陳會(huì)校 李娟 韓繼如 張巍 劉存祥 李俊峽 房健健

國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)左束支起搏(left bundle branch pacing,LBBP)是治療心力衰竭(簡稱心衰)的方法之一[1];沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑,在頑固性心衰治療方面取得明顯療效[2];但是兩者聯(lián)合應(yīng)用治療慢性心衰報(bào)道較少。筆者探討沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合LBBP治療慢性心衰的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 選取本院2016 年6 月至2018年6月收治的30例合并左束支阻滯具有心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)植入指征的慢性心衰患者作為研究對象。30例患者,男12例,年齡[62.3±7.1(60～75)]歲,其中缺血性心肌病14例、擴(kuò)張型心肌病16例,所有患者NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級;左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)≥60 mm;左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤0.35;均有房室和(或)室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯,超聲心動(dòng)圖二尖瓣血流頻譜提示EA 峰融合。所有受試者均簽署知情同意書,并經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過。

由于本地醫(yī)保政策,植入CRT 費(fèi)用高和冠狀靜脈發(fā)育畸形植入左室電極困難等原因,30例患者均實(shí)施LBBP,術(shù)前有患者因房室傳導(dǎo)阻滯不能應(yīng)用β受體阻滯劑,術(shù)后均加用美托洛爾,然后隨機(jī)平均分為兩組,對照組(依那普利聯(lián)合LBBP 治療)15例,試驗(yàn)組(沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合LBBP 治療)15例,兩組所有患者均加用美托洛爾。試驗(yàn)組在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定情況下,在指南推薦心衰治療的基礎(chǔ)上停用依那普利72 h,加用沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字:J20171054,規(guī)格:0.1 g×14片/盒)治療,初始劑量25 mg,每日2次,根據(jù)血壓逐漸加量至最大耐受量(75 mg,每日2次),血壓不低于90/60 mm Hg;兩組病人連續(xù)觀察6個(gè)月。

1.2 LBBP方法 所有的患者選用美敦力3830導(dǎo)線(69 cm,美敦力,美國),采用Huang等[3]的操作方法行LBBP。所有LBBP 患者均經(jīng)腋靜脈路徑,在前后位或右、左前斜位30度X 線透視下,經(jīng)C315希氏束鞘管(美敦力)導(dǎo)入3830主動(dòng)固定導(dǎo)線,在右前斜位30度X 線透視下,在His遠(yuǎn)端1.5～2.0 cm的室間隔部位,起搏時(shí),V1導(dǎo)聯(lián)QRS波呈“W”樣,逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)使鞘管和導(dǎo)線垂直于室間隔,逐漸旋入3830導(dǎo)線到達(dá)左側(cè)室間隔內(nèi)膜下的左束支區(qū)域,3830導(dǎo)線旋入過程中V1導(dǎo)聯(lián)QRS的切跡后移,旋入后期QRS波呈Qr形態(tài),最好到達(dá)左束支區(qū)域時(shí)起搏QRS波形態(tài)呈右束支阻滯樣特征(rSr＇型),部分病例可記錄到左束支電位,左束支電位領(lǐng)先體表QRS波起始大約20 ms。記錄V5導(dǎo)聯(lián)起搏釘至R波的達(dá)峰時(shí)間,一般小于80 ms(圖1)。

圖1 LBBP電極植入過程中心電圖的變化

1.3 觀察指標(biāo) ①起搏參數(shù)及QRS波時(shí)限測量:術(shù)中采用美敦力2290分析儀測試3830導(dǎo)線單極及雙極的參數(shù),包括起搏閾值、感知及阻抗;隨訪導(dǎo)線參數(shù):術(shù)后1、3及6個(gè)月行起搏器程控,采用美敦力2090型程控儀分別測試導(dǎo)線單、雙極參數(shù),測試時(shí)連接體表心電圖以助判斷束支奪獲閾值。QRS波時(shí)限測量:分別描記(單極、雙極)兩種狀態(tài)下的心電圖,由心電圖醫(yī)生應(yīng)用aECG-Net心電及電生理網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)軟件V3.0(廈門納龍科技有限公司,中國)于12導(dǎo)聯(lián)同步100 mm/s走速下采用電子分規(guī)測量3個(gè)連續(xù)的QRS波時(shí)限(以Ⅱ?qū)?lián)為準(zhǔn)),取其平均值。②心臟彩超測定:采用改良Simpson法測定術(shù)前及術(shù)后6 個(gè)月LVEDD、LVEF,由本院彩超室2人共同完成心臟彩超,所用儀器為Mindray公司生產(chǎn)的DC-8EXP心臟彩超多普勒超聲診斷系統(tǒng)。③N 未端前體腦鈉肽(NT-ProBNP)、可溶性腫瘤生長抑制因子2(sST2)檢測術(shù)前右前臂抽取靜脈血5 ml 3 000 r/min,離心后－80℃保持,NT-ProBNP采用熒光素增強(qiáng)免疫化學(xué)發(fā)光法(南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司),sST2采用酶管免疫吸附法(ELISA)(上海江萊生物科技有限公司)。6個(gè)月后再次測定上述指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(ˉx±s)表示,組間差異的比較采用t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以%表示,組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

兩組LBBP均成功。試驗(yàn)組服用沙庫巴曲纈沙坦50 mg,每日2次,12例;75 mg,每日2次,3例。

2.1 兩組臨床基線資料比較 兩組年齡、性別、吸煙史、血壓、血糖及LBBP之前藥物使用情況均無差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

