吳立敏， 薛民杰

(上海市計量測試技術(shù)研究院材料科學(xué)與質(zhì)量檢測中心， 上海201203)

骨架密度的定義為絕對致密狀態(tài)下單位體積固體物質(zhì)的實(shí)際質(zhì)量，即去除顆粒內(nèi)部孔隙和顆粒間空隙后的密度，通常也稱為真密度，與之相對應(yīng)的物理性質(zhì)還有表觀密度和堆積密度(含顆粒內(nèi)部孔隙和顆粒間空隙)[1-3]。骨架密度概念提出并再次引起重視源于高新材料與高科技制造工藝的推陳出新與發(fā)展，早期的密度測量技術(shù)已無法表征并區(qū)分諸如多層復(fù)合結(jié)構(gòu)材料、微納米多孔或泡沫結(jié)構(gòu)材料、載藥微球等高技術(shù)產(chǎn)品[4-8]，如圖1所示。在已頒布的2020版《中國藥典》4部“制劑通則”中增加了氣體體積置換法固體密度的測試方法，該參數(shù)不僅表征了壓片、輥壓等關(guān)鍵工藝的性能，而且將影響諸如硬度、崩解度和溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。在制藥行業(yè)中，通常為水溶性或醇溶性的固體制劑，使用氣體體積置換法來測量體積，以確定藥物粉體顆粒密度參數(shù)的合理性，同時更高的測量精度也能更好表征其復(fù)雜結(jié)構(gòu)，如致密帶、包衣或未包衣片劑、腔囊結(jié)構(gòu)的區(qū)別。

骨架密度常用測定方法主要有浸液法[9-11]和氣體體積置換法[12-13]。相對于浸液法，氣體體積置換法以氣體取代浸潤液來測定樣品所排出的體積。氣體體積置換法具有下述各項(xiàng)優(yōu)勢[14-15]： 1)測量精度高，可精確至0.000 1 g/cm3； 2)測量準(zhǔn)確度高，利用小分子惰性氣體氦氣易擴(kuò)散、滲透性好、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，對常規(guī)方法無法測量的材料孔隙和不規(guī)則表面凹陷等均可迅速填充，故測量值更接近材料的真實(shí)密度； 3)采用惰性氣體氦氣進(jìn)行氣體體積置換，不易與材料發(fā)生反應(yīng)，不易對設(shè)備造成腐蝕； 4)樣品不會被污染，有利于貴重樣品回收。作為更高精度的骨架密度測試方法，氣體體積置換法已逐漸替代傳統(tǒng)的浸液法。

圖1 復(fù)雜結(jié)構(gòu)與特殊功能材料示例Fig.1 Examples of materials with complex structures and complex functions

氣體體積置換法骨架密度測量原理經(jīng)典，即應(yīng)用阿基米德原理-氣體膨脹-體積置換，通過測定已知體積的樣品室因放入待測樣品引起的體積減少來精確測量樣品的真實(shí)體積，從而得到其骨架密度，如圖2所示。其中體積變化精確值的測量是根據(jù)理想氣體狀態(tài)方程(pV=nRT)，通過壓力傳感器測量氣體壓力值的變化計算獲得。要獲得高精度的測量結(jié)果，精準(zhǔn)的儀器校準(zhǔn)、測量程序的設(shè)置、 微量樣品準(zhǔn)確測量的解決方案、復(fù)雜結(jié)構(gòu)樣品合理的預(yù)處理過程等，是測量的關(guān)鍵。本文中研究了氣體體積置換法骨架密度測量的準(zhǔn)確可靠性，分析了引起測量結(jié)果誤差的幾個影響因素。

1—閥門1，氣體進(jìn)口；2—閥門2； 3—閥門3，氣體出口； 4—參比室； 5—樣品室； 6—壓力傳感器； ρs—待測樣品骨架密度； msample—待測樣品質(zhì)量； Vsolid—待測樣品固體體積； Vcell—樣品室體積； Vref—參比室體積； p1和p2—?dú)怏w膨脹前后的平衡壓力。圖2 氣體體積置換法骨架密度測量原理示意圖Fig.2 Principle of skeleton density measurement by gas volume displacement method

