吳澤佳，蔡安平，徐 蘭，陳文中，丘偉達(dá)，肖小菊，夏 爽，何旭瑜，黎勵(lì)文

［1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞人民醫(yī)院，廣東東莞 512000；2.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100；3.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100；4.惠州市第三人民醫(yī)院，廣東惠州516002］

隨著社會(huì)老齡化，心力衰竭的發(fā)病率和患病率持續(xù)上升［1］。此外，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲委煹倪M(jìn)展可以延長(zhǎng)患者的生命，從而增加發(fā)生心力衰竭的可能性［2-3］。在冠心病患者中，左心室收縮功能不全是決定臨床結(jié)局的一個(gè)重要因素，這可能是通過(guò)增加發(fā)生心力衰竭的可能性來(lái)實(shí)現(xiàn)的［4-5］。同樣，嚴(yán)重冠心病合并左心室收縮功能不全的幸存者隨后因心力衰竭住院的發(fā)生率相對(duì)較高，這與病死率顯著增加有關(guān)［6-7］。日本急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者注冊(cè)研究顯示，那些有心肌梗死病史的人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［8］，這表明嚴(yán)重冠心?。ㄈ鏏CS）的復(fù)發(fā)會(huì)使長(zhǎng)期臨床結(jié)局惡化，部分原因可能是既往心肌梗死導(dǎo)致左心室收縮功能不全，從而導(dǎo)致冠心病患者發(fā)生心力衰竭的可能性增加。缺血性心肌病是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起長(zhǎng)期心肌缺血缺氧，心肌彌漫性纖維化導(dǎo)致心臟收縮和舒張功能障礙，引起心絞痛、心力衰竭、心律失常等一系列表現(xiàn)的綜合征，是冠心病的晚期表現(xiàn)。據(jù)推算，缺血性心肌病患者1 年的病死率高達(dá)30%。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是冠心病和心力衰竭患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，在年齡＞18 歲的中國(guó)心力衰竭住院患者中CKD 的患病率為29.7%［9］，國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，住院的冠心病患者中CKD 的患病率達(dá)24.8%［10］，合并CKD 的患者預(yù)后更差［11-13］。在缺血性心肌病患者中，CKD患者的臨床特征及其對(duì)臨床決策有什么影響還不是很清楚。本研究探討缺血性心肌病并發(fā)CKD患者的臨床特點(diǎn)及其對(duì)臨床決策、住院時(shí)間、院內(nèi)死亡的影響，以提高臨床醫(yī)生對(duì)這類患者的認(rèn)識(shí)，從而加強(qiáng)對(duì)這類患者的管理。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收 集2015 年12 月1 日 至2019 年6 月30 日 于廣東省人民醫(yī)院住院的年齡≥18 歲的缺血性心肌病患者。缺血性心肌病定義為冠心病合并左心收縮功能不全。（1）冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或冠狀動(dòng)脈造影顯示任何心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%；（2）左心收縮功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)：超聲心動(dòng)圖顯示左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤45%。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠女性。本研究經(jīng)過(guò)廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方 法

收集入選的缺血性心肌病患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、入院時(shí)血壓、心率、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、入院原因、入院時(shí)癥狀體征、吸煙史、既往心肌梗死病史、既往冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建史、冠狀動(dòng)脈狹窄情況、器械治療、并發(fā)癥、出院帶藥、住院死亡情況、住院時(shí)間等。患者入院后24 h 內(nèi)完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、血白蛋白、肌酐、血尿酸、血鉀、血鈉、N 末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）；心電圖檢查：QRS 間期、室性心律失常；彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查：左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心房?jī)?nèi)徑、肺動(dòng)脈內(nèi)徑、肺動(dòng)脈壓和LVEF。

1.3 相關(guān)定義

CKD定義為估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2），eGFR 采用CKD 流行病學(xué)協(xié)作（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI）方程估算。貧血定義為成年男性血紅蛋白＜120 g/L；成年女性血紅蛋白＜110 g/L。根據(jù)2019 年歐洲血脂指南，將血脂異常定義為血脂不達(dá)標(biāo)：LDL-C≥1.4 mmoL/L（極高?；颊撸┗騆DL-C≥1.8 mmoL/L（高危患者）［14］。高鉀血癥定義為基線血鉀≥5.0 mmol/L［15］。室性心律失常定義為心電圖出現(xiàn)室性期前收縮或室性心動(dòng)過(guò)速。使用超聲心動(dòng)圖測(cè)量心臟結(jié)構(gòu)。院內(nèi)死亡指患者在住院期間死亡或家屬簽字自動(dòng)出院后當(dāng)天死亡。

