Chris Palmer

Senior Technology Writer

對于世界上的大多數(shù)糖尿病患者而言，血糖監(jiān)測仍是一種耗時的、不準(zhǔn)確的、痛苦的，以及一日內(nèi)需進(jìn)行多次的廚房化學(xué)實驗室體驗?，F(xiàn)在，隨著監(jiān)測技術(shù)取得了驚人的進(jìn)步，醫(yī)療設(shè)備制造商為減輕這一負(fù)擔(dān)帶來了希望。最新一代的葡萄糖監(jiān)測儀高度準(zhǔn)確、易于使用且相對無痛感。每次只需將這些小型傳感器直接貼于皮膚并保持?jǐn)?shù)周就可實現(xiàn)葡萄糖監(jiān)測，使得監(jiān)測葡萄糖水平就像瀏覽智能手機(jī)一樣簡單。這些小型傳感器還使醫(yī)療技術(shù)距全自動“閉環(huán)”（closed-loop）胰島素輸送系統(tǒng)這一圣杯更近一步，但對于使糖尿病患者有效擺脫疾病束縛以及從他們所罹患疾病帶來的最糟糕的健康影響和風(fēng)險中解脫，可能還有很長的路要走。

美國科羅拉多州奧羅拉市科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)校區(qū)的芭芭拉·戴維斯糖尿病中心的兒科學(xué)和成人臨床醫(yī)學(xué)副教授Viral Shah表示：“管理1型糖尿病是一項艱難的工作，患者需根據(jù)現(xiàn)實生活中影響葡萄糖水平的40多個因素來平衡胰島素劑量?！]環(huán)’系統(tǒng)中的泵根據(jù)每分鐘至每五分鐘的葡萄糖傳感器讀數(shù)來輸送胰島素，因此‘閉環(huán)’系統(tǒng)有望改善血糖水平的控制，同時減輕患者負(fù)擔(dān)。這將是糖尿病患者的福音?！?/p>

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界有超過4億人患有糖尿病[1]，這種疾病的特征在于血糖水平控制不佳。長期的高葡萄糖濃度（高血糖癥）可導(dǎo)致中風(fēng)、心臟病、心力衰竭、腎衰竭、失明和截肢。此外，許多患者還患有低血糖（低血糖癥），其可能導(dǎo)致昏迷和死亡。目前，最常用的葡萄糖傳感技術(shù)是采用扎指型葡萄糖試紙，但這需要每天采集多個樣本，使得常規(guī)的葡萄糖監(jiān)測成為一個巨大挑戰(zhàn)。相比之下，實時的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）能更簡單、更準(zhǔn)確地評估糖尿病患者每天可能發(fā)生的變化范圍較大的且具有潛在危險性的血糖波動。

雖然正在開發(fā)持續(xù)的葡萄糖監(jiān)測設(shè)備以監(jiān)測諸如汗液[2]和淚液[3]等生物試樣中的血糖水平，但自2016年以來，只有雅培（Abbott，美國伊利諾伊州芝加哥）和德康醫(yī)療（Dexcom，美國加利福尼亞州圣地亞哥）等公司率先推出的少量持續(xù)葡萄糖監(jiān)測設(shè)備上市銷售。這些設(shè)備可根據(jù)皮下組織細(xì)胞周圍的間質(zhì)液來確定葡萄糖水平。本質(zhì)上，這些設(shè)備是一些帶有會刺破皮膚的短埋細(xì)絲（embedded filament）的黏性貼片。細(xì)絲上涂有葡萄糖氧化酶，對人體間質(zhì)液中的葡萄糖進(jìn)行氧化。該反應(yīng)產(chǎn)生的電子穿梭至細(xì)絲內(nèi)的電極上，產(chǎn)生與葡萄糖水平成比例的電信號。機(jī)載電子設(shè)備將讀數(shù)傳輸?shù)酵獠吭O(shè)備。

2020年9月，雅培公司最新一代輔理善瞬感（Free-Style Libre）持續(xù)葡萄糖監(jiān)測儀獲得歐洲CE認(rèn)證——該認(rèn)證授予符合歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)健康、安全和環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品[4]。第3代輔理善瞬感傳感器（FreeStyle Libre 3）需佩戴在上臂背面，且額定連續(xù)使用時間長達(dá)14 d。第3代輔理善瞬感傳感器規(guī)格相當(dāng)于兩個堆疊的硬幣（直徑為2 cm，厚0.3 cm），是全世界最小且最薄的商用葡萄糖傳感器（圖1）。雅培公司糖尿病護(hù)理業(yè)務(wù)研發(fā)部門副總裁Scott Harper表示：“該傳感器極致小巧。如此小巧，您甚至都無法真正意識到自己在佩戴它。這使得人們變得非常謹(jǐn)慎。”

