范林清, 孫艷宇, 鄧余杰, 張濤△

1錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(遼寧錦州 121000)； 2廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(福建廈門 361000)

高血壓是全球最常見的慢性疾病之一[1]，在老年患病群體中其致殘、致死率占比高，且發(fā)病率呈逐年增長趨勢。近年來，老年高血壓患者合并輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)的這一疾病狀況受到許多學(xué)者關(guān)注。高血壓引發(fā)的腦部損害是發(fā)生認(rèn)知功能障礙的主要原因[2-3]。MCI是正常衰老到癡呆之間的移行階段，以輕度認(rèn)知缺陷為特征，未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，目前對于影響老年高血壓患者發(fā)展為MCI的相關(guān)因素研究較少。大腦中的維生素D可保護(hù)神經(jīng)、調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎性反應(yīng)等，維生素D水平的下降可導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙而出現(xiàn)變性型癡呆等相應(yīng)疾病[4]。25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D]是維生素D在體內(nèi)的基本形式，近年來因其與認(rèn)知功能障礙間的相關(guān)研究備受人們關(guān)注，然而目前老年高血壓患者中25(OH)D與MCI的相關(guān)性備受爭議。本研究通過分析老年高血壓合并MCI患者與老年高血壓病認(rèn)知功能正常患者的25(OH)D及其他相關(guān)因素的差異，進(jìn)一步探究老年高血壓患者25(OH)D與MCI的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2019年1月至2020年8月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科及全科醫(yī)學(xué)科室住院的老年高血壓患者129例，受試者均自己愿意參加，并且在知情同意書上簽字，經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》中原發(fā)性高血壓的確診標(biāo)準(zhǔn)，且年齡≥65歲；(2)視力、聽力尚可，能夠接受問卷調(diào)查、配合完成認(rèn)知功能評估、血清25(OH)D水平測定及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)繼發(fā)性高血壓；(2)明確有腦血管疾病的患者、先天精神發(fā)育遲鈍或有精神疾病者、先天性智力缺陷者、癡呆家族史和癡呆者、癲癇、帕金森、甲狀腺功能減退等可能影響認(rèn)知功能的疾病以及其他中樞神經(jīng)損傷疾??；(3)有酗酒、吸毒史者，嚴(yán)重肝腎疾病及長期服用糖皮質(zhì)激素、鎮(zhèn)靜催眠類藥物等影響認(rèn)知功能的藥物；(4)維生素D和鈣磷代謝異常的疾病；(5)最近服用過維生素D或相似物者、近來有紫外線暴露史者。

1.2 方法

1.2.1 臨床一般情況 記錄患者的性別、年齡、受教育程度、吸煙情況、飲酒情況、高血壓病程、服用降壓藥情況，既往病史(冠心病、糖尿病)，測量身高、體重，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.2.2 各項(xiàng)指標(biāo)測定 所有對象均進(jìn)行次晨空腹采肘正中靜脈血，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、白蛋白(albumin，Alb)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、25(OH)D。

1.3 分組 參考美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)在《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(第五版，2013年)》中新的MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將入選的老年高血壓患者分成MCI組和n-MCI組。通過蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale, MoCA)和日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale, ADL)評估受檢者的認(rèn)知功能。分組評判標(biāo)準(zhǔn)：(1)尚不足以診斷為癡呆、MoCA 得分<26、ADL得分<26為MCI(MCI組)；(2)MoCA 得分≥26、ADL得分<26為認(rèn)知功能正常(n-MCI組)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 認(rèn)知功能評估 (1)MoCA：包含了執(zhí)行能力、言語、抽象能力等7個(gè)部分，該量表總分范圍為0～30。為校正受教育程度對評分結(jié)果的影響，若受教育的年限不滿12年，則在所得總分的基礎(chǔ)上再加1分；MoCA總分≥26分為認(rèn)知功能正常。(2)ADL：對受試者日常的生活能力有無損傷進(jìn)行評定。它包含上洗手間、用餐、沐浴、做家事等，覆蓋衣食住行等多個(gè)方面。ADL≥26，為日常生活能力下降，<26，為日常生活能力正常。

