趙靜，王訓(xùn)，程楠，楊任民，韓麗，孫道銀，年娜

良性家族性嬰兒癲癇(BFIE)是一種少見的常染色體顯性遺傳的嬰兒癲癇綜合征，具有高度的遺傳異質(zhì)性。起病年齡3～24個月，高峰年齡4～7個月，多在1歲內(nèi)起病[1]。本病發(fā)作形式多樣，難以與其他嬰兒期癲癇綜合征相鑒別。但本病多呈良性病程，預(yù)后良好，多種抗癲癇藥治療均有效，故早期診斷治療對患兒及其家庭尤為重要?，F(xiàn)報道1例PRRT2基因突變和雙側(cè)額區(qū)放電的BFIE患兒，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1 病例 患兒，男性，6.5個月。因“反復(fù)全身抽搐、雙目上翻1個月”于2020年7月9日就診于我院?；純河?個月20 d玩耍時突然出現(xiàn)雙目上翻，口唇吮吸樣動作，雙手攥拳，全身抽搐，持續(xù)1 min左右緩解，3～5 d發(fā)作一次。外院行EEG、MRI檢查均無異常，診斷為“癲癇”，予以左乙拉西坦口服液2 ml 2次/d。家屬述患兒服藥后發(fā)作增多，幾乎每天1～2次發(fā)作，此次為進(jìn)一步治療入住我院。個人史：G2P2，足月剖宮產(chǎn)，出生順利，母妊娠期體健，無感染發(fā)熱史。發(fā)育史：3個月會抬頭，4個月會笑，認(rèn)識媽媽?，F(xiàn)能扶坐。家族史：父母體健，非近親結(jié)婚。其父自述學(xué)齡期跑步時曾出現(xiàn)突然蹲下，雙手痙攣，不伴有意識喪失，每次發(fā)作持續(xù)10 s左右，未治療，30歲以后癥狀完全消失。胞姐12歲，生長發(fā)育正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。實驗室檢查：血常規(guī)、生化、C反應(yīng)蛋白正常，EB病毒、巨細(xì)胞病毒檢查陰性。ECG、超聲心動檢查、頭顱MRI平掃+DWI未見明顯異常。EEG示嬰兒異常EEG，睡眠期雙側(cè)額區(qū)成串低-高幅4～7 Hz尖波、欠典型尖慢波同步出現(xiàn)，偶見中-長程中-極高幅4～5 Hz尖化的θ波陣發(fā)，其間欠典型棘慢波夾雜(圖1A、B)。基因檢測(合肥金域醫(yī)學(xué)檢驗實驗室)：患兒存在PRRT2基因16p11.2 NM_145239.2 Exon2 c.649dupC p.(Arg217fs)雜合變異，且其父親為雜合攜帶者。一代測序圖見圖2。根據(jù)患兒病史特點[①5個月起??；②臨床表現(xiàn)為無誘因的局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作，每日發(fā)作數(shù)次；③EEG發(fā)作間歇期雙側(cè)額區(qū)為主的局灶性癇樣放電；④頭顱影像學(xué)檢查無異常；⑤排除低血鈣、低血糖等代謝紊亂導(dǎo)致的驚厥；⑥起病前后智力、運動發(fā)育正常；⑦家族史：父親有可疑的陣發(fā)性運動誘發(fā)的運動障礙(PKD)病史；⑧發(fā)現(xiàn)致病基因：患者及其父親均存在PRRT2基因雜合突變]，診斷為BFIE。予以奧卡西平口服液7.5 ml 2次/d。治療7個月后回訪，患兒自服用奧卡西平后未再發(fā)作，復(fù)查EEG(2021-02)示雙側(cè)額區(qū)放電仍存在，且數(shù)量未見減少(圖1C)。

圖1 EEG檢查 A：睡眠期雙側(cè)額區(qū)成串低-高幅4～7 Hz尖波、欠典型棘慢波同步出現(xiàn)；B：中-長程中-極高幅4～5 Hz尖化的θ波陣發(fā)，箭頭處為欠典型棘慢波夾雜；C：治療7個月后復(fù)查示睡眠中雙側(cè)額區(qū)仍可見成串尖波，右側(cè)明顯

