徐 琳，楊 康

(無錫市第八人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214000)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]。隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，藥品種類和劑型增多，ADR發(fā)生率逐年上升[2]。據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)計(jì)[3]，2019年醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍是發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測(cè)和報(bào)告ADR的主體，其上報(bào)的ADR占總數(shù)的88.1%，其余分別為藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)(占6.6%)、藥品生產(chǎn)企業(yè)(占5.2%)、個(gè)人及其他(占0.1%)。在此行業(yè)背景下，本院已建立相應(yīng)的ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度，對(duì)全院用藥進(jìn)行監(jiān)測(cè)?，F(xiàn)對(duì)本院收集的ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，以探討本院ADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[1]中關(guān)于ADR的定義、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，收集2018年1月1日～2019年12月31日本院上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的ADR報(bào)告，共計(jì)374份。

1.2 研究方法

采用Excel軟件及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)ADR報(bào)告的概況、數(shù)量、患者年齡、給藥途徑、ADR涉及品種類別，以及藥品所累及系統(tǒng)/器官的臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析，最后整理出典型案例作為藥師安全用藥建議。其中涉及藥品品種、類別按《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知(化學(xué)藥和生物制品卷)》[4]進(jìn)行分類(中成藥另起一類)，累及系統(tǒng)/器官按WHO定義的ADR一級(jí)術(shù)語進(jìn)行分類。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告概況

2018年ADR報(bào)告共計(jì)160例，其中新的一般的ADR 16例，已知一般的ADR 139例，已知嚴(yán)重的ADR 5例；匯報(bào)人員分別為醫(yī)師(148例)、護(hù)士(8例)、藥師(4例)。2019年ADR報(bào)告共計(jì)214例，其中新的一般的ADR 26例，已知一般的ADR 188例，已知嚴(yán)重的ADR 6例；匯報(bào)人員分別為醫(yī)師(181例)、護(hù)士(4例)、藥師(29例)。

2.2 ADR數(shù)量變化

從ADR數(shù)量來看，2019年較2018年有所上升，其中2018年共發(fā)生160例，2019年共發(fā)生214例。ADR例數(shù)的季節(jié)變化如圖1所示。

圖1 ADR例數(shù)的季節(jié)變化

2.3 ADR患者的年齡與性別分布

374例ADR患者中，男性202例(占56.9%)，女性172例(占43.1%)；年齡最小者為3個(gè)月零2天，年齡最大者為98歲；其中60～79歲患者比例最大，其次是0～9歲；嚴(yán)重的ADR中有男性7例、女性4例。年齡、性別及構(gòu)成比如圖2所示。

圖2 ADR患者年齡、性別分布的柏拉圖分析

2.4 引起ADR的給藥途徑分布

374例ADR中，靜脈滴注為引起ADR的主要給藥途徑，有253例(占67.7%)，其次為口服(占17.4%)。引發(fā)ADR的給藥途徑分布見圖3。

2.5 ADR涉及的品種類別

2018年1月～2019年12月上報(bào)的374例ADR報(bào)告中，占總數(shù)80%的ADR分別是抗感染藥物161例(占43.0%)、中成藥43例(占11.5%)、心腦血管系統(tǒng)用藥32例(占8.6%)、血液系統(tǒng)用藥28例(占7.5%)、呼吸系統(tǒng)用藥25例(占6.7%)，涉及品種占比見圖4。

圖4 ADR所涉及品種類別的柏拉圖分析

2.6 ADR累及系統(tǒng)/器官分布

2018年1月～2019年12月上報(bào)的374例ADR報(bào)告中，所累及系統(tǒng)/器官共涉及402例(統(tǒng)計(jì)包括一種藥品出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的情況，故合計(jì)例數(shù)>374例)。其中占總數(shù)80%的ADR分別為皮膚及附件損害共168例(占44.9%)，主要表現(xiàn)為皮疹、斑丘疹、皮膚紅腫、瘙癢等；胃腸系統(tǒng)損害73例(占19.5%)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等；心血管系統(tǒng)損害44例(占11.8%)，主要表現(xiàn)為靜脈炎、心慌、心悸等；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害28例(占7.5%)，主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛、發(fā)熱等。ADR累及系統(tǒng)器官分布見圖5。

