的效果。在抗腫瘤增效上，中藥可通過直接抑制血管內(nèi)皮細胞（Vascular Endothelial Cell，VEC）增殖遷移、抑制VEGF信號轉(zhuǎn)導等途徑，抗腫瘤血管生成;在降血壓減毒上，中藥可改善血管內(nèi)皮及心血管重構(gòu)的功能，同時抑制血管平滑肌細胞增殖、凋亡，調(diào)節(jié)ET/NO平衡，調(diào)節(jié)氧化應激反應，進而降壓[8-9]。此外中藥與西藥雙管齊下降血壓，和單純西藥或單純中藥相比，效果顯著且不良反應少。西藥治療無效的頑固性高血壓，在添加中藥治療之后，其治療總有效率顯著增加，血壓可恢復至正常范圍，生命質(zhì)量也得到了提高，同時減少高血壓對靶器官的損害[10]。

VEGF是抗血管生成靶向藥的重要靶點，而VEC損傷不僅是抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓病理生理學中心環(huán)節(jié)，而且對于高血壓的治療及預防相關(guān)靶器官損害具有重要意義。因此，為了更好地在中醫(yī)藥指導下探討抗血管生成靶向藥物相關(guān)性高血壓的輔助治療，現(xiàn)將中醫(yī)藥調(diào)控VEGF信號轉(zhuǎn)導通路，結(jié)合抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓進行綜述，并提出可能的解決方案，為臨床中醫(yī)藥防治的分子作用機制提供參考。

1 VEGF的生物學特性和抗血管生成靶向藥

在生理學上，VEGF及其受體VEGFR在血管發(fā)生、血管生成、VEC增殖遷移和血管緊張度方面都起著至關(guān)重要的作用。在病理上，腫瘤的生長依賴于充足的血液供應，隨著實體腫瘤的生長，釋放VEGF導致血管生成異常，VEGF信號通路是這一過程的中心，因此抑制VEGF已成為癌癥治療的重要靶點之一。VEGF有4種亞型，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD，與血管的發(fā)生生長功能密切相關(guān)，并由3種VEGFR酪氨酸激酶（Tyrosine Kinases，TK）傳遞信號。其中VEGFR2是VEGFA的主要受體，在血管生成中起到主要作用。

血管生成，即從已存在的血管系統(tǒng)中形成新的血管，對腫瘤的生長轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，這一過程受生長因子調(diào)控。目前臨床上使用的抗血管生成靶向藥以針對VEGF/VEGFR為主導，包括單克隆抗體（貝伐珠單抗、雷莫盧單抗等）以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI）（舒尼替尼、阿帕替尼等）。除了VEGF信號通路外，VEGFR還抑制了多種其他酪氨酸激酶靶點，這擴大了其腫瘤治療的范圍，但也促進了不良反應發(fā)生，特別是高血壓及心血管疾病。

2 抗血管生成靶向藥與高血壓

2.1 抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的定義與診斷分級 目前，尚無針對抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的診斷標準，臨床上多以美國國立癌癥研究所的不良事件通用的高血壓術(shù)語標準進行相關(guān)的定義和分級，即病理性的血壓升高，診斷分級：1級：收縮壓120～139 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓80～89 mm Hg;2級：收縮壓140～159 mm Hg，舒張壓90～99 mm Hg，反復或持續(xù)（≥24 h）>140/90 mm Hg，或舒張壓升高>20 mm Hg;3級：收縮壓≥160 mm Hg，舒張壓≥100 mm Hg;4級：危及生命（如惡性高血壓，一過性或持久性神經(jīng)功能缺損，高血壓危象）;5級：死亡。

2.2 抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的臨床特征及意義 抗血管生成靶向藥可以誘導大多數(shù)患者的高血壓，血壓升高的幅度與劑量相關(guān)，并具有可變性和不可預測性，在治療過程中可以隨時觀察到血壓升高，有時會快速發(fā)作。在一項前瞻性研究中，在索拉菲尼治療過程中的前幾周，收縮壓升高29 mm Hg，舒張壓升高27 mm Hg[11]。同時，血壓升高可能具有體現(xiàn)藥物效果的臨床意義，一項全球范圍內(nèi)的系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果顯示，在治療期間出現(xiàn)高血壓的患者具有生存優(yōu)勢[12]。然而，一項包括6 486例接受貝伐珠單抗的患者卻對于高血壓預測生存期的結(jié)果存疑[13]。