圖2 基因檢測結(jié)果

1.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1.2.1 檢索策略 通過主題檢索詞“嬰兒良性癲癇”及二級檢索詞“PRRT2基因”或“EEG”在中文期刊數(shù)據(jù)庫(萬方、維普、中國知網(wǎng))檢索到相關(guān)文獻(xiàn)21篇，在英文期刊數(shù)據(jù)庫(PubMed、Wiley)中檢索到相關(guān)文獻(xiàn)18篇。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：(1)起病年齡在1歲前；(2)無誘因的局灶性發(fā)作或局灶性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，多有叢集性發(fā)作(即24 h內(nèi)發(fā)作≥2次)的特點；(3)EEG背景正常，發(fā)作期可為局灶起源的癇樣放電，發(fā)作間期無典型癇樣放電；(4)頭顱影像學(xué)檢查無異常；(5)排除低血鈣、低血糖等代謝紊亂導(dǎo)致的驚厥；(6)起病前后智力運動發(fā)育正常；(7)有良性新生兒或嬰兒癲癇家族史；(8)發(fā)作呈自限性或?qū)拱d癇藥物反應(yīng)好，且多數(shù)在2歲前癲癇發(fā)作緩解。對初篩后的文獻(xiàn)摘要和內(nèi)容進(jìn)行閱讀，剔除不合格的文獻(xiàn)，獲得符合要求的文獻(xiàn)28篇，最終納入5篇以BFIE報道為主的文獻(xiàn)[4-8]。

1.2.2 一般資料 包括本文報道的病例，共納入102個家系，331例患者(表1)，均呈顯性遺傳。男197例，女134例；發(fā)病年齡2～13個月，其中5～7個月為發(fā)病高峰(282例，85.20%)。

表1 BFIE相關(guān)文獻(xiàn)作者及年份家系數(shù)/例數(shù)發(fā)病年齡(月)發(fā)作類型基因突變位點EEG治療及轉(zhuǎn)歸李寶廣等[4]2019年16/403～7局灶性或局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作PRRT22例額區(qū)棘波;5例中央頂區(qū)棘波;33例未見異常3例未治療,但均在14～18個月齡時停止發(fā)作。6例奧卡西平治療有效,2例左乙拉西坦治療有效,1例初始加用左乙拉西坦無效后改為奧卡西平治療發(fā)作控制Zeng等[5] 2018年68/2192～13局灶性或局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作41個家族PRRT2突變,5個家族SCN2A突變,3個家族KCNQ2突變,1個家族GABRA6突變未描述未提供Usluers等[6]2017年1/195～12局灶性發(fā)作PRRT2、SCN1B未描述所有患者3歲后無發(fā)作,僅1例服用卡馬西平至成年后,發(fā)作消失Han等[7]2017年1/25局灶性發(fā)作SCN8A正常奧卡西平,4歲發(fā)作完全消失郝云朋等[8]2013年15/493～13局灶性或局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作未描述33例發(fā)作間期EEG正常;16例發(fā)作間期小棘波、棘慢波(額、Rolandic區(qū)10例,雙側(cè)枕、后顳區(qū)3例,一側(cè)額區(qū)2例,一側(cè)枕區(qū)1例)5例因短期內(nèi)發(fā)作后無復(fù)發(fā),未用抗癲癇藥物治療,隨訪期間亦無復(fù)發(fā);其余44例均給予口服抗癲癇藥物單藥治療,發(fā)作均控制(丙戊酸鈉22例、奧卡西平11例、苯巴比妥5例、左乙拉西坦4例、托吡酯2例)。4例首選左乙拉西坦治療無效,改用奧卡西平(2例)或丙戊酸鈉(2例)后發(fā)作控制。所有患兒末次隨訪年齡在2歲以上,停藥后隨訪時間為6～77個月,均無復(fù)發(fā)。本例1/25～12局灶性發(fā)作PRRT21例雙側(cè)額區(qū)尖波、尖慢波,偶見中-長程中-極高幅4～5 Hz尖化的θ波陣發(fā),其間欠典型尖慢波夾雜首選左乙拉西坦治療無效,改用奧卡西平發(fā)作控制。

1.2.3 臨床表現(xiàn) 患者發(fā)作形式均為局灶性發(fā)作或局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作，常見發(fā)作表現(xiàn)包括反應(yīng)減慢、雙眼凝視、面色發(fā)紺。