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 方法

利用已知體積的實(shí)心標(biāo)準(zhǔn)鋼球(2個， 直徑為18.25 mm， 體積標(biāo)準(zhǔn)值為6.3717 cm3)， 校準(zhǔn)得到密度測量儀內(nèi)部的樣品室體積和參比室體積的精確值。 測量固體真密度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW(E)130022， 標(biāo)準(zhǔn)值為(2.647±0.034) g/cm3)， 評估氣體體積置換骨架密度測量方法的重復(fù)性與準(zhǔn)確度。 分別選取表面光滑的球形玻璃微珠粉末顆粒、 微孔結(jié)構(gòu)的硅鋁粉末顆粒、 微孔結(jié)構(gòu)的沸石粉末顆粒等樣品， 分析測量程序設(shè)置、 取樣量、 樣品干燥度、 微孔結(jié)構(gòu)特殊樣品前處理方式等因素對測量結(jié)果的影響。

1.2 表征與測試

采用AccuPyc 1330氣體體積置換法密度儀(美國麥克默瑞提克儀器公司)測量骨架密度，分析用氣體為高純氦氣(體積分?jǐn)?shù)99.995%)；采用ASAP 2020比表面積和孔隙度分析儀(美國麥克默瑞提克儀器公司)測量平均孔徑，分析用氣體為高純氮?dú)?體積分?jǐn)?shù)99.995%)；采用XL320 ESEM掃描電子顯微鏡(美國FEI儀器公司)觀察形貌；采用MS 2000激光衍射法粒度分析儀(英國馬爾文儀器公司)測量平均粒徑；CP224S電子天平(德國賽多利斯)稱量樣品質(zhì)量，最小分度為0.000 1 g。

2 結(jié)果與分析

2.1 儀器校準(zhǔn)

在氣體體積置換法密度儀中，參比室和樣品室為具有固定體積的腔體，在更改測量溫度，以及對儀器樣品室、連接管、接頭等部件進(jìn)行任何變動后，必須對這2個腔體的體積進(jìn)行校準(zhǔn)。通常采用以下3個步驟：步驟I，空樣品室的膨脹實(shí)驗(yàn)，測量得到氣體膨脹前后的壓力值pI.1和pI.2，建立樣品室體積Vcell和參比室體積Vref之間的關(guān)系(式1)；步驟II，在樣品室中放入已知體積為Vcal的標(biāo)準(zhǔn)鋼球后的膨脹實(shí)驗(yàn)，測量得到壓力值pII.1和pII.2，建立樣品室體積Vcell、 參比室體積Vref和標(biāo)準(zhǔn)鋼球體積Vcal的關(guān)系(式2)；步驟Ⅲ，根據(jù)式(1)和式(2)計算得到樣品室體積Vcell(式3)和參比室體積Vref(式4)。

(1)

(2)

(3)

(4)

實(shí)驗(yàn)中采用已知體積為6.371 7 cm3的標(biāo)準(zhǔn)鋼球校準(zhǔn)密度儀，校準(zhǔn)得到樣品室體積Vcell為12.265 9 cm3，參比室體積Vref為9.092 4 cm3，12次測量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)分別為0.03%和0.06%，測量結(jié)果見表1。

表1 樣品室體積Vcell和參比室體積Vref的校準(zhǔn)

2.2 方法的重復(fù)性和準(zhǔn)確度

使用校準(zhǔn)后的氣體體積置換法密度儀，測量標(biāo)準(zhǔn)值為(2.647±0.034) g/cm3的固體真密度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW(E)130022)，以相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表征的測量重復(fù)性為0.05%，與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)值相比較的測量誤差為-0.01%，測量結(jié)果見表2。由表可知，氣體體積置法換密度測量的精度可達(dá)到0.01%。

表2 骨架密度測量的重復(fù)性和準(zhǔn)確度

2.3 熱平衡建立對骨架密度測量結(jié)果的影響

選擇已知體積、 表面光滑的標(biāo)準(zhǔn)鋼球， 經(jīng)干燥恒重， 設(shè)置測量程序， 分別在測量前用分析氣體氦氣吹掃6次和20次， 記錄測量得到的標(biāo)準(zhǔn)鋼球體積， 分別計算2， 3，…，20次測量結(jié)果的平均值、 相對標(biāo)準(zhǔn)偏差和測量誤差， 結(jié)果見圖3。 由圖可知， 吹掃6次后， 體積平均值為6.373 3 cm3，20次測量RSD為0.014 4%，測量誤差0.025 1%， 見圖3 a)； 吹掃20次后， 體積平均值為6.370 9 cm3， 20次測量RSD為0.009 7%， 測量誤差-0.012 6%， 見圖3 b)。