圖5 ADR累及系統(tǒng)/器官的柏拉圖分析

2.7 典型案例分析與建議

病例1：69歲男性患者。因“反復(fù)咳嗽咳痰氣喘20余年、加重9天”入院，診斷為“慢性阻塞性肺病急性加重”，予以靜脈滴注莫西沙星注射液，10 min后患者出現(xiàn)手臂瘙癢不適，靜脈滴注手臂可見沿血管走形皮膚泛紅，考慮為ADR，立即停藥，0.5 h后患者瘙癢不適逐漸緩解，皮膚顏色逐漸恢復(fù)正常。

分析與建議：莫西沙星作為喹諾酮類藥物，ADR較多[5]，使用時(shí)應(yīng)注意：① 皮膚反應(yīng)較常見，包括皮疹、瘙癢、紅斑等，需提醒護(hù)士控制好滴速。② 需提醒醫(yī)師關(guān)注患者的心功能和給藥劑量，因其可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)損害，包括心律失常、QT間期延長(zhǎng)等。③ 在應(yīng)用該類抗生素后暴露于陽(yáng)光或紫外線照射下可能導(dǎo)致光敏反應(yīng)，需提醒患者使用完該類藥品后切勿外出暴曬。④ 其他：如肌痛、肌腱炎在60歲以上老年患者發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，需提醒患者禁止劇烈活動(dòng)，有任何不適需及時(shí)就診。

病例2：5歲男童。因“咳嗽6天、發(fā)熱5天”入院，診斷為“支氣管肺炎”，遵醫(yī)囑予阿奇霉素注射液、熱毒寧注射液。給予熱毒寧注射液靜脈滴注約10 min后，軀干處出現(xiàn)紅色斑丘疹伴瘙癢，立即停止輸液，口服給予氯雷他定糖漿5 ml。2 min后患者突然出現(xiàn)呼吸困難、端坐呼吸、聲音嘶啞、犬吠樣咳嗽、口唇青紫、煩躁，查體全身皮膚黏膜可見紅色斑丘疹。立即予以吸氧并給予腎上腺素0.25 mg靜脈注射，靜脈滴注地塞米松5 mg、0.9%氯化鈉溶液100 ml擴(kuò)容處理后生命體征逐漸平穩(wěn)。

分析與建議：熱毒寧注射液的ADR較多，可能與中藥注射劑本身成份復(fù)雜、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制不嚴(yán)格等因素有關(guān)[6]。除此之外，正常用法用量外的超說明書用藥、溶劑配伍不當(dāng)、滴注速度過快等因素均有可能引起ADR。因此，選用該藥應(yīng)注意：① 嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，詢問患者過敏史，老人、兒童等特殊人群應(yīng)慎用。② 護(hù)士嚴(yán)格控制滴速，加強(qiáng)觀察用藥反應(yīng)，禁止與其他藥物同一容器混合使用，聯(lián)合用藥應(yīng)沖管。③ 提醒患者出現(xiàn)任何不適要及時(shí)匯報(bào)。

病例3：92歲男性患者。因“咳嗽、咳痰1周，加重1天”入院，診斷為“重癥肺炎、腦梗死后遺癥、冠心病、支氣管擴(kuò)張”。遵醫(yī)囑應(yīng)用利奈唑胺葡萄糖注射液300 ml靜脈滴注，bid，抗感染治療后血小板進(jìn)行性下降(用藥前血小板計(jì)數(shù)290×109/L，用藥8天后血小板計(jì)數(shù)107×109/L)?？紤]為利奈唑胺的骨髓抑制作用，予以停用。停用后血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)。

分析與建議：利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥，常見ADR為胃腸道癥狀、頭痛、藥疹等；嚴(yán)重的ADR是骨髓抑制，包括貧血、白細(xì)胞下降、血小板減少[7]。鑒于利奈唑胺致血小板減少癥發(fā)生率高，選用利奈唑胺應(yīng)十分謹(jǐn)慎：① 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。② 確需應(yīng)用時(shí)，應(yīng)盡量避免同時(shí)使用其他可能降低血小板的藥物。③ 醫(yī)師在用藥前、用藥期間及治療后應(yīng)監(jiān)測(cè)血常規(guī)。④ 在用藥過程中臨床藥師應(yīng)協(xié)同醫(yī)師密切關(guān)注其血液系統(tǒng)的嚴(yán)重ADR，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR并給予相應(yīng)的干預(yù)措施，保障患者的用藥安全。