1.2.4 EEG檢查 多數(shù)患者發(fā)作間期EEG正常；24例發(fā)作間期異常放電，包括額區(qū)15例，中央?yún)^(qū)5例，枕區(qū)及后顳區(qū)3例，單純枕區(qū)1例。

1.2.5 基因檢測 87個家系進(jìn)行了基因檢測，共69個家系檢出基因突變，突變率79.31%。其中59個家系(85.51%)為PRRT2基因突變，其中1個家系攜帶PRRT2、SCN1B兩種突變基因；5個家系SCN2A突變；3個家系KCNQ2突變；1個家系GABRA6突變；1個家系SCN8A突變。

2 討 論

既往研究[2]顯示，出生后第1年的癲癇發(fā)病率為1.24‰，其發(fā)病率高于兒童期。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)癲癇分類標(biāo)準(zhǔn)(修正版)，其中58%可被歸類為某種癲癇綜合征。最常見的癲癇綜合征為West綜合征(0.41‰)和BEIF或非家族性嬰兒癲癇(0.22‰)[9]。一般認(rèn)為，新生兒、嬰兒期發(fā)病的癲癇綜合征常伴腦先天發(fā)育異常、不同程度腦損傷或代謝紊亂，發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差。根據(jù)以往醫(yī)院類機(jī)構(gòu)的報道[10]，僅21%～38%的患兒能達(dá)到正常發(fā)育水平。但近年臨床觀察[11]發(fā)現(xiàn)，一些嬰兒期起病的癲癇，如West綜合征的一種特發(fā)性亞型、良性嬰兒癲癇、BFIE患者預(yù)后良好。早期診斷、恰當(dāng)治療可有效改善患兒預(yù)后，減少不必要的復(fù)雜檢查和過多的藥物治療，減輕患兒家長的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

根據(jù)發(fā)病年齡，良性家族性癲癇可以分為良性家族性新生兒癲癇(BFNE)、良性家族性新生兒-嬰兒癲癇(BFNIE)及BFIE。BFNE多于出生后5 d起病[12]；BFNIE多在生后2 d～3.5個月起病[13]；BFIE高峰起病年齡為4～7個月[1]。在兒童期或青少年期，BFIE家系中的部分成員可出現(xiàn)PKD，這種BFIE的臨床亞型被稱為嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥(ICCA)[14]。本文共納入102個家系的331例患者，無性別差異，呈顯性遺傳。發(fā)病年齡2～13個月，其中5～7個月為發(fā)病高峰，共282例，占患病總?cè)藬?shù)的85.20%，與既往國外文獻(xiàn)報道[1]一致。本病實驗室及生化檢查無特異性，發(fā)作形式均為局灶性發(fā)作或局灶性繼發(fā)全面性發(fā)作。發(fā)作期患兒臨床表現(xiàn)缺乏特異性，家屬常描述為反應(yīng)減慢、雙眼凝視、面色發(fā)紺、全身抽搐等全面性發(fā)作表現(xiàn)，這可能與患兒發(fā)作初期表現(xiàn)輕微、短暫，家長未關(guān)注到或局灶性發(fā)作很快泛化為全面性發(fā)作才被家長察覺到有關(guān)，因此僅憑病史很難對發(fā)作性質(zhì)作出正確判斷。EEG可以反映患兒顱內(nèi)放電情況，對癲癇的發(fā)作定性具有重要作用。本研究多數(shù)患兒發(fā)作間期EEG正常，24例間隙期發(fā)現(xiàn)放電(15例額區(qū)異常放電，5例中央?yún)^(qū)異常放電，3例枕區(qū)及后顳區(qū)異常放電，1例單純枕區(qū)異常放電)，提示BFIE患者EEG雖無特異性，但間歇期局灶性放電部位多見于額區(qū)。Vigevano[1]曾報道在叢集性發(fā)作過程中的間歇期EEG可見單側(cè)性慢波、枕區(qū)棘波等。本例患者發(fā)作間歇期雙側(cè)額區(qū)異常放電，偶見全導(dǎo)尖化的θ波陣發(fā)支持此觀點，也證實了本病為局灶性癲癇的本質(zhì)。目前對于治療后EEG尚無相關(guān)報道。本例治療7個月后復(fù)查，雖然無臨床發(fā)作，但EEG仍可見睡眠期雙側(cè)額區(qū)尖波，數(shù)量未明顯減少，且出現(xiàn)部位以右側(cè)額區(qū)為著。這提示本病EEG改善可能要明顯滯后于臨床，本研究小組也將繼續(xù)隨訪及收集此類病例加以證實。

