吳國蘭 高靜韜 陳曉紅 陳力舟 翁麗珍 郭志平 陳秀平 林劍東 陳素霞 高孟秋 劉宇紅

耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)是指至少同時對異煙肼和利福平2種藥品產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病[1-2]， 廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)是MDR-TB基礎(chǔ)上至少對一種二線注射類和一種氟喹諾酮類藥物同時耐藥[1]，需要使用4～5種或以上的二線抗結(jié)核藥品進(jìn)行治療，總療程長達(dá)20個月。MDR-TB的治療時間長、治療難度較大、病死率高等問題備受關(guān)注[3]。目前，治療MDR-TB的藥物可選擇范圍越來越小，逐漸面臨無藥可治的困境。貝達(dá)喹啉是近50年來第1個上市的抗結(jié)核新藥，其作用機(jī)制獨(dú)特，抗結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)活性強(qiáng),臨床療效較好[4-5]。本研究對16例通過篩選入組的MDR-TB/XDR-TB患者，經(jīng)含貝達(dá)喹啉方案治療24周后進(jìn)行近期療效及安全性分析，以期為MDR-TB/XDR-TB患者的治療提供更多的選擇與參考。

資料和方法

一、研究對象

本研究屬于我國貝達(dá)喹啉上市后Ⅳ期臨床研究。2018年9月至2020年1月，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，福建省福州肺科醫(yī)院共納入符合條件的MDR-TB/XDR-TB患者16例。其中，男10例，女6例；年齡26～67歲；XDR-TB患者6例，準(zhǔn)廣泛耐藥結(jié)核病(pre-XDR-TB)患者6例，MDR-TB患者4例；并發(fā)糖尿病4例，并發(fā)毀損肺4例，并發(fā)支氣管結(jié)核6例，并發(fā)塵肺2例，并發(fā)胸壁結(jié)核1例，并發(fā)淋巴結(jié)結(jié)核1例，見表1。

表1 16例MDR/XDR-TB的基本特征

二、 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有表型或分子藥物敏感性試驗(yàn)(drug susceptibility testing，DST)診斷依據(jù)的MDR-TB患者，且目前需要進(jìn)一步治療；(2)年齡≥18歲；(3)按照WHO發(fā)布的MDR-TB治療原則，需要加入貝達(dá)喹啉才能組成有效方案，包括但不僅限于下列患者：XDR-TB、pre-XDR-TB、因其他原因不能使用氟喹諾酮類或注射類藥物的新診斷的耐藥結(jié)核病及既往治療失敗的MDR-TB；(4)無明確嚴(yán)重心臟病史或心律失常表現(xiàn)，心電圖QTc間期≤450 ms；(5)所有研究對象均簽署知情同意書。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有貝達(dá)喹啉過敏史者；(2)有高風(fēng)險的心臟并發(fā)癥病史(如室性心率失常、近期心肌梗塞等)，出現(xiàn)過導(dǎo)致QT間期延長的一種或多種風(fēng)險因素；(3)近3個月參加其他未上市新藥臨床試驗(yàn)者。

三、治療方案

1.治療方案制定：(1)根據(jù)患者最近一次DST結(jié)果，貝達(dá)喹啉與至少3種對患者耐多藥分離菌株敏感的藥品聯(lián)合組成化療方案。在缺乏可靠DST結(jié)果時，貝達(dá)喹啉與至少4種可能對患者耐多藥分離菌株敏感的藥品聯(lián)合組成化療方案。(2)根據(jù)WHO《耐藥結(jié)核病治療整合版指南》[6]及我國《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[7]的選藥原則，并結(jié)合患者既往抗結(jié)核治療史、耐受性及藥品的可及性制定個體化背景治療方案。16例患者的治療方案具體見表2。

表2 16例MDR/XDR-TB患者含貝達(dá)喹啉的個體化方案

2.貝達(dá)喹啉用量和用法：劑量100 mg/片，服用劑量400 mg/次(4片)，口服，每日1次，用藥2周；2周后200 mg/次(2片)，每周3次，用藥22周(每次服藥至少間隔48 h)，總療程24周。累計(jì)劑量為100 mg×188片。貝達(dá)喹啉應(yīng)用水送下并整片吞服，并與食物同服。

四、觀察與評價

1.療效評定：主要指標(biāo)為24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率，開始治療前1周內(nèi)(基線)，治療4、8、12、16、20、24周后進(jìn)行痰培養(yǎng)和菌種鑒定。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)采用BACTEC MGIT 960系統(tǒng)。結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)是指基線培養(yǎng)陽性的患者經(jīng)抗結(jié)核治療后連續(xù)2次培養(yǎng)結(jié)果為陰性，且每次間隔至少4周；陰轉(zhuǎn)時間為患者第一次培養(yǎng)陰性的標(biāo)本采集時間[7]。在治療前1周內(nèi)(基線)和治療12、24周采用胸部CT掃描，觀察病灶的變化。