2.3 抗血管生成靶向藥的相關(guān)性高血壓的可能機制

抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓與子癇前期和鹽敏感性高血壓病理生理學過程有類似之處[14-15]。雖病理生理學復雜，但血管內(nèi)皮細胞功能障礙是被廣泛接受引起抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的主要原因：1）血管擴張劑一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）合成減少，使血管收縮和外周阻力增加，同時NO減少可引起水鈉潴留，導致血壓升高[16];2）血管收縮劑內(nèi)皮素1（ET-1）合成增加，血壓上升[17];3）血管收縮和NO合成減少，導致氧化應激，活性氧產(chǎn)生和血管氧化細胞損傷，升高血壓[18];4）VEGF-C可產(chǎn)生NO，進而使淋巴毛細血管擴張增生，減緩血容量擴張，血壓保持正常，信號轉(zhuǎn)導出現(xiàn)異常時，血壓升高;5）毛細血管減少、外周阻力增加、微血管稀疏，從而增加外周血管壓力，血壓上升[19]。

此外，TKI抑制導致的血小板衍生生長因子受體抑制、微血管周細胞減少;VEGF抑制導致的腎損傷，腎小球內(nèi)皮細胞增殖和腎血栓微血管病變，產(chǎn)生繼發(fā)性高血壓，都被認為是可能的作用機制[20-21]。

3 西醫(yī)對VEGF抑制劑相關(guān)性高血壓的干預措施

在治療目標和治療原則方面，目前仍無針對抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的指南出現(xiàn)，臨床治療大多參考高血壓指南JNC 7。2012年美國國立癌癥研究所提出建議[22]：1）所有計劃使用VEGF抑制劑的患者，無論是否存在高血壓，都應當預先評估是否存在心血管危險因素;2）在治療的第1個周期，應該每周檢查1次血壓值;3）積極、早期管理血壓升高和心臟毒性反應，這將有助于避免發(fā)生靶器官損傷和高血壓危象等并發(fā)癥，提高治療療程的完整性。

在用藥上，鈣離子通道阻滯劑（CCB）和RAAS抑制劑（包括ACEI和ARB）可能是治療抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓最合適的藥物：它們可以起到保護腎臟、減少白蛋白排泄、減少腎小球損傷和蛋白尿發(fā)生的作用[23]。此外，一些通過分子機制調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能治療高血壓新型藥物，如NO類似物和ET-1受體阻滯劑目前已在臨床試驗之中。NO類似物如磷酸二酯酶抑制劑、奈必洛爾等已被證實可有效控制血壓[24];ET-1受體阻滯劑聯(lián)合鈣通道阻滯劑可預防VEGF抑制劑相關(guān)性高血壓，而ET-1受體阻滯劑聯(lián)合ACEI及磷酸二酯酶5型抑制劑可預防VEGF抑制劑相關(guān)性蛋白尿[25]。

然而，值得注意的是，目前關(guān)于抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓診治的建議都不是基于隨機對照試驗，大多是基于外推數(shù)據(jù)和腫瘤學領(lǐng)域之外的經(jīng)驗[11]。且雖然西藥降壓效果顯著，但仍有部分患者血壓控制不理想，在貝伐珠單抗的SAiL研究中，15%的高血壓未得到控制或者改善，4%的患者需要因此而永久停用。

4 中醫(yī)對VEGF的認識和相關(guān)診療

4.1 高血壓

VEC功能受損與高血壓互為因果，保護VEC與防控高血壓靶器官損害及并發(fā)癥關(guān)系密切。VEC具有調(diào)節(jié)血管收縮、血流穩(wěn)定性以及調(diào)節(jié)血管重構(gòu)的作用。病理機制可能與氧化應激、ET-1合成增多、NO合成釋放減少有關(guān)。而中醫(yī)藥可通過降低ET-1、提高NO并抑制氧化應激反應等途徑，對VEC功能障礙進行干預并改善心血管重構(gòu)，延緩和控制高血壓及靶器官損害的發(fā)生。

4.1.1 中醫(yī)證型 現(xiàn)有研究認為隨著高血壓病情遷延日久導致病機由實至虛進展，血管內(nèi)皮損傷也會進一步加深。何云和陳曉虎[26]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者組ET-1較健康組明顯升高，ET-1證型變化規(guī)律為：陰陽兩虛組>痰濕壅盛組>陰虛陽亢組>肝陽上亢組>健康組，而NO較健康組明顯降低，NO證型變化規(guī)律為：健康組>肝陽上亢組>陰虛陽亢組>痰濕壅盛組>陰陽兩虛組。雍蘇南等[27]研究發(fā)現(xiàn)陽亢證與血清ET-1水平正相關(guān)，提示血清ET-1水平升高可能是肝陽上亢等實性病機的病理基礎(chǔ)，同時陽虛、血虛、氣虛證與血清NO水平負相關(guān)，說明血清NO水平降低可能是高血壓病機的病理基礎(chǔ)。