既往國內(nèi)外學(xué)者對BFIE遺傳學(xué)及臨床特征進(jìn)行了研究。1992年Vigevano等[2]首次報道了本病。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者[5]發(fā)現(xiàn)BFIE呈常染色體顯性遺傳伴外顯率不全，外顯率為70%～90%，具有高度異質(zhì)性。目前文獻(xiàn)[15]報道的與本病相關(guān)的致病基因包括SCN2A、KCNQ2、SCN8A、ATP1A2、PRRT2基因。PRRT2基因被認(rèn)為是本病的主要致病基因；KCNQ2是BFNE的主要致病基因；KCNQ2和SCN2A是BFNIE的主要致病基因[16-17]。PRRT2基因編碼富脯氨酸跨膜蛋白2，編碼340個氨基酸，產(chǎn)物為富含脯氧酸的跨膜蛋白，其功能尚不清楚。PRRT2基因是發(fā)作性運動誘發(fā)肌張力障礙、BFIE和ICCA家系的致病基因，并可導(dǎo)致其他多種良性發(fā)作性疾病[18-19]。目前很多研究[20-22]提示，PRRT2基因突變可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，共同表現(xiàn)為嬰兒、兒童期發(fā)病，呈發(fā)作性、良性病程，抗癲癇藥物如卡馬西平治療有效等。由此，基于PRRT2基因多態(tài)性，將其導(dǎo)致的疾病稱為PRRT2相關(guān)發(fā)作性疾病，包括發(fā)作性勞累誘發(fā)性運動障礙、家族性偏癱性偏頭痛、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、熱性驚厥、發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙等。本研究納入的102個家系中，87個家系進(jìn)行了基因檢測，69個家系出現(xiàn)基因突變，突變率79.31%。PRRT2基因突變占85.51%，SCN2A基因突變占7.6%，SCN1B基因突變占3.6%，KCNQ2基因突變占2.4%，GABRA6基因突變占0.6%，SCN8A基因突變占0.6%。這證實了本病遺傳的高度異質(zhì)性，也證實了PRRT2與本病高度相關(guān)，與既往文獻(xiàn)[3,7,23-24]一致。有文獻(xiàn)[4,25]報道，同為PRRT2基因突變，也有多種突變類型。少數(shù)為整體雜合缺失，多數(shù)為雜合突變(移碼突變、無義突變、錯義突變、終止密碼子突變等)。本例突變位點為649dupC p.(Arg217fs)，為移碼突變，可導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)自217位氨基酸Arg開始發(fā)生移碼，并導(dǎo)致翻譯提前終止，是常見的致病變異，預(yù)計導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短，從而喪失正常功能。本例父親攜帶相同致病基因，有嬰兒期癲癇自愈病史，因此診斷明確。此外，結(jié)合患者父親幼年時期PKD、成年后自愈的病史，高度懷疑本例家系為嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥家系。

本病呈良性病程，預(yù)后良好。原則上對于發(fā)作稀少和發(fā)作表現(xiàn)輕的病例可不用抗癲癇藥物。有報道[26-27]，本病對多種抗癲癇藥物(如卡馬西平，丙戊酸、苯巴比妥和唑尼沙胺良等)反應(yīng)良好。但本病患兒本質(zhì)上為局灶性起源，治療應(yīng)首選對局灶性發(fā)作有效的藥物。本研究納入的研究除文獻(xiàn)[18]未描述治療情況外，多數(shù)患者2歲后停止發(fā)作，所有患者臨床發(fā)作均在4歲前完全消失。值得注意的是，本例患兒初始予以左乙拉西坦治療，發(fā)作反而增多，改用奧卡西平后控制理想，2個月后隨訪發(fā)作完全消失，與李寶廣等[4]的報道相似：在16個PRRT2突變家系中，3例初始加用左乙拉西坦的患者無效或控制不佳，改用奧卡西平后發(fā)作控制。這提示在選用左乙拉西坦治療本病時應(yīng)更謹(jǐn)慎。但因樣本量不足，此觀點還需更大樣本進(jìn)一步論證。

本研究通過本病例及相關(guān)文獻(xiàn)分析，總結(jié)了BFIE的臨床、EEG、致病基因特點。在臨床上如有嬰兒期起病的局灶性癲癇(如叢集性發(fā)作)，且智力、運動發(fā)育正常，需考慮本病。