倪志強(qiáng)，金紅艷，楊國(guó)康，李 涵，謝 彬

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病(coronary atherosclerotic heart disease, CHD)是指冠狀動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，簡(jiǎn)稱冠心病，亦稱缺血性心臟病[1]。近年來，CHD的發(fā)病率及病死率逐年增高。如何監(jiān)測(cè)并改善CHD患者預(yù)后成為廣大臨床工作者研究的熱點(diǎn)[2]。非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein eholesterol, non-HDL-C)為一項(xiàng)生物標(biāo)志物，對(duì)CHD患者近期及遠(yuǎn)期的心血管事件具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[3]。此外，由于免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化形成關(guān)系密切，S100A12作為人體內(nèi)最重要的促炎鈣結(jié)合蛋白，其與CHD的關(guān)系也引起了臨床關(guān)注[4]。同時(shí)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)下肢動(dòng)脈粥樣硬化常以間歇跛行為主要臨床表現(xiàn)，踝臂指數(shù)(ankle-brachial index， ABI)可作為檢測(cè)周圍血管疾病發(fā)生心血管事件強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子[5]。但目前臨床上關(guān)于S100A12、ABI及non-HDL-C與CHD患者預(yù)后具有相關(guān)性報(bào)道罕見。本研究旨在探討CHD患者預(yù)后與S100A12、ABI及non-HDL-C水平的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2014年1月—2015年5月本院收治的90例CHD患者為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及心電圖、心肌酶等實(shí)驗(yàn)室檢查確診為CHD；臨床資料完整且真實(shí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療者；入院前采用他汀類及糖皮質(zhì)激素等藥物治療者；未經(jīng)控制的惡性心律失常者；合并急慢性感染性疾病及惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重肝腎疾病者。觀察組男48例，女42例；年齡49～78(67.41±5.71)歲。選取同期在我院體檢的健康人群62例為對(duì)照組，男32例，女30例；年齡48～77(67.69±5.75)歲。2組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1S100A12水平測(cè)定：抽取2組肘靜脈血3 ml置入抗凝試管中，并加入EDTA-K2抗凝處理。3000 r/min離心10 min后，取上清液放置于-80℃恒溫箱中待檢。根據(jù)試劑盒要求予以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于上海紀(jì)寧生物科技有限公司。

1.2.2ABI測(cè)量：2組均休息5 min后，分別測(cè)定雙上肢、雙下肢肱后動(dòng)脈及脛動(dòng)脈的收縮壓。取脛后動(dòng)脈與脛動(dòng)脈收縮壓最高值之比即為ABI值。

1.2.3non-HDL-C水平測(cè)定：抽取2組空腹肘靜脈血3 ml，并予以抗凝處理，3000 r/min離心10 min后進(jìn)行血清分離，并采用羅氏Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂水平,包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及non-HDL-C=TC-HDL-C。

1.3隨訪 隨訪時(shí)間為5年，截至2020年5月31日,通過電話、微信、上門復(fù)診的方式隨訪。

1.4觀察指標(biāo) 對(duì)比2組S100A12、ABI及non-HDL-C水平，觀察S100A12、ABI及non-HDL-C檢測(cè)及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CHD患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析影響CHD患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1S100A12、ABI及non-HDL-C水平比較 觀察組S100A12及non-HDL-C水平明顯高于對(duì)照組，ABI值明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組納入者S100A12、ABI及non-HDL-C水平比較

2.290例CHD預(yù)后情況 截至隨訪結(jié)束，90例CHD共死亡32例，預(yù)后不良率為35.55%，按照預(yù)后情況，分為預(yù)后不良組32例及預(yù)后良好組58例。

2.3單因素分析 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組在性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、高血壓病病史、糖尿病病史、TG、纖維蛋白原水平方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組年齡、S100A12、ABI及non-HDL-C水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 影響CHD患者預(yù)后不良的單因素分析

2.4多因素分析 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的資料進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，S100A12、ABI及non-HDL-C為影響CHD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。見表3。

表3 影響CHD患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

2.5S100A12、ABI及non-HDL-C對(duì)CHD預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值 采用ROC曲線分析S100A12、ABI、non-HDL-C及三者聯(lián)合檢測(cè)CHD預(yù)后不良的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示,S100A12、ABI、non-HDL-C及三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC分別為0.946、0.068、0.051、0.990，各指標(biāo)AUC以聯(lián)合檢測(cè)最大。見表4、圖1。