病例4：84歲女性患者。因“意識(shí)障礙15天”入院，診斷為“腦梗死后遺癥”。入院查肝功能丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)9.6 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)19.01 U/L，予以阿托伐他汀鈣片20 mg(每天晚上口服1次)。用藥18天后查肝功能ALT 159.1 U/L，AST 72.93 U/L，提示肝功能異常，考慮他汀類藥物引起肝功能損害，立即停用，同時(shí)予復(fù)方甘草酸單銨護(hù)肝治療。5天后復(fù)查肝功能ALT 24.2 U/L，AST 17.57 U/L，顯示肝功能好轉(zhuǎn)。

分析與建議：阿托伐他汀的嚴(yán)重ADR包括橫紋肌溶解與肝病、肝功能異常、中樞神經(jīng)毒性等[8]，醫(yī)師需熟知醫(yī)囑用藥相關(guān)ADR，并定期做好該類藥物的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。若發(fā)生肝功能異常，首先應(yīng)排除是否由藥物引起，判斷是否需要停止或調(diào)整用藥，并根據(jù)嚴(yán)重程度決定是否需要加用護(hù)肝藥物[9]；臨床藥師應(yīng)實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)同醫(yī)師制定個(gè)性化治療方案，保障患者用藥安全有效。

3 討論

3.1 加強(qiáng)合理用藥

2019年較2018年ADR發(fā)生例數(shù)有所上升，其中一般的ADR數(shù)量上升明顯；ADR的發(fā)生率隨季節(jié)變化不明顯。從上報(bào)人員來看，醫(yī)師一直是ADR上報(bào)的主力，藥師的上報(bào)意識(shí)逐漸形成，護(hù)士報(bào)告的主動(dòng)性不高。本院建立了ADR上報(bào)獎(jiǎng)懲制度，并加大了醫(yī)藥護(hù)人員的培訓(xùn)力度，對(duì)ADR上報(bào)起到了一定促進(jìn)作用。在今后合理用藥的管理工作中，繼續(xù)積極、規(guī)范開展ADR監(jiān)測(cè)工作，加強(qiáng)醫(yī)藥護(hù)協(xié)作，以期降低ADR帶來的損害。

3.2 關(guān)注特殊人群藥品的安全使用

由圖2可知，ADR高發(fā)年齡段集中在60～79歲老年患者，居本院ADR發(fā)生年齡段的首位(136例，占36.4%)，其次為0～9歲患者(94例，占25.1%)。老年患者因體質(zhì)和臟器功能衰退導(dǎo)致藥物代謝和排泄減慢，從而使正常劑量的藥物在體內(nèi)蓄積而引起毒性反應(yīng)。同時(shí)，大部分老年人在患有多種疾病的前提下聯(lián)合使用藥物，若發(fā)生ADR則較為嚴(yán)重，因此臨床實(shí)踐中應(yīng)考慮年齡因素對(duì)ADR的影響，必要時(shí)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。新生及嬰幼兒患者因其組織器官、血腦屏障發(fā)育不成熟、腎臟排泄功能低下，易發(fā)生ADR。此外，患者語言表達(dá)能力差及對(duì)毒性反應(yīng)不明顯等因素均易增加ADR的發(fā)生率。而患兒因處于生長(zhǎng)發(fā)育期，對(duì)影響神經(jīng)、骨骼發(fā)育和內(nèi)分泌的藥物非常敏感，因此也較易發(fā)生ADR[10-11]。本院作為以兒科為特色的綜合性醫(yī)院，臨床用藥更應(yīng)綜合考慮嬰幼兒及兒童的特殊生理、病理特點(diǎn)，將其列為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象，嚴(yán)格把握用藥劑型、劑量及給藥方法，謹(jǐn)慎合理用藥。

