林麗華

福建省三明市沙縣總醫(yī)院腎內(nèi)科，福建 三明 365050

糖尿病腎病（diabetic nephropathy）為糖尿病重要并發(fā)癥，為終末期糖尿病主要病因，受其復(fù)雜代謝紊亂狀態(tài)影響，治療難度較大[1]。改善腎臟血流灌注狀態(tài)為早期糖尿病腎病主要治療辦法，通過(guò)改善腎臟細(xì)胞缺血、缺氧狀態(tài)，改善腎小球?yàn)V過(guò)能力，降低腎功能損傷。纈沙坦（Valsartan）為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，為臨床常用降壓藥物，通過(guò)擴(kuò)張血管改善血流狀態(tài)，減輕高血壓狀態(tài)下器官功能損傷，在對(duì)早期糖尿病腎病患者治療中，通過(guò)擴(kuò)張腎臟血管以改善腎臟灌流狀態(tài)，但單一用藥效果存在一定局限性[2]。貝那普利（Benazepril）為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，通過(guò)降低血管阻力、減少醛固酮分泌量，以改善血流狀態(tài)，改善器官組織血流灌注能力[3]；同時(shí)貝那普利可降低胰島素抵抗，改善患者血糖水平，進(jìn)一步降低患者腎臟損傷[4]。為此，該次研究選該院2017年1月—2021年2月收治的99例早期糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，探究以上兩種藥物聯(lián)合治療價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院99例早期糖尿病腎病患者為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組（n=49）和觀察組（n=50）。對(duì)照組男22例，女27例；年齡40～74歲，平均（64.53±3.44）歲；病程0.5～6年，平均（2.21±0.57）年；合并癥：高血壓21例、冠心病12例。觀察組男23例，女27例；年齡42～75歲，平均（65.01±4.18）歲；病程0.5～7年，平均（2.34±0.61）年；合并癥：高血壓26例、冠心病15例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；研究均經(jīng)該院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國(guó)成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》[5]中早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近6個(gè)月內(nèi)24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）30～300 mg；③研究前未接受相關(guān)藥物治療；④經(jīng)口服降糖藥物、胰島素等治療，血糖基本穩(wěn)定；⑤患者、家屬對(duì)研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)質(zhì)性臟器嚴(yán)重功能障礙者；②合并免疫性疾病者；③合并惡性腫瘤者；④合并感染性疾病者；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥藥物治療禁忌者；⑦用藥依從性差者。

1.3 方法

兩組患者均接受基礎(chǔ)控糖、飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以纈沙坦（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030638）口服治療，80 mg/次，1次/d；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝那普利（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514）口服治療，10 mg/次，1次/d。兩組治療2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后血糖水平，包括空腹血糖（FPG）、糖化紅蛋白（HbA1c），均以全自動(dòng)生化檢測(cè)儀（AU5800）檢驗(yàn)；②比較兩組治療前后腎功能指標(biāo)，包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），其中24 h UAER尿蛋白檢測(cè)儀（BNⅡSystem）檢驗(yàn)，BUN、Scr以全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢驗(yàn)，eGFR以改良MDRD公式計(jì)算；③比較兩組治療前后細(xì)胞炎癥因子水平，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），均以酶聯(lián)免疫法檢驗(yàn)；④比較兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、髓過(guò)氧化物酶（MPO），MDA以硫代巴比妥酸法檢測(cè)，SOD以超氧化物歧化酶檢測(cè)，MPO以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)；⑤統(tǒng)計(jì)比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖水平比較

治療前兩組血糖水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組FPG、HbA1c水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血糖水平比較

表1 兩組治療前后血糖水平比較

組別FPG（mmol/L）治療前 治療后HbA1c（%）治療前 治療后對(duì)照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值7.85±1.96 7.91±1.84 0.157 0.876 6.83±1.37 6.15±1.41 2.433 0.017 8.78±1.96 8.81±2.03 0.075 0.941 7.16±1.27 6.47±1.43 2.537 0.013

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組腎功能指標(biāo)水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組Scr、BUN、24 h UAER水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后兩組eGFR水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