1.4.2 維生素D營養(yǎng)狀況判定標(biāo)準(zhǔn)[5]25(OH)D<20 ng/mL(50 nmol/L)為缺乏，20～30 ng/mL(50～75 nmol/L)為不足，>30 ng/mL(75 nmol/L)為充足。

2 結(jié)果

2.1 25(OH)D的營養(yǎng)狀況 本研究中129例受試者25(OH)D平均值為(15.54±6.34)ng/mL，其中維生素D充足的僅有5例(3.9%)，非充足的高達(dá)124例(96.1%)，缺乏者104例(80.6%)。

2.2 MCI組與n-MCI組的資料對比 受試者根據(jù)MoCA量表及ADL量表評估后分成MCI組(86例)和n-MCI組(43例)。兩組性別、年齡、BMI、服用降壓藥情況、吸煙情況、飲酒情況、冠心病、糖尿病、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、Alb、Hb，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組的高血壓病程、受教育程度、MoCA得分、Hcy、25(OH)D，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 老年高血壓MCI組與n-MCI組的資料對比

2.3 MoCA得分與其他因素的相關(guān)性 通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，高血壓病程、Hcy與MoCA得分呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.197、rs=-0.184，P<0.05)，高血壓的患病時(shí)間越長、Hcy越高，MoCA得分則越低；受教育程度、25(OH)D與MoCA得分呈正相關(guān)(rs=0.267、rs=0.396，P<0.05)，受教育程度和25(OH)D水平高，MoCA得分則越高。見表2。

表2 MoCA得分與其他因素的相關(guān)性

2.4 logistic回歸分析老年高血壓患者發(fā)生MCI的影響因素 對高血壓病程、受教育程度、Hcy、25(OH)D水平行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果表明：25(OH)D是老年高血壓患者發(fā)生MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 老年高血壓患者發(fā)生MCI的多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.5 25(OH)D對老年高血壓MCI預(yù)測的價(jià)值 25(OH)D降低對老年高血壓患者M(jìn)CI的預(yù)測有一定的價(jià)值，ROC曲線下面積AUC為0.787, 95%CI為0.703～0.870，臨界值為15.16 ng/mL，P<0.05。見圖1。

圖1 25(OH)D對老年高血壓患者M(jìn)CI預(yù)測的ROC曲線

3 討論

隨著全球人口老齡化的加劇，老年常見慢性疾病(如高血壓、糖尿病等)已引起人們的廣泛關(guān)注，其中老年高血壓病已是目前全球的關(guān)注熱點(diǎn)。高血壓是一種可引起全身各系統(tǒng)損害的疾病，除引起心血管事件外，還會(huì)引發(fā)腦血管損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。MCI是健康老齡化和老年癡呆癥之間的一個(gè)過渡階段，有研究顯示，在65歲以上的人群中有10%～

15%的人會(huì)受到MCI的影響[6]。進(jìn)一步的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MCI經(jīng)過9年可進(jìn)展為癡呆[7]。為了降低老年高血壓并發(fā)癥對老年人生活品質(zhì)的影響，減輕家庭及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在老年高血壓中早期識別患有MCI的患者，并給予相應(yīng)干預(yù)或治療具有非常重要的意義。近年研究表明，高血壓持續(xù)時(shí)間越長，認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)則越大，越易進(jìn)一步發(fā)展為癡呆[8]。與此同時(shí)，還有研究表明，受教育程度與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性尤為密切，文化程度低是AD發(fā)病的預(yù)測因素[9]。此外，還有研究表明高Hcy與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生相關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，MoCA得分與高血壓病程、Hcy呈負(fù)相關(guān)，與受教育程度呈正相關(guān)，結(jié)果提示與上述研究一致。