4.1.2 中醫(yī)干預

4.1.2.1 中藥單藥 Pereira等[28]用槲皮素作用2K1C高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以治療和預防高血壓引起的血管肥厚性重構(gòu)，降低血管NOX活性，下調(diào)ROS水平，抑制血管平滑肌細胞增殖和氧化應激反應;Maiwulanjiang等[29]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)甘松揮發(fā)油可通過激活HUVEC細胞中PI3K/AKT通路，增加eNOS的磷酸化從而提高NO的釋放，起到舒張血管，降低血壓的作用。

4.1.2.2 中藥復方 俞平等[30]研究結(jié)果顯示，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合血府逐瘀湯能顯著升高高血壓患者的血清NO水平，降低ET-1水平，降低血壓;楊志富等[31]研究發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤湯化裁聯(lián)合西藥（氫氯噻嗪、尼群地平）進行降壓治療，在治療肝陽上亢型原發(fā)性高血壓方面與單純西藥比較，具有較好的臨床療效，可有效降低ET-1水平，提高NO水平，降低收縮壓，并可改善頭痛、眩暈、心悸癥狀。

4.1.2.3 中醫(yī)非藥物療法 陳慶月[32]研究顯示長期進行八段錦運動訓練能夠有效的降低1級高血壓患者的收縮壓和舒張壓，同時還能夠增加血清NO水平和降低血漿ET-1水平，改善血管內(nèi)皮功能;張宏如[33]觀察麥粒灸對自發(fā)性高血壓大鼠的治療效應，發(fā)現(xiàn)麥粒灸能夠降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓，并且具有抗氧化應激、抗炎、降血脂作用，此外麥粒灸能通過抑制主動脈Rho/ROCK信號通路實現(xiàn)對高血壓狀態(tài)下血管內(nèi)皮的保護。

4.2 腫瘤

中醫(yī)藥已被證實可通過調(diào)控多種相關(guān)因子來實現(xiàn)抗腫瘤血管生成，目前大多數(shù)研究認為中藥主要通過以下途徑實現(xiàn)抗腫瘤血管生成：1）抑制VEGF等血管生成因子傳導;2）抑制VEC增殖遷移;3）抑制細胞外金屬蛋白酶（MMP）的活性;4）促進抑制血管生成因子表達。

4.2.1 中醫(yī)證型 現(xiàn)有研究大多認為血瘀型較其他分型腫瘤患者的VEGF陽性率更高。龐釗[34]觀察乳腺癌術(shù)后早期患者中醫(yī)辨證的常見分型規(guī)律并觀察預后因子的表達情況，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)氣血兩虛型、痰瘀毒熱型、肝郁脾虛型最為常見，痰熱毒瘀型VEGF陽性率高于其他2組（P<0.05）;錢建華等[35]探討胃癌中醫(yī)證型與病灶組織中相關(guān)蛋白表達的相關(guān)性胃癌，中醫(yī)證型VEGF陽性表達率高低順序依次為：瘀毒內(nèi)阻型、痰濕凝結(jié)型、肝胃不和型、氣血雙虧型、脾胃虛寒型、胃熱傷陰型，瘀毒內(nèi)阻型、痰濕凝結(jié)型、肝胃不和型VEGF陽性表達率高于脾胃虛寒型、胃熱傷陰型（P<0.05）。樸明姬[36]探討乳腺癌微血管生長與中醫(yī)辨證分型的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)VEGF陽性表達多見于乳腺癌痰瘀互結(jié)型患者，其次為沖任失調(diào)和肝郁氣滯型患者，不同分型差異有統(tǒng)計學意義。

4.2.2 中醫(yī)干預

4.2.2.1 中藥單藥 吳秋玲[37]研究發(fā)現(xiàn)水蛭、斑蝥可抑制小鼠S180肉瘤的生長，降低S180肉瘤組織中VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達，并降低了S180肉瘤組織的微血管密度（MVD）;王布等[38]觀察到川芎嗪聯(lián)合順鉑能夠明顯抑制Lewis肺腺癌小鼠移植瘤，其機制主要是通過下調(diào)VEGF、上調(diào)凝血酶敏感素1型基序的解聚素樣金屬蛋白酶（ADAMTS1）的表達，從而達到抗血管生成的作用。