CKD-EPI 方程如下［16］：

女性：

當(dāng)血清肌酐（serum creatinine，Scr）濃度≤0.7 mg/dL 時(shí)，eGFR=144×（Scr/0.7）-0.329×（0.993）年齡；

當(dāng)Scr 濃 度＞0.7 mg/dL 時(shí)，eGFR=144×（Scr/0.7）-1.209×（0.993）年齡；

男性：

當(dāng)Scr 濃 度≤0.9 mg/dL 時(shí)，eGFR=141×（Scr/0.9）-0.411×（0.993）年齡；

當(dāng)Scr 濃 度＞0.9 mg/dL 時(shí)，eGFR=141×（Scr/0.9）-1.209×（0.993）年齡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以［M（P25～P75）］表示，采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)。計(jì)算雙側(cè)P值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線特征比較

2015 年12 月至2019 年6 月期間，共有1 607例患者診斷為缺血性心肌病，排除8例基線無(wú)Scr 酐濃度數(shù)據(jù)的患者，最終入組1 599例缺血性心肌病患者納入分析。由表1 可見(jiàn)，和非CKD 組比較，CKD 組患者年齡更大，男性患者比例、BMI 及舒張壓更低；吸煙患者比例更高；運(yùn)動(dòng)或靜息呼吸困難、夜間端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、外周水腫患者比例更高；因心力衰竭入院患者比例更高，因ACS入院患者比例更低；合并心力衰竭、原發(fā)性高血壓（高血壓）、糖尿病、貧血、室性心動(dòng)過(guò)速、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、高鉀血癥患者比例明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者收縮壓、心率、運(yùn)動(dòng)耐量下降、夜間咳嗽、心絞痛/胸悶、心悸、頸靜脈怒張、肺部啰音、既往心肌梗死、既往經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）、冠狀動(dòng)脈病變、血脂異常、心房顫動(dòng)、腦缺血、腦出血、外周動(dòng)脈疾病比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者臨床基線特征比較 ［，n（%）］

表1 兩組患者臨床基線特征比較 ［，n（%）］

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

和非CKD 組患者比較，CKD 組患者血紅蛋白、白蛋白濃度明顯降低，血尿酸、血鉀、NT-proBNP濃度明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者白細(xì)胞、TG、TC、LDL-C、HDL-C、血鈉比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 ［，M（P25～P75）］

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 ［，M（P25～P75）］

2.3 兩組患者心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)比較

和非CKD 組患者相比，CKD 組患者室間隔厚度、左心房大小、肺動(dòng)脈壓、室性心律失常和二尖瓣反流患者比例明顯增加，LVEF 明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者QRS 間期、房室傳導(dǎo)阻滯患者比例、左心室舒張末直徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)比較［，n（%）］

表3 兩組患者心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)比較［，n（%）］

2.4 兩組患者治療和臨床用藥比較

和非CKD 組患者比較，CKD 組患者院內(nèi)植入支架比例更低，院內(nèi)使用靜脈強(qiáng)心藥、靜脈利尿藥比例更高；出院時(shí)使用利尿藥、醛固酮受體拮抗劑、鈣通道阻滯藥、α受體阻斷藥、地高辛比例更高，而使用阿司匹林、氯吡格雷/替格瑞洛、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist，ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalin inhibitor，ARNI）、β受體阻斷藥比例更低；在使用利尿藥的患者中，CKD 組患者同時(shí)使用螺內(nèi)酯的比例為90.0%，非CKD 組患者同時(shí)使用螺內(nèi)酯的比例為94.9%（P=0.035）；CKD 組患者植入植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter defibrilla-tor，ICD）、心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）和起搏器，出院時(shí)使用口服抗凝藥比例高于非CKD 組，但兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CKD 組患者住院時(shí)間高于非CKD 組［6（4～9）dvs.5（3～8）d，P＜0.001］，院內(nèi)病死率高于非CKD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療和臨床用藥比較 ［n（%）］