3.3 ADR累及器官及臨床表現(xiàn)

本調(diào)查研究顯示，374例ADR中最常見的臨床表現(xiàn)為皮膚及其附件損害，表現(xiàn)為皮疹、斑丘疹、皮膚紅腫、瘙癢等，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[12-13]。其次為胃腸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等。這可能是因?yàn)樯鲜霭Y狀易被觀察和診斷；其他器官或系統(tǒng)受損較為隱蔽，如肝腎功能、造血功能異常及后遺效應(yīng)的潛在危害不易被發(fā)現(xiàn)和辨別，從而造成漏報(bào)，對(duì)人體傷害更大。因此，在臨床用藥前，醫(yī)師應(yīng)認(rèn)真詢問患者的既往用藥史、過敏史及家族史，密切關(guān)注患者用藥前后的臨床表現(xiàn)，住院患者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)肝腎功能等；對(duì)門診患者需強(qiáng)調(diào)定期隨訪的重要性。一旦發(fā)生ADR，立即停藥和對(duì)癥處理，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

3.4 抗感染藥物的合理使用

隨著《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[14]全面深入的實(shí)施，抗生素管理力度增大。本研究中抗菌藥物引起ADR涉及藥物種類主要為頭孢菌素類、喹諾酮類，給藥途徑以靜脈滴注為主，累及系統(tǒng)以皮膚、消化系統(tǒng)為主。這提示臨床應(yīng)從以下幾個(gè)方面實(shí)施干預(yù)[15]：① 嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)癥和禁忌癥，根據(jù)患者病情合理選擇抗菌藥物的種類和給藥途徑。② 重視不同患者的個(gè)體化差異，密切監(jiān)測(cè)有過敏史和易過敏體質(zhì)患者的用藥過程。③ 給藥后做好用藥監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，立即采取相應(yīng)措施。④ 針對(duì)不同的抗生素監(jiān)測(cè)血藥濃度、肝腎功能及凝血時(shí)間，減少或避免無指征用藥、超劑量用藥、超療程用藥等情況出現(xiàn)。⑤ 藥師加大抗菌藥物使用安全宣教力度，并通過抗菌藥物專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)和管理制度，促進(jìn)合理用藥。

4 小結(jié)

ADR的監(jiān)測(cè)、報(bào)告是設(shè)置藥物警戒線和確?；颊哂盟幇踩闹匾h(huán)節(jié)，也是加強(qiáng)藥品管理、提高醫(yī)療水平和用藥質(zhì)量的重要手段之一。本院為縣級(jí)醫(yī)療單位，ADR監(jiān)測(cè)工作尚在完善中。本研究通過初步數(shù)據(jù)分析及案例說明的方式，直觀地呈現(xiàn)了本院ADR監(jiān)測(cè)工作的開展情況，也為今后本院的ADR監(jiān)測(cè)工作提供參考。其中，臨床藥師在ADR工作中要充分發(fā)揮主觀能動(dòng)性，在做好監(jiān)測(cè)的同時(shí)，積極進(jìn)行相關(guān)宣傳和培訓(xùn)工作，并協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化給藥方案，重點(diǎn)關(guān)注引起ADR較多的抗菌藥物、中藥制劑等的合理使用。臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視藥品的科學(xué)合理使用，加強(qiáng)抗菌藥物及特殊人群用藥管理，從根源上減少ADR，同時(shí)加強(qiáng)發(fā)生ADR后的搶救技能培訓(xùn)，避免ADR造成嚴(yán)重后果。護(hù)士參與住院患者用藥的全過程，最能了解患者的主客觀反應(yīng)及病情變化；通過ADR監(jiān)測(cè)可以及時(shí)反饋患者的用藥情況，督促醫(yī)師及時(shí)地調(diào)整治療方案?？傊珹DR上報(bào)是一項(xiàng)涉及醫(yī)師、護(hù)士及藥師的重要工作，醫(yī)院應(yīng)積極組織相關(guān)人員定期交流培訓(xùn)，加大監(jiān)測(cè)力度，重視反饋信息，以促進(jìn)臨床合理用藥，盡量避免或減少ADR的重復(fù)發(fā)生。