表4 S100A12、ABI及non-HDL-C對(duì)CHD預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 S100A12、ABI及non-HDL-C對(duì)CHD預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)CHD患者的病死率占全國(guó)總死亡率的40%以上，且青壯年CHD患者病情進(jìn)展較快，嚴(yán)重威脅了其生命安危[3]。隨著CHD發(fā)病率升高，對(duì)于該病治療及遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估成了臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)[6]。

ABI檢查是動(dòng)脈粥樣硬化無創(chuàng)性篩查，最初用于評(píng)價(jià)下肢外周動(dòng)脈病變的一種手段，對(duì)反映外周動(dòng)脈急性炎癥的存在及嚴(yán)重程度具有重要作用[7]。近年，隨著對(duì)外周動(dòng)脈疾病的深入研究，醫(yī)務(wù)人員逐漸發(fā)現(xiàn)，血管壁病變是在各種心血管事件基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，與動(dòng)脈粥樣硬化具有十分重要的關(guān)系。大量研究表示，ABI與心血管疾病危險(xiǎn)因素緊密相關(guān)，可作為該類疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]。Rogers和Baker[9]在心血管疾病危險(xiǎn)因素研究中發(fā)現(xiàn)，ABI可成為其新標(biāo)志。相關(guān)外國(guó)文獻(xiàn)研究表示，在6570例無CHD證據(jù)的患者進(jìn)行ABI檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，ABI值過低提示未來發(fā)生心血管事件概率大[10]。另外，相關(guān)研究給予165例冠狀動(dòng)脈造影的患者檢查ABI發(fā)現(xiàn)，ABI與冠狀動(dòng)脈病變程度呈負(fù)相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組ABI值明顯低于對(duì)照組，且ABI值是影響CHD預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果一致，證明ABI水平變化與CHD預(yù)后密切相關(guān)。

S100A12又稱為EN-RAGE，系促進(jìn)炎癥反應(yīng)的鈣結(jié)合蛋白，通過對(duì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子的增加，上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，使炎性細(xì)胞被激活，從而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞對(duì)炎癥部位的浸潤(rùn)和抗微生物的作用[12]。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠S100A12水平較正常組高[13]。對(duì)白細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，S100A12在其表達(dá)中顯著增高；同時(shí)在脫落循環(huán)細(xì)胞內(nèi)皮上也可發(fā)現(xiàn)S100A12炎性細(xì)胞的表達(dá)上升[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組S100A12水平顯著高于對(duì)照組，這可能與S100A12表達(dá)機(jī)制有關(guān)，由于其對(duì)多種免疫及炎性細(xì)胞的激活，參與了機(jī)體反應(yīng)，直接作用于動(dòng)脈粥樣硬化的全過程。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，S100A12水平是影響CHD預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，有力證明了S100A12水平對(duì)CHD預(yù)后具有重要價(jià)值。

既往大量臨床研究證實(shí)，TG、TC、HDL-C和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等指標(biāo)在心血管疾病中具有重要價(jià)值。其中LDL-C被認(rèn)定是動(dòng)脈粥樣硬化識(shí)別中重要的生物標(biāo)志物[15]。隨著高脂血癥發(fā)病率的不斷升高，non-HDL-C引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注，non-HDL-C由低密度、極低密度及中間密度脂蛋白膽固醇組成。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體內(nèi)TG水平處于異常狀態(tài)時(shí)，血脂內(nèi)non-HDL-C可快速與動(dòng)脈壁糖蛋白結(jié)合，加速膽固醇沉積，使動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增大[16]。文獻(xiàn)報(bào)道，有效控制non-HDL-C水平可減少心血管事件發(fā)生[17]。近期研究發(fā)現(xiàn)，non-HDL-C與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組non-HDL-C水平顯著高于對(duì)照組，且non-HDL-C是影響CHD預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，證明non-HDL-C水平變化與CHD關(guān)系密切，可作為評(píng)估其預(yù)后的有效指標(biāo)。通過ROC曲線分析顯示，S100A12、ABI及non-HDL-C水平聯(lián)合檢測(cè)對(duì)CHD預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值最佳，進(jìn)一步提示聯(lián)合檢測(cè)可作為CHD預(yù)后不良的有效預(yù)測(cè)手段。

綜上所述，S100A12、ABI及non-HDL-C水平在CHD中呈異常表達(dá)狀態(tài)，是影響CHD預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)評(píng)估患者病情變化及預(yù)后有重要價(jià)值。