傳感器的微小尺寸不僅讓患者感覺更舒適，而且可減少留下疤痕的機(jī)會。較小型的傳感器也可以更精確。美國俄亥俄州辛辛那提大學(xué)的電氣工程與材料科學(xué)教授Jason Heikenfeld表示：“尺寸太大會帶來一定的問題，因為您可能會撞到它，它會擠壓皮膚，這可能導(dǎo)致運(yùn)動偽影和錯誤讀數(shù)。”

第2代輔理善瞬感傳感器要求用戶使用外部讀取器或智能手機(jī)應(yīng)用程序掃描傳感器以獲取其血糖結(jié)果，而第3代輔理善瞬感傳感器會通過藍(lán)牙方式以一分鐘為單位自動發(fā)送評估至佩戴者的智能手機(jī)上。在采用這兩種設(shè)備時，佩戴者手機(jī)上的應(yīng)用程序也可顯示葡萄糖水平的變化趨勢并在其偏離健康范圍時觸發(fā)警報。名為LibreLinkUp的單獨(dú)應(yīng)用程序還會警示佩戴者的醫(yī)生或家庭成員其相關(guān)讀數(shù)存在潛在問題[4]。此外，與某些其他持續(xù)的葡萄糖監(jiān)測不同，輔理善瞬感監(jiān)測儀開箱即可用，無需手動校準(zhǔn)。

第3代輔理善瞬感傳感器的定價約為每月100美元——與第2代輔理善瞬感傳感器的定價相同，后者尺寸比前者要大70%（直徑為3 cm，厚0.5 cm）[5]。雅培公司計劃在2021年年底之前在歐洲發(fā)售第3代輔理善瞬感傳感器[4]。在獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的競標(biāo)過程中，該公司最近完成了一項臨床試驗，即將第3代輔理善瞬感傳感器的準(zhǔn)確性與靜脈血漿葡萄糖水平測量進(jìn)行了比較[6]，不過結(jié)果尚未公布。

圖1. 雅培公司的新型第3代輔理善瞬感傳感器型葡萄糖監(jiān)測儀比第2代輔理善瞬感傳感器（FreeStyle Libre 2）要小70%；同樣，第3代輔理善瞬感傳感器無需人工校準(zhǔn)，同樣準(zhǔn)確，并且成本相近。圖片來源：Abbott laboratories (public domain)。

鑒于其用戶友好性，雅培公司預(yù)計，除糖尿病患者外的其他群體也將使用他們的技術(shù)來追蹤葡萄糖水平，包括高水平運(yùn)動員。在高強(qiáng)度鍛煉中，運(yùn)動員的血糖水平通常會升高。隨著運(yùn)動繼續(xù)進(jìn)行以及糖原存儲耗盡，葡萄糖水平開始下降，尤其是長距離耐力比賽項目。實時監(jiān)測葡萄糖水平可幫助運(yùn)動員提高運(yùn)動水平[7]。2020年9月，雅培公司發(fā)布了Libre Sense葡萄糖運(yùn)動生物傳感器，該傳感器專用于為運(yùn)動員提供數(shù)據(jù)，以了解何時、如何補(bǔ)充能量以及避免疲勞[8]。在2020年環(huán)法自行車賽之前的觀察試驗中，一些頂級自行車隊的騎行者使用該設(shè)備來確定能量補(bǔ)充的最佳時間[8]。鐵人三項運(yùn)動員還使用該設(shè)備來提高訓(xùn)練階段與比賽時的表現(xiàn)[9]。

雅培公司在糖尿病持續(xù)葡萄糖監(jiān)測市場上的最直接競爭對手是德康醫(yī)療公司[10]。德康醫(yī)療公司目前提供的G6監(jiān)測儀可每五分鐘提供一次讀數(shù)，其準(zhǔn)確度可與第3代輔理善瞬感傳感器媲美。G6監(jiān)測儀的額定使用時間為10 d，并且可與讀取器、智能手機(jī)或智能手表配合使用。該公司的下一代G7監(jiān)測儀的使用壽命為14 d，尺寸比G6小60%，但仍比第3代輔理善瞬感傳感器（圖2）大，其可與智能手機(jī)或智能手表配合使用。德康醫(yī)療公司預(yù)計G7傳感器會在2021年年初獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，并于2021年年底投入商業(yè)使用[11]。除較大尺寸（4 cm × 2.1 cm × 0.8 cm）外，G6傳感器的零售標(biāo)價為每月349美元——比第3代輔理善瞬感傳感器擬議價格高約三倍[12]。G7傳感器的價格尚未透露。

