于瑩，陳志聰，路名芝，張娜，蔡萍萍，王君梅，張慜

副腫瘤綜合征(PNS)是腫瘤細(xì)胞通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)攻擊神經(jīng)系統(tǒng)而引起的一系列綜合征。Y染色體性別決定區(qū)相關(guān)高遷移率組盒蛋白1(SOX1)是抗膠質(zhì)細(xì)胞核抗體陽性血清識(shí)別的抗原，常見于伴有和不伴PNS的小細(xì)胞肺癌(SCLC)。電壓門控鈣通道(VGCC)抗體是抗突觸前膜電壓依賴性的鈣通道抗體，常見于Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)。日本學(xué)者[1]曾報(bào)道1例LEMS合并副腫瘤小腦變性(PCD)的患者，VGCC抗體效價(jià)存在不同程度的升高，但未檢測(cè)抗SOX1抗體。本院收治1例同時(shí)表現(xiàn)為L(zhǎng)EMS、PCD及副腫瘤性周圍神經(jīng)病的抗SOX1抗體、VGCC抗體雙陽性的PNS患者，國內(nèi)外文獻(xiàn)尚未見類似報(bào)道，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男性，58歲，主因“雙下肢無力17 d，加重伴言語含糊8 d”于2019年11月18日入院。患者腹瀉3 d后，于2019年11月1日漸出現(xiàn)雙下肢無力，表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，但可勉強(qiáng)行走，易疲勞，無晨輕暮重現(xiàn)象，伴左手持物抖動(dòng)。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以“氯吡格雷、阿托伐他汀”等治療，上述癥狀逐漸加重。至11月10日患者漸出現(xiàn)言語含糊、吐字不清，偶有飲水嗆咳，自覺下肢無力加重，運(yùn)動(dòng)耐量進(jìn)一步下降，步行約100 m后出現(xiàn)雙下肢酸軟無力，行走需他人攙扶，雙手持物抖動(dòng)較前明顯加重，左手為著；伴頭暈及雙上肢麻木感。11月18日到我院就診。發(fā)病以來體重下降5 kg；既往吸煙史30余年(平均20支/d)，長(zhǎng)期間斷咳嗽、咳痰，2年來偶有痰中帶血絲。入院查體：神志清楚，構(gòu)音障礙，吟詩樣語言，右側(cè)鼻唇溝變淺，余顱神經(jīng)查體未見明顯異常；左下肢肌力Ⅳ+級(jí)，余肢體肌力Ⅴ級(jí)，四肢肌張力正常。雙側(cè)深淺感覺正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)差，尤以左側(cè)為著。Romberg征陽性。雙側(cè)肱二、三頭肌反射、橈骨膜反射、膝腱反射及跟腱反射均未引出，左側(cè)Babinski征陽性。頸軟，無抵抗。共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表(SARA)(左側(cè)肢體)評(píng)分18分(表1)。入院后完善腰穿CSF檢查：壓力110 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，白細(xì)胞數(shù)16.8×106/L(正常值：0～8.0×106/L)，以單核細(xì)胞為主；CSF微量總蛋白357.7 mg/L(正常值：150.0～450 mg/L)；CSF副腫瘤抗體全套(抗神經(jīng)元抗體免疫印跡法)：抗SOX1(±)。血清副腫瘤抗體全套(抗神經(jīng)元抗體免疫印跡法)：抗SOX1(+)，Hu、Yo、Ri、Ma2/Ta、CV2/CRMP5、Amphi-physin(-)。血清VGCC抗體158.491 pmol/L(正常值≤30 pmol/L)。腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原6.884 ng/ml(正常值：0～5.00 ng/ml)，細(xì)胞角蛋白CK19片段(CK-19)6.37 ng/ml(正常值≤3.3 ng/ml)。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、血常規(guī)、生化、風(fēng)濕及類風(fēng)濕全套、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能六項(xiàng)、痰結(jié)核桿菌DNA、痰結(jié)核菌涂片均正常。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)：腦內(nèi)未見明顯異常信號(hào)。胸部CT平掃：左肺門增大伴縱隔淋巴結(jié)腫大，雙肺陳舊性結(jié)核伴右上肺支氣管輕度擴(kuò)張。胸部增強(qiáng)CT示左肺門惡性腫瘤伴縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大。雙肺陳舊性結(jié)核伴右上肺支氣管輕度擴(kuò)張。PET-CT：右側(cè)聲帶增厚伴糖代謝增高；縱膈及左肺門多發(fā)腫大高代謝淋巴結(jié)(圖1)。電子喉鏡示雙側(cè)聲帶稍充血，喉腔杓區(qū)輕度水腫充血，反流性咽喉炎可能。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、肌皮神經(jīng)、腋神經(jīng)、腓總神經(jīng)波幅均降低；雙側(cè)脛神經(jīng)未見異常。感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)：右側(cè)腓淺神經(jīng)、左側(cè)腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。雙側(cè)脛神經(jīng)H反射潛伏期延長(zhǎng)。雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)F波未見異常。EMG示左側(cè)三角肌、右側(cè)肱二頭肌、雙側(cè)腓腸肌、脛前肌未見明顯異常。重復(fù)頻率電刺激：雙側(cè)腋神經(jīng)、副神經(jīng)可見低頻刺激波幅遞減。刺激雙側(cè)尺神經(jīng)，低頻刺激波幅遞減，高頻刺激(大力收縮)可見波幅遞增(158%)。新斯的明試驗(yàn)(-)。縱膈腫物穿刺病理檢查提示SCLC(圖2)。診斷：(1)PNS(LEMS疊加PCD及副腫瘤性周圍神經(jīng)病)；(2)左肺中央型肺癌(cT2aN2M0小細(xì)胞癌ⅢA期)?；颊呷朐旱? d開始接受地塞米松15 mg靜脈滴注，1周后改為醋酸潑尼松龍片50 mg口服漸減量；入院第5 d聯(lián)用丙種球蛋白(IVIG)(0.4 g/kg)，療程5 d。治療30 d后，患者在接受化療前評(píng)估走路無需攙扶，步行1 km左右后出現(xiàn)疲勞感，左側(cè)肢體SARA評(píng)分8分(表1)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善?；颊呷朐旱?1 d接受依托泊苷、順鉑化療，化療結(jié)束后無不適主訴，后規(guī)律4周期化療。半年后隨診，患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀同出院時(shí)，未見明顯進(jìn)展，后患者未再規(guī)律隨診及化療；發(fā)病1年后隨診已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，現(xiàn)姑息治療中。