表2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

時(shí)間組別Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）24 hUAER（mg/24 h）eGFR[mL/（min·1.73 m2）]治療前治療后對(duì)照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值對(duì)照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值115.58±30.46 117.01±28.41 0.242 0.810 99.76±17.30 87.85±16.75 3.480 0.001 9.85±1.63 9.91±1.59 0.185 0.853 7.12±1.30 6.47±1.25 2.536 0.013 1 845.15±112.27 1 853.42±108.97 0.372 0.711 1 246.12±152.03 1 149.85±124.36 3.452 0.001 77.20±8.96 78.24±7.54 0.625 0.533 76.02±3.31 75.48±4.11 0.719 0.474

2.3 兩組治療前后細(xì)胞炎癥因子水平比較

治療前，兩組細(xì)胞炎癥因子水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IL-6、THF-α、hs-CRP水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后細(xì)胞炎癥因子水平比較

表3 兩組治療前后細(xì)胞炎癥因子水平比較

時(shí)間 組別 IL-6（ng/L）THF-α（ng/L）hs-CRP（mg/L）治療前治療后對(duì)照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值對(duì)照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值5.16±1.13 5.20±1.09 0.179 0.858 4.82±1.22 4.30±1.13 2.201 0.030 6.37±0.81 6.52±0.96 0.839 0.403 6.01±0.72 5.56±0.78 2.981 0.004 4.51±0.22 4.57±0.29 1.158 0.250 3.29±0.35 3.01±0.48 3.311 0.001

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

治療前，兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組SOD水平較對(duì)照組高，MDA、MPO水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

表4 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較

時(shí)間 組別 SOD（μg/mL）MPO（U/L）MDA（mmol/L）治療前治療后對(duì)照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值對(duì)照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值70.95±11.03 68.78±10.26 1.014 0.313 83.84±12.40 91.12±9.88 3.234 0.002 63.08±9.76 62.73±9.66 0.179 0.858 48.94±6.32 45.03±6.17 3.115 0.002 7.94±2.36 8.01±2.23 0.152 0.880 5.45±0.97 4.88±0.82 3.160 0.002

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組治療不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%，與對(duì)照組8.16%相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

腎臟為糖尿病患者主要受累靶器官，發(fā)病原因與高血糖狀態(tài)下微血管損傷相關(guān)，影響腎臟血液循環(huán)狀態(tài)，誘發(fā)腎臟細(xì)胞缺血、缺氧性損傷。腎臟損傷后，腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，血管阻力增加，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成局部細(xì)胞炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響血液流變學(xué)狀態(tài)，進(jìn)一步影響腎臟血流灌注能力，增加腎臟功能損傷，因此需積極治療[6]?？靥侵委煘樵缙谔悄虿∧I病基礎(chǔ)治療方案，通過(guò)穩(wěn)定患者體內(nèi)血糖水平，但從改善患者血糖狀態(tài)方向上改善患者腎臟功能難度較大[7]。因此在對(duì)早期糖尿病腎病患者治療中，盡快增加腎臟細(xì)胞血流灌注能力尤為關(guān)鍵。

纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，為臨床常見(jiàn)高血壓治療藥物，對(duì)Ⅰ型受體具高度選擇性，能夠抑制血管緊張素Ⅰ型受體所接收的腎上腺球細(xì)胞對(duì)醛固醇的釋放，抑制血管收縮過(guò)程，以改善患者血壓水平[8]。該藥口服治療后吸收迅速，藥物起效快、作用強(qiáng)，代謝途徑主要為膽道，因此治療安全性理想[9]。卿山林等[10]在對(duì)120例糖尿病腎病伴高血壓患者隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合纈沙坦，可通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ受體，以避免腎臟損傷引發(fā)的血壓上升，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，增強(qiáng)腎臟細(xì)胞血流灌注能力，進(jìn)而可改善患者血壓水平、腎功能指標(biāo)，證實(shí)在對(duì)糖尿病腎病患者治療中應(yīng)用纈沙坦治療價(jià)值。但糖尿病腎損傷原因，除了與血壓升高外，還與高血糖水平引發(fā)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、外周血管病變等原因相關(guān)，因此單純抑制血管收縮治療存在一定局限性。