通過測量氣體的多次吹掃和多次測量，逐漸建立分析氣體、待測樣品自身及與儀器內(nèi)部部件的熱平衡，在測量重復(fù)性及測量誤差上均有較好的結(jié)果。

a)吹掃6次后的鋼球體積測量值b)吹掃20次后的鋼球體積測量值圖3 熱平衡的建立對骨架密度測量結(jié)果的影響Fig.3 Influence of establishment of heat balance on measurement results of skeleton density

2.4 取樣量對骨架密度測量結(jié)果的影響

分別測量1.000 0 g微量固體真密度標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(GBW(E)130022)的體積、 以及加入已知體積為6.371 7 cm3標(biāo)準(zhǔn)鋼球后的總體積， 計算2種測量方法得到的微量固體粉末的骨架密度，觀察因取樣體積大小對真密度測量結(jié)果的影響，測量結(jié)果見表3。結(jié)果顯示，取樣量為1 g時，20次測量結(jié)果的平均值為2.652 4 g/cm3，RSD為0.421 6%，較標(biāo)準(zhǔn)值測量誤差為-0.173 8%；取樣量為1 g，并加入體積為6.371 7 cm3的鋼球一起測量，20次測量結(jié)果的平均值為2.646 7 g/cm3，RSD為0.213 9%，較標(biāo)準(zhǔn)值測量誤差為-0.011 3%。

較少的取樣量會引起較大的測量誤差。對于極微量樣品，可在樣品室中加入已知體積的標(biāo)準(zhǔn)鋼球，從得到的測量體積中減去標(biāo)準(zhǔn)鋼球體積以得到待測樣品體積。

表3 微量樣品的骨架密度的測量

2.5 樣品干燥度對骨架密度測量結(jié)果的影響

選取玻璃微珠粉末顆粒樣品， 顆粒形貌和粒度分布如圖4所示。 樣品為表面光滑的球形顆粒， 平均粒徑42.5 μm。 測量干燥前后的骨架密度， 連續(xù)測量20次， 分別計算2， 3，…，20次測量結(jié)果平均值和測量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果變化趨勢如圖5所示。 對于未干燥的玻璃微珠， 測量結(jié)果的變化范圍為(4.273 5～4.281 5)g/cm3， 呈單向遞減趨勢， 骨架密度測量平均值4.277 8 g/cm3，20次測量RSD為0.062 6%；干燥恒重后的玻璃微珠，測量結(jié)果的變化范圍為(4.219 8～4.225 9)g/cm3，呈隨機(jī)變化狀態(tài)，骨架密度平均值4.221 9 g/cm3，20次測量RSD為0.037 9%。

干燥前后的骨架密度值由4.277 8 g/cm3顯著減小為4.221 9 g/cm3；同時，干燥后樣品因避免了水蒸氣的干擾，骨架密度測量結(jié)果能更快趨于平衡與穩(wěn)定。

a)電鏡圖像(放大倍率400倍)b)粒度分布圖4 玻璃微珠樣品顆粒顯微形貌和粒度分布Fig.4 Microscopic morphology and particle size analysis of glass beads

a)玻璃微珠粉末顆粒(未干燥)b)玻璃微珠粉末顆粒(干燥至恒重)圖5 水分對骨架密度測量結(jié)果的影響Fig.5 Influence of moisture on measurement result of skeleton density