2.2 兩組導(dǎo)線參數(shù)比較 隨訪6個(gè)月,兩組心室電極起搏閾值、感知無明顯變化,但是術(shù)后1個(gè)月電極阻抗較術(shù)中明顯減低(P＜0.01),之后阻抗參數(shù)穩(wěn)定(表2);兩組之間術(shù)中及術(shù)后相同時(shí)間心室電極起搏閾值、感知及阻抗無差異(P均＞0.05)。兩組LBBP前QRS 波時(shí)限無差異(P＞0.05),起搏后QRS波時(shí)限明顯小于起搏前(P＜0.05)(表3)。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)導(dǎo)線參數(shù)隨訪結(jié)果(ˉx±s)

2.3 兩組LVEF、LVEDD 指標(biāo)比較 兩組術(shù)前LVEF、LVEDD 無 差 異(P＞0.05)。術(shù) 后 兩 組LVEF升高,LVEDD 縮小(P＜0.05),而術(shù)后6個(gè)月試驗(yàn)組LVEF高于對照組(P＜0.05),LEVDD 低于對照組(P＜0.05),見表3。

2.4 兩組生化指標(biāo)比較 兩組術(shù)前NT-proBNP、sST2無差異(P＞0.05),治療后較治療前NT-proBNP、sST2均下降(P＜0.05)。與對照組比較,試驗(yàn)組治療后6個(gè)月NT-proBNP、sST2下降更明顯(P＜0.05),見表3。

表3 兩組治療前后QRS時(shí)限、LVEDD、LVEF及生化指標(biāo)的比較

3 討論

His起搏(His bundle pacing)[4]是目前研究最多的生理性起搏技術(shù),但臨床應(yīng)用仍存在一些局限,例如手術(shù)操作難度較大、起搏電極閾值偏高且不穩(wěn)定、不適合非近端阻滯即希氏束以下阻滯的患者植入。

LBBP操作相對簡單,可以作為一種較為理想的生理性起搏方式[5],理論上可以用于所有緩慢性心律失常、有起搏器植入適應(yīng)證的患者以及所有心衰伴心室不同步、有CRT 適應(yīng)證的患者。多個(gè)臨床研究[6－9]表明左束支起搏可作為一種新的CRT技術(shù),糾正LBBB,提供心室同步性,改善左室重構(gòu)的臨床癥狀。本實(shí)驗(yàn)研究中30例左束支起搏患者術(shù)中及術(shù)后隨訪心室電極的閾值及感知比較穩(wěn)定,術(shù)后1個(gè)月阻抗較術(shù)中明顯降低,之后隨訪相對穩(wěn)定;QRS波時(shí)限縮短是CRT 術(shù)后心功能改善預(yù)測因子[10],本實(shí)驗(yàn)中術(shù)后心室起搏QRS波時(shí)限較術(shù)前明顯縮短,LVEDD 明顯縮小,LVEF 明顯提高。提示LBBP可以縮短QRS波時(shí)限,可以糾正完全性左束支傳導(dǎo)阻滯,改善心功能。

沙庫巴曲纈沙坦為全球首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑,是一種具有全新作用機(jī)制的心衰治療藥物,其在拮抗血管緊張素Ⅱ受體的同時(shí)抑制腦啡肽酶[11]。沙庫巴曲纈沙坦具有兩個(gè)作用靶點(diǎn):一是纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),二是沙庫巴曲在肝酶作用下代謝為有活性的腦啡肽抑制劑LBQ657,抑制腦啡肽酶生長,減少對利鈉肽的降解,使利鈉肽水平升高,增加NO 的生物利用度,達(dá)到擴(kuò)血管、降低心臟前后負(fù)荷,抑制心肌肥厚,抑制腎素和醛固酮的釋放,改善心室重構(gòu)[12－13]。在PARADIGM-HF(前瞻性比較ARNI和ACEI對心衰患者總體發(fā)病率和死亡率的影響)試驗(yàn)中[14－15],沙庫巴曲纈沙坦治療較依那普利治療降低該人群的心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)組中沙庫巴曲纈沙坦最常見的不良反應(yīng)是低血壓,而該藥物的效果與劑量有明顯的相關(guān)性,因此試驗(yàn)組中該藥物根據(jù)血壓逐漸加量至最大耐受量,大多數(shù)患者乏力明顯緩解。

血漿NT-proBNP是腦鈉肽分裂后產(chǎn)生的一種無活性末端,屬于心衰變化重要標(biāo)志物,并且這種物質(zhì)半衰期較腦鈉肽長,能夠有效地反映患者心功能受損程度。ST2是白細(xì)胞介素(IL)－1受體家族的成員之一,主要包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2兩種異構(gòu)體,它們可以和共同的配體IL-33結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用[16]。早先認(rèn)為ST2主要由巨噬細(xì)胞或CD4＋T 輔助淋巴細(xì)胞釋放并參與炎癥和免疫反應(yīng)[17],最近研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)心臟受到機(jī)械性牽張刺激時(shí),心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞該蛋白表達(dá)水平增高[18],IL-33/ST2L信號通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用[16],而sST2則以“誘餌受體”的形式和ST2L 競爭與IL-33的結(jié)合位點(diǎn),從而抑制IL-33/ST2信號通路的心臟保護(hù)[16]。NT-ProBNP聯(lián)合ST2可以更好地急性心力衰竭的損害程度及預(yù)后情況[19]。本研究結(jié)果顯示:與對照組相比,試驗(yàn)組的LVEDD 縮小的幅度更明顯,LVEF 升高的幅度更加明顯,NT-proBNP、sST2 下降更明顯,提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合LBBP更加能改善患者心室同步性,降低心臟負(fù)擔(dān),但本研究樣本量少,研究時(shí)間尚短,研究結(jié)果尚需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。