貝那普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，能夠抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化過(guò)程，降低血管阻力，降低醛固酮分泌量，增加血漿中腎素活性[11]；同時(shí)該藥可抑制緩激肽的降解，可進(jìn)一步降低血管阻力，擴(kuò)張動(dòng)靜脈，改善臟器血流灌注狀態(tài)[12]。在對(duì)早期糖尿病腎病治療中，可通過(guò)降低血管阻力、拓寬動(dòng)靜脈內(nèi)徑，以改善腎臟血流灌注能力，加速局部炎癥反應(yīng)清除[13]。同時(shí)，貝那普利具改善血糖指標(biāo)之效。薛輝等[14]在對(duì)85例維持性血液透析治療患者研究中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝那普利，可降低患者胰島素抵抗水平，同時(shí)改善患者而血脂水平，考慮原因?yàn)椋惸瞧绽膳c大腦血管緊張素系統(tǒng)相互作用，降低交感神經(jīng)興奮性，增加組織對(duì)葡萄糖攝取能力，減輕胰島素抵抗；同時(shí)緩激肽降解速度減緩，可提升外周循環(huán)中內(nèi)源性緩激肽水平，減少糖異生，增強(qiáng)胰島素介導(dǎo)下的骨骼肌對(duì)葡萄糖利用能力，因此可改善血糖水平。

該次研究中，對(duì)觀察組應(yīng)用纈沙坦+貝那普利聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前兩組血糖水平及腎功能指標(biāo)水平相近，治療后觀察組血糖水平、腎功能指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，考慮原因?yàn)?，單純?yīng)用纈沙坦治療中，其主要治療作用機(jī)制為阻斷血管收縮途徑，維持血管內(nèi)徑狀態(tài)，在一定程度上可改善患者腎臟組織血流灌注能力，但改善效果有限；聯(lián)合內(nèi)那普利后，可通過(guò)抑制血管收縮、拓寬血管內(nèi)徑兩個(gè)方向進(jìn)一步提升腎臟組織血流灌注能力，改善腎臟細(xì)胞缺血狀態(tài)，促進(jìn)腎臟細(xì)胞自我修復(fù)，進(jìn)而可改善腎小球、腎小管濾過(guò)功能，降低血清Scr、BUN水平，減少尿蛋白排出量[15]。但該次研究中，治療前后并未見(jiàn)觀察組明顯eGFR水平改變，考慮原因與腎小球纖維化等不可逆病理改變相關(guān)，因此在高血流灌注治療下，組間eGFR水平并未見(jiàn)顯著差異[16]。而研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血糖水平較對(duì)照組低，考慮原因?yàn)?，在兩組基礎(chǔ)控糖治療中，兩組血糖水平均出現(xiàn)明顯改善，而聯(lián)合貝那普利治療中，可通過(guò)減輕胰島素抵抗、糖異生，以提升患者血糖控制效果，降低患者FPG、HbA1c水平，而隨患者血糖水平改善能力增強(qiáng)，可進(jìn)一步降低患者腎功能損傷，進(jìn)而達(dá)到改善患者血糖水平及腎功能水平之效。

該次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前細(xì)胞炎癥因子水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)水平相近，治療后，觀察組IL-6、THF-α、hs-CRP水平較對(duì)照組低，且觀察組SOD水平較對(duì)照組高，MDA、MPO水平較對(duì)照組低，考慮原因?yàn)椋悄虿∧I病患者受血糖、血壓水平影響，多伴血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，誘發(fā)細(xì)胞血管氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重血管及腎臟細(xì)胞功能損傷[17]；應(yīng)用纈沙坦+貝那普利后，可抑制血管收縮引發(fā)的血管功能損傷，而聯(lián)合治療后，腎臟血流灌注能力改善，可加速新陳代謝，提升炎癥反應(yīng)清除能力，促進(jìn)腎臟細(xì)胞自我修復(fù)，提升局部免疫能力，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，阻斷腎臟組織細(xì)胞持續(xù)性功能損傷狀態(tài)[18-19]；進(jìn)一步證實(shí)，在對(duì)早期糖尿病腎病患者治療中，應(yīng)用纈沙坦+貝那普利可減輕患者腎臟功能損傷。同時(shí)該次研究發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示聯(lián)合治療安全性理想。黃珂等[20]在對(duì)300例糖尿病腎病患者隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用纈沙坦+貝那普利，可降低患者空腹血糖[（7.98±1.67）mmol/L vs（6.32±1.23）mmol/L]，并降低患者血肌酐、尿素氮水平，與該次研究結(jié)果一致。

綜上所述，對(duì)早期糖尿病腎病患者治療中應(yīng)用纈沙坦+貝那普利治療，可改善患者血糖狀態(tài)，降低其腎功能損傷，降低炎癥反應(yīng)水平及氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，且未增加藥物不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療效果安全理想。