據(jù)目前統(tǒng)計(jì)全世界大約有10億人存在維生素D營養(yǎng)不良狀況[11]，這一健康問題已引起了廣泛重視。在1項(xiàng)針對50～70歲的中國人維生素D水平的調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn)我國維生素D營養(yǎng)不良的現(xiàn)象非常嚴(yán)重，非充足者比例高達(dá)為93.6%[12]。本研究的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：維生素D非充足患者比例高至96.1%，其中缺乏者占80.6%，與上述研究結(jié)果相符，這提示著，在老年高血壓患者群體中，維生素D缺乏現(xiàn)象十分普遍。本研究的ROC曲線分析AUC為0.787, 95%CI為0.703～0.870，臨界值為15.16 ng/mL(P<0.05)，這提示25(OH)D降低對老年高血壓病患者M(jìn)CI的預(yù)測具有一定價(jià)值意義。當(dāng)老年高血壓患者體內(nèi)25(OH)D水平低于15.16 ng/mL時(shí)，MCI發(fā)病率則更高。影響老年維生素D營養(yǎng)狀況不良的因素很多。機(jī)體內(nèi)的維生素D主要由皮下真皮層內(nèi)的7-脫氫膽固醇經(jīng)過紫外線激活轉(zhuǎn)化而來，其余約10%從食物中攝取獲得[13]。然而隨著年齡的增長，皮膚衰老加之陽光照射不足及其他原因所致接受紫外線B段輻射量減少等[14]，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化為維生素D的作用減弱；其次是老年人進(jìn)食維生素D不足或含量低的食物以及腸道維生素D受體的數(shù)目和親和力降低時(shí)，這些都可引起維生素D的吸收減少，最終導(dǎo)致體內(nèi)維生素D水平降低。在機(jī)體中，維生素D除了參與鈣、磷代謝外，還參與細(xì)胞增殖、分化、免疫調(diào)節(jié)及在神經(jīng)肌肉興奮傳遞中發(fā)揮作用。維生素D及其受體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，其機(jī)制可能為：清除β淀粉樣蛋白、調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子、抗炎癥反應(yīng)、維持鈣穩(wěn)態(tài)、上調(diào)維生素D受體表達(dá)、抗氧化作用[13]。

然而針對維生素D與認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)關(guān)系研究尚未完全清楚。目前大多數(shù)研究結(jié)果表明維生素D缺乏可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。Miller 等[15]發(fā)現(xiàn)維生素D水平在認(rèn)知功能正常與MCI的人群中具有顯著差異，認(rèn)知功能正常的人群中維生素D水平偏高，然而MCI的人群維生素D水平低。Slinin等[16]的社區(qū)研究則表明老年女性中低25(OH)D水平與認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知功能衰退風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Kuma等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的維生素D缺乏與記憶衰退有關(guān)。本研究結(jié)果顯示老年高血壓患者的25(OH)D與MoCA得分呈正相關(guān)，在校正患者受教育程度、高血壓病程、Hcy因素后，結(jié)果分析提示老年高血壓患者M(jìn)CI與25(OH)D水平降低獨(dú)立相關(guān)，支持上述研究結(jié)果。

除了25(OH)D水平與老年高血壓患者M(jìn)CI具有相關(guān)外，老年高血壓患者M(jìn)CI的發(fā)生還存在許多其他潛在危險(xiǎn)因素。在一系列研究[18-21]中發(fā)現(xiàn)，老年人認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與年齡、BMI、吸煙、Alb存在相關(guān)性。還有研究表明[22-23]，AD與性別、Hb水平有關(guān)，在女性、Hb水平低中可能更為常見。同時(shí) Liang等[24]的研究表明,有效的血壓管理對維持認(rèn)知功能有重要作用，此外飲酒、心臟病、糖尿病在不同認(rèn)知狀態(tài)下存在顯著差異。另有研究[25]提示血脂異常與老年2型糖尿病患者M(jìn)CI密切相關(guān)。本研究比較MCI組和n-MCI組結(jié)果表明兩組間的年齡、BMI、吸煙情況、性別、服用降壓藥情況、飲酒情況、冠心病、糖尿病、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、Alb、Hb，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與上述研究結(jié)果不一致，可能的原因是本研究選取的研究對象為單中心住院患者，且樣本量相對較小，后續(xù)可擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心相關(guān)研究，更深一步研究其相關(guān)關(guān)系。

維生素D缺乏的老年高血壓患者M(jìn)CI的發(fā)病率較維生素D充足的患者高，應(yīng)該重視老年高血壓患者維生素D的監(jiān)測。MCI是癡呆的過渡階段，缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，目前診斷主要是依靠認(rèn)知功能量表，MCI的早期診斷與治療對有效防止或延緩進(jìn)展為癡呆有重要意義，因此醫(yī)務(wù)工作者在評估老年高血壓患者認(rèn)知功能的同時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測維生素D水平，從而預(yù)防AD的出現(xiàn)。