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性心肌病患者中，與非CKD患者比較，CKD患者的年齡更大，并發(fā)癥（高血壓、糖尿病、貧血、室性心動(dòng)過(guò)速、高鉀血癥、COPD）更多，心力衰竭的比例更高，相應(yīng)使用利尿劑及強(qiáng)心藥的比例更高，但是冠心病二級(jí)預(yù)防及改善心室重構(gòu)藥物的使用比例反而降低，住院時(shí)間延長(zhǎng)，院內(nèi)病死率增高。

本研究發(fā)現(xiàn)，CKD 組男性比例更低，原因可能是CKD 組患者年齡更大，與男性同齡人相比，女性在高齡時(shí)更有可能出現(xiàn)缺血性心臟病［17］。

心肌缺血可導(dǎo)致左心室收縮功能不全，左心室收縮功能不全可導(dǎo)致臨床上明顯的充血性心力衰竭。在慢性腎功能不全的早期患者中也能觀察到左心室收縮功能不全［18］。中國(guó)老年CKD患者中，左心室收縮功能不全的患病率為3.1%［19］。Dounaevskaia 等［20］在一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究中報(bào)道，在晚期CKD患者中，中度至重度左心室收縮功能障礙的患病率為8.8%。心力衰竭在慢性腎臟病和終末期腎病患者中非常普遍，并且與這些患者的病死率密切相關(guān)［21］。社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）組患者與eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）組患者相比，心力衰竭的發(fā)病率高出3 倍［22］。這與本研究的發(fā)現(xiàn)一致：在缺血性心肌病患者中，CKD 組患者的心力衰竭患病率是非CKD 組的1.4 倍。

CKD 可導(dǎo)致容量超負(fù)荷、血壓升高以及非血流動(dòng)力學(xué)因素，如氧化應(yīng)激和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的不適當(dāng)激活，最終導(dǎo)致心室擴(kuò)張和心力衰竭［23］。心臟功能受損導(dǎo)致RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）激活，從而導(dǎo)致血壓升高和容量進(jìn)一步超負(fù)荷［24］；RAAS 和SNS 激活也可能導(dǎo)致腎小球硬化和進(jìn)行性腎損害［25-26］。CKD、左心室收縮功能不全、高血壓相互影響，形成惡性循環(huán)。雖然CKD患者中NT-proBNP 濃度升高主要是由于腎臟清除率降低所致，但高血壓、心室肥厚、亞臨床缺血或心臟重構(gòu)或心肌纖維化導(dǎo)致的心肌壁壓力增加也可導(dǎo)致NT-proBNP 濃度升高［27］。其他研究發(fā)現(xiàn)，隨著腎功能的下降，LVEF亦隨之降低［28］。左心房應(yīng)變和左心房容積可能有助于檢測(cè)3 期CKD 的心肌損害，左心房改變可能是RAAS 激活增加，導(dǎo)致CKD 心肌纖維化的結(jié)果。肺動(dòng)脈高壓的患病率隨腎功能的惡化而增加［29］。這和本研究的發(fā)現(xiàn)一致，在CKD患者中，高血壓和心力衰竭的患者比例更高，NT-proBNP 濃度更高，LVEF 更低，室間隔更加肥厚，左心房更大，肺動(dòng)脈收縮壓更高。

本研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血紅蛋白濃度更低，貧血比例更高。貧血在慢性腎臟病患者中很常見(jiàn)，并與這一人群中心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)［30］。在“心腎貧血綜合征”中，貧血與CKD 和冠心病的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜［31］?；€貧血是CKD患者隨后發(fā)生心力衰竭的一個(gè)重要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［32］。我們推測(cè)，貧血導(dǎo)致攜氧能力降低、容量超負(fù)荷，從而導(dǎo)致心肌缺血、心臟重構(gòu)和心室擴(kuò)張。此外，貧血在心力衰竭患者中很常見(jiàn)，并與這些患者的不良結(jié)局和高病死率有關(guān)［33］。然而，一些臨床試驗(yàn)表明，治療CKD患者的貧血并不能減少心血管疾病的結(jié)局，包括心力衰竭［34-36］。