2.安全性：分別監(jiān)測入組前1、2、4、8、12、16、20、24周血、尿常規(guī)，尿妊娠檢查(育齡期女性)，肝腎功能電解質(zhì)檢查，重點(diǎn)監(jiān)測各監(jiān)測時間點(diǎn)的心電圖QTc間期的變化，記錄藥物不良反應(yīng)及處理情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料呈偏態(tài)分布，以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”描述；采用秩和檢驗(yàn)分析治療開始后各監(jiān)測時間QTc值與基線QTc值的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 治療情況

16例患者均完成強(qiáng)化治療周期24周，1例患者治療第1周出現(xiàn)氣促并呼吸衰竭，考慮可能為對氨基水楊酸鈉所致，停服后并通過呼吸機(jī)輔助呼吸后呼吸衰竭糾正，繼續(xù)進(jìn)行治療及隨訪(背景方案刪除對氨基水楊酸鈉)，其余15例24周治療期間均未更改方案。

二、24周治療療效分析

1.痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率：16例患者中有15例痰菌陰轉(zhuǎn)，中位陰轉(zhuǎn)時間為8(4，12)周，陰轉(zhuǎn)時間2例為4周、10例為8周、3例為12周；1例非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)陽性1次(FZ06患者)，1例患者培養(yǎng)持續(xù)陽性(FZ05患者)，DST結(jié)果證實(shí)為pre-XDR-TB。

2. 病灶和空洞情況：16例患者胸部CT掃描顯示肺部病灶7例顯著吸收，7例部分吸收，2例不變；13例存在肺部空洞患者中，11例空洞縮小和(或)空洞數(shù)減少，2例空洞閉合。

三、安全性分析

1.不良反應(yīng)及評價：16例患者在24周治療過程中至少出現(xiàn)過一次不良反應(yīng)，共出現(xiàn)不良反應(yīng)163例次。不良反應(yīng)主要集中在QTc間期延長(25.8%，42/163)、可以耐受的胃腸道反應(yīng)(22.1%，36/163)、肝功能異常(3.7%，6/163)、高尿酸血癥(36.8%，60/163)、白細(xì)胞減少(4.3%，7/163)、乏力、關(guān)節(jié)肌肉酸痛(3.1%，5/163)、呼吸衰竭(0.6%，1/163)、皮膚紅染(3.7%，6/163)，其中1例患者治療第1周出現(xiàn)氣促并呼吸衰竭，考慮可能為對氨基水楊酸鈉所致，停服后并通過呼吸機(jī)輔助呼吸后呼吸衰竭糾正，此例不良反應(yīng)歸為嚴(yán)重不良反應(yīng)，其余不良反應(yīng)為2級及以下。

2.心電圖QTc間期的變化：16例患者的基線心電圖QTc間期值中位數(shù)為412.50(398.25，420.75) ms；各監(jiān)測時間的QTc間期值見表3。開始治療后2周、4周、8周QTc間期與基線QTc間期值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.569，P=0.569；Z=-1.242，P=0.214；Z=-0.078，P=0.938)；開始治療后12周、16周、20周、24周QTc間期與基線QTc間期值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.198，P=0.028；Z=-2.096，P=0.036；Z=-1.965，P=0.049；Z=-2.406，P=0.016)。16例患者均未出現(xiàn)QTc間期>500 ms。

表3 16例MDR/XDR-TB患者各監(jiān)測時間QTc間期值與基線QTc間期值的比較

討 論

2018年6月我國首次出版了《抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉臨床應(yīng)用專家共識》，提示貝達(dá)喹啉的作用機(jī)制與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥品的作用機(jī)制不同，故無交叉耐藥性，并對敏感菌株、多耐藥菌株及休眠菌的抗菌活性較高[8]。2019年WHO發(fā)表的文獻(xiàn)[6]、《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[7]和《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》[9]等均將抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉作為A組首選藥品使用，另外，貝達(dá)喹啉對NTM肺病的治療同樣有效[10]。