表1 患者入院及治療后左側(cè)肢體SARA評(píng)分(分)入院時(shí)治療30 d后步態(tài)61站姿32坐姿10構(gòu)音不良31手指追蹤試驗(yàn)21指鼻試驗(yàn)31快速輪替試驗(yàn)31跟-膝-脛試驗(yàn)21總分238

圖1 PET-CT檢查 縱膈區(qū)及左肺門見數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，其糖代謝明顯增高(SUVmax11.1，SUVav10.6)，延遲1 h顯像呈輕度增高(SUVmax2.3，SUVav10.6)

圖2 縱膈腫物穿刺病理檢查 腫瘤組織形態(tài)學(xué)為小細(xì)胞腫瘤，核形不規(guī)則，胞質(zhì)少量，呈小片狀及鑲嵌狀結(jié)構(gòu)(HE染色)(A)；免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞彌漫核表達(dá)CD56(B)，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，高增殖Ki-67(C)，腫瘤細(xì)胞彌漫核表達(dá)TTF-1(D)

2 討 論

本例患者腹瀉后出現(xiàn)雙下肢近端無力，疲勞可致癥狀加重，后漸出現(xiàn)言語含糊、飲水嗆咳、行走不穩(wěn)、雙上肢麻木等癥狀。查體示構(gòu)音障礙、吟詩樣語言、左下肢肌力Ⅳ+級(jí)，四肢腱反射未引出，左側(cè)Babinski征(+)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)差，Romberg征(+)。定位在神經(jīng)肌肉接頭、周圍神經(jīng)、小腦多個(gè)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)和共濟(jì)系統(tǒng)的損害最為突出。本例急性起病逐漸進(jìn)展，有腹瀉誘因，定性考慮免疫性、代謝性、中毒性，其中需要考慮Guillain-Barré綜合征的特殊類型，故首先完善神經(jīng)電生理、重復(fù)頻率電刺激等檢查。神經(jīng)傳導(dǎo)速度提示廣泛的周圍神經(jīng)髓鞘和軸索損害，但根性損害不突出，另外重頻低頻遞減，高頻遞增提示LEMS也不支持最初的假設(shè)。隨著實(shí)驗(yàn)室檢查回報(bào)，排除代謝性、中毒性因素，吸煙史和腫瘤標(biāo)志物CK-19增高透露出腫瘤的線索。CK-19是SCLC、肝癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，而副腫瘤形式的LEMS(P-LEMS)絕大多數(shù)伴SCLC，約85%～90%的LEMS患者可檢出VGCC抗體，因此腰穿送檢了CSF和血清副腫瘤抗體譜以及血清VGCC抗體，同時(shí)行胸部CT增強(qiáng)以及進(jìn)一步的PET-CT檢查。最終，CSF副腫瘤抗體譜中SOX1及血VGCC抗體陽性進(jìn)一步支持PNS的診斷，PET-CT提示縱膈及左肺門多發(fā)腫大高代謝淋巴結(jié)，通過穿刺活檢獲取病理明確診斷。