多項(xiàng)研究證實(shí)，RAAS 抑制劑能夠降低血壓，具有腎臟保護(hù)作用，改善LVEF 及心力衰竭癥狀，降低心力衰竭患者的住院率及病死率，其獲益在腎功能下降患者也可見(jiàn)到［37-41］。丹麥真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，每10 個(gè)心力衰竭患者中就有4 個(gè)會(huì)發(fā)展成高鉀血癥，且復(fù)發(fā)性高鉀血癥常見(jiàn)。RAAS 抑制劑、醛固酮受體拮抗劑的使用，患者合并CKD、糖尿病等均為心力衰竭患者高鉀血癥的主要危險(xiǎn)因素［42］。在本研究中，CKD患者使用ACEI/ARB/ARNI的比例降低，考慮與CKD患者eGFR 降低，血鉀濃度升高相關(guān)。而最新專家共識(shí)建議，對(duì)慢性或復(fù)發(fā)性高鉀血癥，應(yīng)聯(lián)合RAAS 抑制劑最大耐受劑量和降鉀治療，避免增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，僅建議嚴(yán)重高鉀血癥（＞6.5 mmol/L）患者減量或停用RAAS 抑制劑［15，43］。由于ACEI/ARB/ARNI 使用減少，CKD患者則更多使用鈣通道阻滯藥、α受體阻斷藥來(lái)進(jìn)行降壓治療。由于CKD 組患者心力衰竭比例更高，相應(yīng)使用強(qiáng)心藥和利尿藥的比例隨之升高。CKD組患者醛固酮受體拮抗劑使用比例亦高于非CKD組，可能原因如下：第一，醫(yī)生在使用利尿藥時(shí)往往會(huì)同時(shí)使用醛固酮受體拮抗劑，預(yù)防低鉀血癥的發(fā)生；第二，CKD患者可能出現(xiàn)利尿藥抵抗，這亦是潛在的增加醛固酮受體拮抗劑使用比例的因素。

抗血小板藥物和他汀類藥物是冠心病患者的基石藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，CKD 組患者服用抗血小板藥物的比例明顯低于非CKD 組。CKD患者的心血管血栓事件發(fā)生率過(guò)高，但矛盾的是，接受抗血小板藥物治療時(shí)發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。觀察研究表明CKD患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)可能較差。某些抗血小板藥物的代謝可能在CKD患者中發(fā)生改變［44］。這些原因可能限制了抗血小板藥物在CKD患者中的使用。在CKD患者中，出院時(shí)使用他汀類藥物有下降的趨勢(shì)。Natanzon 等［45］發(fā)現(xiàn)，在ACS患者中，出院時(shí)他汀類藥物處方與eGFR 呈負(fù)相關(guān)。Cox 回歸分析顯示他汀類藥物在伴有ACS 的CKD患者中仍然有效。因此，無(wú)論eGFR如何，這些患者都應(yīng)該接受他汀類藥物治療。

CKD 組住院時(shí)間延長(zhǎng)，院內(nèi)病死率增高，與CKD患者年齡更大，并發(fā)癥更多相關(guān)。需進(jìn)一步隨訪，研究CKD 對(duì)缺血性心肌病患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

本研究有以下的局限性：首先，這是一項(xiàng)橫斷面研究，不能確定CKD 在這些變量之間的因果關(guān)系。其次，本研究是基于單個(gè)中心進(jìn)行的，還需要進(jìn)一步的縱向研究，包括更多的參與者和中心，以探索CKD與長(zhǎng)期生存的關(guān)系。另外，臨床癥狀和體征評(píng)估是主觀的，且非同一臨床醫(yī)師評(píng)估，導(dǎo)致癥狀和體征的評(píng)估有個(gè)體差異性。KDIGO 指南將CKD 定義為尿白蛋白排泄量持續(xù)升高（≥30 mg/g），eGFR 持續(xù)降低［eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）］，或兩者兼而有之，超過(guò)3 個(gè)月［46］。本研究?jī)H使用基線的Scr 濃度算出的eGFR 來(lái)確定患者是否患有CKD，可能會(huì)將患者誤診斷為CKD 或非CKD。

總之，在缺血性心肌病患者中，CKD 組患者年齡更大，并發(fā)癥（高血壓、糖尿病、貧血、室性心動(dòng)過(guò)速、高鉀血癥、COPD）更多，心力衰竭的比例更高，相應(yīng)使用利尿藥及強(qiáng)心藥的比例更高，但是冠心病二級(jí)預(yù)防及改善心室重構(gòu)藥物的比例反而降低，住院時(shí)間延長(zhǎng)，院內(nèi)病死率增高。臨床醫(yī)生應(yīng)該重視CKD患者并發(fā)癥的識(shí)別，特別是心力衰竭的識(shí)別。加強(qiáng)對(duì)并發(fā)癥的治療，使用指南指導(dǎo)的藥物治療，從而改善CKD患者的預(yù)后。