如上文所述，雅培公司和德康醫(yī)療公司一直致力于將其葡萄糖監(jiān)測儀與胰島素輸送設(shè)備（如植入式泵和預(yù)充式胰島素注射筆）集成在一起，以建立自動胰島素輸送系統(tǒng)。這種系統(tǒng)有時被稱為人工胰腺，可持續(xù)將葡萄糖水平信息從傳感器傳輸?shù)捷斔驮O(shè)備，該輸送設(shè)備會增加或減少胰島素，從而保持血糖盡可能接近固定指標(biāo)。

圖2. 德康醫(yī)療公司G7傳感器（右）比G6傳感器（左）小60%，但規(guī)格仍大于第3代輔理善瞬感傳感器。雖然G7傳感器和雅培公司第3代輔理善瞬感傳感器有望獲得此應(yīng)用批準(zhǔn)，但G6傳感器目前已獲批準(zhǔn)使用，其與Tandem X2胰島素泵（作為“閉環(huán)”自動胰島素輸送系統(tǒng)的一部分）集成。圖片來源：Dexcom (public domain)。

德康醫(yī)療公司目前在這種“閉環(huán)”輸送系統(tǒng)方面處于有利地位。2019年12月，美國食品藥品監(jiān)督管理局宣布G6監(jiān)測儀會與Tandem糖尿病護(hù)理公司（美國加利福尼亞州圣地亞哥）的Control IQ技術(shù)集成。Control IQ技術(shù)是控制Tandem X2胰島素泵的軟件包，這是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一一種具有備用控制器啟動型（ACE）認(rèn)證標(biāo)識的設(shè)備[13]。

2020年6月，美國食品藥品監(jiān)督管理局授予第2代輔理善瞬感傳感器可互操作持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（iCGM）認(rèn)證標(biāo)識[14]，這意味著其有可能與其他糖尿病技術(shù)一起使用。但是，與授予德康醫(yī)療公司G6監(jiān)測儀的類似認(rèn)證標(biāo)識不同，第2代輔理善瞬感傳感器尚未批準(zhǔn)用于自動胰島素輸送系統(tǒng)。不過，最可能出現(xiàn)的情況是第3代輔理善瞬感傳感器在美國推出后不久會獲得完整的可互操作持續(xù)葡萄糖監(jiān)測認(rèn)證標(biāo)識。這將使該傳感器能夠與Tandem X2胰島素泵以及大腳生物醫(yī)學(xué)公司（Bigfoot Biomedical，美國加利福尼亞州米爾皮塔斯）的自動輸送系統(tǒng)配對使用。2020年，雅培公司宣布與這兩家公司建立合作伙伴關(guān)系[15]。

糖尿病持續(xù)葡萄糖監(jiān)測市場的另一主要參與者為美敦力公司（Medtronic）。然而，Shah表示，醫(yī)療設(shè)備巨頭的最新技術(shù)——MiniMed 780G系統(tǒng)在傳感器尺寸、使用壽命、準(zhǔn)確性和校準(zhǔn)需求方面均落后于雅培公司和德康醫(yī)療公司的監(jiān)測儀。美敦力公司仍在努力獲得其美國食品藥品監(jiān)督管理局可互操作持續(xù)葡萄糖監(jiān)測認(rèn)證標(biāo)識，同時制造葡萄糖傳感器和胰島素泵，這可能為開發(fā)真正的自動型胰島素輸送系統(tǒng)提供更直接的路徑。780G系統(tǒng)于2020年6月獲得CE認(rèn)證標(biāo)志，并且在歐洲出售，其集成了葡萄糖傳感器和胰島素泵以自動輸送基礎(chǔ)劑量的胰島素。根據(jù)需要，該系統(tǒng)每五分鐘校正一次劑量，從而使人體保持穩(wěn)定的血糖范圍[16]。Shah表示：“事實上，同時制造CGM（持續(xù)葡萄糖監(jiān)測）和泵硬件是他們?nèi)源嬖谟谑袌龅闹饕??！?/p>

由于雅培、德康醫(yī)療和美敦力公司不斷競爭以改進(jìn)其葡萄糖監(jiān)測儀，因此葡萄糖監(jiān)測儀變得越來越小，越來越智能。這三家公司還致力于制定監(jiān)測方法，通過可穿戴傳感器來跟蹤其他分子，包括心臟蛋白質(zhì)和應(yīng)激激素。Heikenfeld表示：“電子設(shè)備、形狀因數(shù)、針頭，所有這些東西都存在，并且可以用于其他被分析物。”

雅培公司糖尿病護(hù)理業(yè)務(wù)研發(fā)部門副總裁Harper表示：“在首次引入這項技術(shù)時，我們就知道輔理善瞬感傳感器不僅是一種產(chǎn)品，其還代表了傳感器監(jiān)測除葡萄糖以外的生物分子的潛力。而且，我們知道它真的會成為未來葡萄糖監(jiān)測技術(shù)發(fā)展的平臺。”