LEMS是一種罕見的神經(jīng)肌肉接頭疾病，臨床上以近端肌無力、腱反射減弱和自主神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)，有P-LEMS及自身免疫形式(A-LEMS)。P-LEMS與惡性腫瘤有關(guān)，50%～60%的患者合并SCLC，發(fā)病年齡在50歲以上；A-LEMS通常與其他免疫異常疾病有關(guān)[2]。約90%的LEMS患者可檢出VGCC抗體，這些抗體直接與疾病的病理生理有關(guān)，可在神經(jīng)末梢引起乙酰膽堿減少，導(dǎo)致肌肉無力。LEMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)臨床表現(xiàn)：近端肌無力，自主神經(jīng)功能障礙，腱反射減低。(2)VGCC抗體陽性。(3)重復(fù)神經(jīng)電刺激異常：復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(CMAP)波幅降低；低頻刺激(1～5 Hz)CMAP波幅下降>10%；大力自主收縮或高頻刺激后CMAP波幅增高>100%[3]。2011年Titulaer等[4]提出LEMS腫瘤相關(guān)預(yù)測(cè)評(píng)分(DELTA-P)判斷LEMS合并腫瘤的可能性。該評(píng)分將存在以下臨床情況各記1分：球部癥狀(構(gòu)音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳、頸肌無力等)、勃起功能障礙(男性患者)、體重下降≥5%、吸煙史、發(fā)病年齡≥50歲、Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分0～60分(需要他人幫助生活才能自理)。DELTA-P評(píng)分的總分為6分，評(píng)分0～1分時(shí)存在SCLC的概率為0～2.6%，基本可排除P-LEMS，而評(píng)分3～6分時(shí)存在SCLC的概率為83.9%～100%。本例患者雙下肢近端無力，疲勞可致癥狀加重，查體四肢腱反射未引出，重復(fù)頻率電刺激提示低頻遞減，高頻刺激遞增，血清VGCC抗體陽性，支持LEMS診斷。DELTA-P評(píng)分5分，SCLC的概率高，PET-CT指引下的縱隔腫物穿刺、病理檢測(cè)提示SCLC。

PCD是PNS的常見亞型之一，起病多早于腫瘤，最多見于SCLC，其次是卵巢癌、乳腺癌及霍奇金淋巴瘤。2005年Graus等[5]在SCLC相關(guān)的PCD患者血清中首次發(fā)現(xiàn)了一種能特異性結(jié)合小腦浦肯野細(xì)胞層Bergmann星形膠質(zhì)細(xì)胞核的細(xì)胞內(nèi)自身抗體，即AGNA，隨后發(fā)現(xiàn)SOX1為其相應(yīng)的抗原。目前已報(bào)道的SOX1抗體相關(guān)PNS包括LEMS、PCD、邊緣葉腦炎、感覺性神經(jīng)病及感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病。2013年Sabater等[6]對(duì)PCD和SCLC是否具有特定抗體庫進(jìn)行研究，分析了39例PCD合并SCLC的患者發(fā)現(xiàn)，72%至少檢出一種抗體，其中抗SOX1抗體檢出率為49%、VGCC為44%、HU為31%、ZIC4為13%，提示SOX1抗體是PCD潛在SCLC的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。抗SOX1抗體陽性在VGCC抗體陽性患者中占76%，在VGCC抗體陰性患者中為27%，提示這些患者的SOX1抗體和VGCC抗體緊密相關(guān)。Titulaer等[7]提出，SOX1抗體對(duì)區(qū)分SCLC-LEMS和非腫瘤LEMS具有診斷價(jià)值，但該抗體陽性與SCLC患者的生存率無關(guān)。近期一項(xiàng)針對(duì)PNS中SOX1抗體的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[8]顯示，LEMS是抗SOX1抗體最常見的臨床綜合征，其次是PCD，并且多達(dá)47.1%的患者有多個(gè)胞內(nèi)抗體和細(xì)胞表面自身抗體共存，其中細(xì)胞表面抗體VGCC和胞內(nèi)抗體抗Hu是最多見的。SCLC仍是抗SOX1抗體陽性患者最常見的腫瘤(85.2%)。作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，SCLC腫瘤細(xì)胞含有神經(jīng)系統(tǒng)中存在的多種神經(jīng)元抗原，這和其產(chǎn)生多種自身抗體簇導(dǎo)致PNS有關(guān)。