4.2.2.2 中藥復方 常欣峰[39]觀察鱉甲煎丸對H22荷瘤小鼠和人肝癌細胞Bel-7402的影響，研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可通過阻斷VEGF-D114-Notch信號通路，抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤血液供應，最終控制腫瘤生長;袁文佳[40]研究發(fā)現(xiàn)陽和湯能下調(diào)S180肉瘤荷瘤小鼠腫瘤組織中VEGF、HIF-1α蛋白表達，降低腫瘤組織的供血供氧，從而可以抑制腫瘤組織血管生成。

4.2.2.3 非藥物療法 劉新燕等[41]觀察刺血療法對原發(fā)性肝癌大鼠血管VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及肝臟病理形態(tài)學的影響，研究發(fā)現(xiàn)刺血療法具有預防或延緩肝癌形成的作用，其機制與降低腫瘤血管生長因子VEGF、TGF-β1的表達、抑制腫瘤血管生成有關(guān)。

5 小結(jié)與展望

隨著抗血管生成靶向藥越來越多的用于各種晚期實體腫瘤的治療，高血壓作為治療期間最常見的不良反應，積極防控可以顯著提高患者生命質(zhì)量、保證抗腫瘤治療完整性、減少嚴重不良反應發(fā)生以及延長遠期生存時間。抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的病理生理機制復雜，目前的研究進展已經(jīng)充分肯定了中醫(yī)藥對VEGF的調(diào)控作用，以及預防和治療抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的重要性和必要性。

在抗血管生成靶向治療中，有目的地進行中醫(yī)藥全程管理，并重視合理運用中醫(yī)藥對于VEGF的調(diào)控作用十分重要，可以更好發(fā)揮減毒增效的作用：1）對于抗血管生成靶向藥引起的高血壓相關(guān)性VEC損傷，中醫(yī)藥能通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)釋放、降低氧化應激反應等，保護血管內(nèi)皮功能，從而穩(wěn)定血壓，減少靶器官損害的發(fā)生;2）通過VEGF信號通路、抑制血管內(nèi)皮細胞增殖遷移等方式，以達到抗腫瘤血管生成的目的。

病程的各個階段，應當采取不同的中醫(yī)治療原則。1）在使用抗血管生成靶向藥之前或尚未出現(xiàn)高血壓等不良反應之前，提倡“未病先防”，采取中醫(yī)藥防護治療，在對病機特點以及患者身體情況辨證論治的基礎(chǔ)上，根據(jù)抗血管生成靶向藥會對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生傷害，導致高血壓的特點，在中藥湯劑中加入對血管內(nèi)皮有保護作用的中藥單體或復方，并添加非藥物治療，從生活中進行調(diào)養(yǎng)，控制或延緩高血壓的形成;而在中藥抗腫瘤治療方面則應暫緩使用，由于靶向藥自身毒性較強，加入中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成之品恐傷患者正氣。2）在高血壓癥狀出現(xiàn)后“既病防變”，對于使用抗血管生成靶向藥，未能得到有效前期預防的高血壓患者，則應當把重點放在預防靶器官損害方面，在降壓的基礎(chǔ)上，防止患者在治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應，進而危及生命。3）要采取綜合康復的觀念，重視因各種治療手段給患者帶來的不良影響，重視改善生命質(zhì)量，而不僅僅是以降血壓數(shù)值為目的。在治療上充分重視患者病機的整體性，以消除癥狀，恢復正常生活，治病求本為目的，使臟腑調(diào)和，血脈通暢。

中醫(yī)藥對VEGF的調(diào)控作用、VEC的保護以及平穩(wěn)降壓作用已經(jīng)得到證實，但縱觀目前的研究現(xiàn)狀，還有許多問題需要解決：1）需要加強中醫(yī)藥對VEGF信號轉(zhuǎn)導通路影響方面的研究;2）開展中醫(yī)藥針對性干預腫瘤患者應用抗血管生成靶向藥相關(guān)性高血壓的大規(guī)模臨床及基礎(chǔ)研究，更加深入地闡明中醫(yī)藥干預的相關(guān)機制，為腫瘤患者的中醫(yī)藥全程防治以及康復提供臨床依據(jù)。

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（2020-05-29收稿 責任編輯：楊覺雄）