對于MDR-TB患者，由于抗結(jié)核新藥匱乏，既往方案治療成功率僅為50%左右[8]，而貝達(dá)喹啉作為多重耐藥結(jié)核病治療方案一部分治療痰檢陽性的MDR-TB患者的全球多中心Ⅱ期臨床、開放性試驗(yàn)研究顯示，含貝達(dá)喹啉組第24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為78.8%[8]。2012年12月，貝達(dá)喹啉獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局審批通過，已經(jīng)在美國、歐洲、日本先后上市。2016年12月，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)貝達(dá)喹啉在中國有條件上市，主要用于成人(≥18歲)MDR-TB的治療，在中國已逐漸真正應(yīng)用于臨床。本研究納入的16例MDR-TB/XDR-TB患者，均存在高度耐藥或既往藥物不耐受的情況，若不使用貝達(dá)喹啉則難以組成有效治療方案，16例MDR-TB/XDR-TB患者在使用含貝達(dá)喹啉方案治療24周后，胸部CT掃描顯示肺部病灶7例患者顯著吸收，7例部分吸收，2例不變；13例存在肺部空洞患者中，11例空洞縮小和(或)空洞數(shù)減少，2例空洞閉合，16例患者中15例痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，中位陰轉(zhuǎn)時間為8(4，12)周，取得了較滿意的近期療效。Gao等[11]研究顯示，使用含貝達(dá)喹啉方案治療的中國MDR-TB患者，24周痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為85.3%，其中XDR-TB患者的陰轉(zhuǎn)率也達(dá)到了86.6%。一項(xiàng)多中心研究顯示，接受貝達(dá)喹啉治療的患者痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時間為60(33，90) d[12]，本研究結(jié)果與之相仿(8周)。由此可見，貝達(dá)喹啉作為近50年來的第一種新藥，其全新的作用機(jī)制及良好的臨床療效為MDR-TB患者帶來了新的希望[8]。

由于涉及到新藥安全性問題，尤其是貝達(dá)喹啉的半衰期長，可能影響QTc間期延長等不良反應(yīng)。本研究16例患者使用含貝達(dá)喹啉方案治療24周過程中不良反應(yīng)主要集中在QTc間期延長、可以耐受的胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、高尿酸血癥、白細(xì)胞減少、乏力、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、呼吸衰竭、皮膚紅染，以上不良反應(yīng)與很多研究相類似[13-16]。目前患者的不良反應(yīng)不影響持續(xù)用藥，未對治療結(jié)果造成不良影響。以上不良反應(yīng)經(jīng)評價，考慮QTc間期延長與貝達(dá)喹啉可能相關(guān)，其余不良反應(yīng)與背景抗結(jié)核治療用藥有關(guān)。心電圖QT間期反映心室肌動作電位去極化和復(fù)極化的過程，QT間期延長時，左心室更容易受到早搏影響，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速進(jìn)而導(dǎo)致心源性猝死的風(fēng)險[17]。本研究和其他多數(shù)研究均采用按Fridericia法校正的QT間期(即QTc間期)來評估QT間期延長的情況[18-19]。當(dāng)出現(xiàn)QTc間期超過500 ms時要考慮停用貝達(dá)喹啉[8]。本研究顯示，開始服用貝達(dá)喹啉治療后患者在各監(jiān)測時間的QTc間期較基線均有升高，治療開始后2周、4周、8周QTc間期與基線QTc間期值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療開始后12周、16周、20周、24周QTc間期與基線QTc間期值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但16例患者中未出現(xiàn)QTc間期>500 ms，未發(fā)生嚴(yán)重心臟事件，沒有患者因?yàn)樨愡_(dá)喹啉相關(guān)不良反應(yīng)而中斷治療隨訪。且這些患者都有聯(lián)合服用其他可能導(dǎo)致QTc間期延長的抗結(jié)核藥品(如莫西沙星、氯法齊明等)。據(jù)此，若QTc間期小于500 ms，患者無相關(guān)臨床癥狀，可在密切監(jiān)測下繼續(xù)用藥。另外，其中1例患者痰培養(yǎng)持續(xù)陽性，該患者治療第1周出現(xiàn)氣促并呼吸衰竭，考慮可能為對氨基水楊酸鈉所致，停服后并通過呼吸機(jī)輔助呼吸后呼吸衰竭糾正，后逐漸加服貝達(dá)喹啉及背景抗結(jié)核藥品繼續(xù)進(jìn)行治療及隨訪。

總之，貝達(dá)喹啉聯(lián)合常規(guī)方案治療MDR-TB/XDR-TB患者獲得了較好的臨床療效且安全性較高，豐富了MDR-TB/XDR-TB患者的臨床藥物種類，為MDR-TB/XDR-TB患者的治療提供了更多的選擇。為進(jìn)一步發(fā)揮含貝達(dá)喹啉的新化療方案治療難治性MDR-TB/XDR-TB患者的療效，使其在治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)和耐藥等問題達(dá)到最小化，應(yīng)規(guī)范推廣使用，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，避免濫用。

本研究因?yàn)椴±龜?shù)少，且為單中心數(shù)據(jù)，存在一定的局限性。因此，MDR-TB/XDR-TB患者使用含貝達(dá)喹啉方案的療效及安全性評價，仍需要擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步觀察；其遠(yuǎn)期療效亦待后期進(jìn)一步隨訪觀察。