在2004年Graus等[9]提出的PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)中，PCD為經(jīng)典的臨床綜合征：在不到12周內(nèi)出現(xiàn)的嚴(yán)重小腦綜合征，包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、眩暈、構(gòu)音障礙、眼球震顫，Rankin評(píng)分至少3分(癥狀顯著干擾生活或阻止完全獨(dú)立)，MRI不顯示小腦萎縮(除外年齡因素導(dǎo)致的)。目前的共識(shí)是多數(shù)PCD患者M(jìn)RI上沒有異常的小腦信號(hào)。然而有病例報(bào)告[10-11]顯示，通過18F-脫氧葡萄糖PET(18F-FDG PET)可以在PCD的早期階段發(fā)現(xiàn)小腦高代謝，隨著時(shí)間流逝，MRI顯示小腦萎縮，而18F-FDG PET顯示代謝下降。本例患者存在小腦性共濟(jì)失調(diào)，腰穿CSF檢查未見炎癥證據(jù)，SOX1抗體和VGCC抗體雙陽性，MRI未見小腦異常信號(hào)，符合PCD診斷。雖然PET-CT無明顯小腦葡萄糖高代謝表現(xiàn)，但考慮與患者起病時(shí)間短、及時(shí)接受IVIG及糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。

副腫瘤性周圍神經(jīng)病多發(fā)生于抗Hu抗體陽性的SCLC患者，以雙下肢疼痛、麻木等癥狀起病，不對(duì)稱分布，進(jìn)行性發(fā)展，逐漸累及上肢，電生理檢查多為感覺神經(jīng)傳導(dǎo)異常，表現(xiàn)為波幅下降或缺失[12]。本例患者雙上肢麻木，遠(yuǎn)端為著，查體示腱反射消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示周圍神經(jīng)損害，對(duì)稱性感覺受累，根性損害不突出，而LEMS及PCD均無法解釋肢體麻木及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢，故考慮患者疊加副腫瘤性周圍神經(jīng)病。

PNS的治療包括腫瘤本身治療、免疫調(diào)節(jié)治療及支持對(duì)癥治療。免疫調(diào)節(jié)治療包括腎上腺皮質(zhì)激素、靜脈注射IVIG、血漿置換及免疫抑制劑(例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺)的應(yīng)用。目前認(rèn)為，抗神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白或突觸蛋白抗體(VGCC、NMDA抗體)相關(guān)疾病的免疫調(diào)節(jié)治療效果較抗胞內(nèi)抗原抗體(SOX1、Hu、Yo、Amphiphysin)要好，前者被認(rèn)為是抗體介導(dǎo)(B細(xì)胞介導(dǎo))，而后者被認(rèn)為是細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)。沒有證據(jù)表明免疫調(diào)節(jié)治療會(huì)刺激腫瘤的生長(zhǎng)，當(dāng)然腫瘤的早期治療對(duì)于取得良好的結(jié)果至關(guān)重要[13]。IVIG治療PNS的機(jī)制尚不完全清楚，但可能包括以下內(nèi)容：(1)與宿主效應(yīng)細(xì)胞(例如中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞)上的Fc受體相互作用，從而分散這些細(xì)胞的注意力，減少攻擊被副腫瘤抗體標(biāo)記的自身細(xì)胞；(2)中和PNS自身抗體；(3)增加維持自身免疫耐受性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和作用[14]。雖然SOX1抗體陽性的PCD對(duì)于免疫調(diào)節(jié)治療通常無效，但合并VGCC陽性的LEMS患者仍應(yīng)給予IVIG治療觀察療效，并通過后續(xù)化療治療原發(fā)腫瘤。

綜上所述，以往認(rèn)為PNS多表現(xiàn)為某種綜合征或每種PNS都會(huì)有特定的標(biāo)志性自身抗體，而實(shí)際上，絕大多數(shù)PNS可表現(xiàn)為多水平、多病灶的神經(jīng)系統(tǒng)損害，同一患者也可能同時(shí)存在多種副腫瘤性自身抗體。同時(shí)表現(xiàn)為L(zhǎng)EMS、PCD、副腫瘤性周圍神經(jīng)病的抗SOX1、VGCC雙抗體陽性的PNS合并SCLC的病例在國內(nèi)外尚未見報(bào)道。該例患者從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀至就診17 d，病程短，感染誘發(fā)，既往無呼吸系統(tǒng)腫瘤病史，對(duì)于早期明確診斷及查找出原發(fā)腫瘤存在很大難度，重點(diǎn)需鑒別Guillain-Barré綜合征、重癥肌無力等，血清及CSF副腫瘤抗體譜的檢測(cè)陽性為本病例的診斷提供了重要幫助，最終PET-CT及肺組織病理活檢確診SCLC。患者入院后及時(shí)接受免疫調(diào)節(jié)治療、腫瘤化療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到明顯改善，提示PNS的早期診斷及有針對(duì)性的治療可明顯提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，為患者帶來獲益。