2.6 含開口微孔結(jié)構(gòu)樣品對骨架密度測量結(jié)果的影響

選取含開口微孔結(jié)構(gòu)的硅鋁粉末樣品和沸石粉末樣品，孔徑分布測量結(jié)果如圖6所示，平均孔徑分別為116 ?和7.4 ?。分別在干燥恒重和在高溫下長時間真空脫氣處理后測量骨架密度，測量結(jié)果見圖7和圖8。

a)硅鋁粉末b)沸石粉末圖6 粉末顆?？讖椒植糉ig.6 Pore size distribution of powder particles

a)干燥恒重b)干燥恒重+真空脫氣350 ℃/600 min圖7 硅鋁粉末顆粒的骨架密度測量Fig.7 Skeletal density measuring of aluminosilicate microporous powder particles

a)干燥恒重b)干燥恒重+真空脫氣350 ℃/600 min圖8 沸石粉末顆粒的骨架密度測量Fig.8 Skeletal density measuring of zeolite-containing powder particles

數(shù)據(jù)顯示， 樣品顆粒中因其多孔結(jié)構(gòu)和孔徑大小的不同， 表現(xiàn)出不同的測量誤差。 因樣品脫氣處理不充分， 微孔結(jié)構(gòu)中已吸附的氣體無法被輕易去除， 骨架密度的測量誤差分別為-3.46%和-7.32%， 對于測量精度達(dá)到萬分之一的氣體替換法骨架密度測量， 該項(xiàng)測量誤差不容忽視。

3 結(jié)論和討論

氣體體積置換法測量骨架密度的測量重復(fù)性和測量誤差均小于0.1%，測量精度可達(dá)到0.01%。研究和分析了測量過程中的幾個主要影響因素，并提出解決方案，以確保高精度測量方法的良好實(shí)現(xiàn)。

1)儀器的準(zhǔn)確校準(zhǔn)。通過已知體積的標(biāo)準(zhǔn)鋼珠，校準(zhǔn)獲得儀器樣品室體積Vcell和參比室體積Vref的精確值，保證了氣體體積置換法骨架密度的準(zhǔn)確測量。

2)儀器熱效應(yīng)和壓力穩(wěn)定性的影響。建立在理想氣體狀態(tài)方程上的氣體密度儀，實(shí)際測量的是壓力值的變化，儀器內(nèi)各部件恒定且相等的溫度、以及壓力的穩(wěn)定性將直接影響測量結(jié)果。可通過測量氣體的多次吹掃和多次測量，逐漸建立分析氣體、待測樣品自身及與儀器內(nèi)部部件的熱平衡?？赏ㄟ^設(shè)置程序來保證測量結(jié)果重復(fù)性的控制精度，對單一樣品進(jìn)行多次自動測量，當(dāng)骨架密度測量重復(fù)性達(dá)到設(shè)定的認(rèn)可范圍內(nèi)，即認(rèn)為測量完成，報告結(jié)果。

3)待測樣品取樣量的影響。氣體密度儀的樣品室和參比室體積尺寸是固定的，較少的取樣量會引起較大測量誤差，當(dāng)樣品體積和樣品室體積相當(dāng)時，才會獲得最高的測量精度。通常氣體密度儀會提供多個不同體積的樣品室容器，可根據(jù)樣品量進(jìn)行選擇。對于極微量樣品，可在樣品室中加入已知體積的標(biāo)準(zhǔn)鋼球，從得到的測量體積中減去鋼球體積以得到待測樣品體積。

4)含水分樣品的預(yù)處理。含水分待測樣品在重復(fù)多次密度測量結(jié)果中通常表現(xiàn)為一定趨勢的樣品體積地緩慢增大和密度測量值緩慢減小。樣品應(yīng)無水分以獲得其真實(shí)質(zhì)量，同時可避免體積測量時因水蒸氣的產(chǎn)生而干擾系統(tǒng)壓力的測量。含有水分的樣品應(yīng)在干燥箱中干燥恒重后測量，熱敏材料可置于硅膠中長時間干燥或進(jìn)行冷凍干燥等，熔點(diǎn)低的材料可使用氣體吹掃進(jìn)行干燥。

5)含開口孔或閉口孔樣品對測量結(jié)果的影響。如果樣品中存在測試氣體無法通過的閉口孔結(jié)構(gòu)，那么通過氣體置換密度法所測得的體積將包含這些閉口孔的體積，密度測量結(jié)果將較真實(shí)值偏小。為了得到更真實(shí)的樣品骨架密度測量值，可將樣品粉碎，以破碎測試氣體無法通過的閉口孔，如密度測量值增加則說明初始樣品中可能存在閉口孔。