張瑞雪，蔣原野

(曲阜師范大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，273165，山東省曲阜市)

0 引 言

環(huán)丁烷衍生物是一類有廣泛用途的化合物.它們可以作為擴(kuò)環(huán)和開環(huán)反應(yīng)的合成原料而被用以構(gòu)建碳環(huán)、碳雜環(huán)和鏈烴類化合物[1].同時(shí)，許多具有生理活性的天然產(chǎn)物，如Hippolachnin A[2]、paeoniflorin[3]中都含有環(huán)丁烷骨架結(jié)構(gòu).此外，一些環(huán)丁烷衍生物還被發(fā)現(xiàn)是潛在治療藥物[4].通過光照或光催化的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)可以構(gòu)建環(huán)丁烷[5,6]，但高非對映體選擇性地合成1,1,3-三取代環(huán)丁烷衍生物的方法依然十分有限.最近，Aggarwal課題組報(bào)道了鈀催化叔丁基鋰試劑和二環(huán)[1.1.0]丁基亞砜試劑，環(huán)己基頻哪醇硼酯，三氟甲磺酸酯反應(yīng)合成1,1,3-三取代環(huán)丁烷衍生物[7](圖1).在產(chǎn)物優(yōu)勢構(gòu)型中，C-R1鍵和C-R2鍵處于順式位置，主要的非對映體產(chǎn)物比例普遍高于98∶2.隨后，該課題組利用二環(huán)[1.1.0]丁基硼酸絡(luò)合物直接與醛、酮、醇、酚等多種活潑親電/核試劑直接反應(yīng)合成環(huán)丁基硼酯[8,9].

對于該反應(yīng)的機(jī)理，Aggarwal等人提出鋰試劑，亞砜試劑和硼酯首先形成二環(huán)[1.1.0]丁基頻哪醇硼酸絡(luò)合物D(下頁圖2).另一方面，零價(jià)鈀絡(luò)合物A催化三氟甲磺酸酯B發(fā)生氧化加成得到二價(jià)鈀絡(luò)合物C，再和D發(fā)生碳碳鍵的碳鈀化形成中間體E，最后經(jīng)歷還原消除得到產(chǎn)物F.盡管該過程看起來可行，但仍有很多問題，如二環(huán)[1.1.0]丁基鈀碳化過程是如何發(fā)生的、反應(yīng)的立體選擇性是如何確定的、什么因素可以影響立體選擇性等都沒有得到解決.解決這些問題對繼續(xù)提高反應(yīng)選擇性以及逆轉(zhuǎn)已有選擇性合成其它類型非對映異構(gòu)體將產(chǎn)生指導(dǎo)意義.為此，本文利用密度泛函理論方法對該反應(yīng)進(jìn)行研究，闡明了完整的反應(yīng)機(jī)理，發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)的立體選擇性決定步以及改變已報(bào)道的非對映體選擇性的潛在方法.

圖1 鈀催化經(jīng)由二環(huán)[1.1.0]丁基硼酸絡(luò)合物合成環(huán)丁烷衍生物

圖2 Aggarwal等人提出的反應(yīng)機(jī)理

1 計(jì)算方法

計(jì)算使用Gaussian09軟件[10].結(jié)構(gòu)優(yōu)化采用B3LYP方法[11]，SMD溶劑模型[12]進(jìn)行液相優(yōu)化.由于Gaussian軟件中沒有2-甲基四氫呋喃的參數(shù)，使用與之相近的四氫呋喃作溶劑進(jìn)行計(jì)算.結(jié)構(gòu)優(yōu)化中，Pd和Fe元素采用LanL2DZ贗勢及對應(yīng)價(jià)層軌道基組[13]和f極化函數(shù)(ζ(f)Pd= 1.472，ζ(f)Fe= 2.462)[14]，其它元素采用6-31G(d)基組.在相同計(jì)算水平下做熱力學(xué)分析和IRC(Intrinsic Reaction Coordinates)分析以確定結(jié)構(gòu)優(yōu)化所得結(jié)構(gòu)為能量極小值點(diǎn)或過渡態(tài)和獲得熱力學(xué)矯正能.對優(yōu)化后的結(jié)構(gòu)采用M06泛函[15]，SMD溶劑模型(四氫呋喃為溶劑)計(jì)算液相單點(diǎn)能(包含溶劑化能和電子能)，其中Pd和Fe元素采用SDD[16]贗勢及對應(yīng)價(jià)層軌道基組而其余元素采用6-311++G(d,p)基組.上述所有計(jì)算均添加關(guān)鍵詞integral=ultrafine以改善默認(rèn)的數(shù)值積分網(wǎng)格精度[17].此外，考慮到熱力學(xué)矯正能計(jì)算時(shí)對應(yīng)的狀態(tài)是298.15 K,1 atm，對每一個(gè)物種的能量加上1.9 kcal/mol將對應(yīng)的狀態(tài)矯正為298.15 K,1 M[18].上述方法計(jì)算得到的吉布斯自由能矯正能加上液相單點(diǎn)能和1.9 kcal/mol得到各物種的液相吉布斯自由能，并用以后續(xù)機(jī)理討論.

2 結(jié)果與討論

2.1 二環(huán)[1.1.0]丁基頻哪醇硼酸絡(luò)合物的形成

如圖3，原料二環(huán)[1.1.0]丁基亞砜a1的羰基氧作為路易斯酸首先和叔丁基鋰試劑1進(jìn)行配位得到絡(luò)合物2，對應(yīng)放能8 kcal/mol.接著叔丁基負(fù)離子作為強(qiáng)親核試劑，經(jīng)歷過渡態(tài)TS1完成對S=O鍵的加成得到中間體3.加成這一步的能壘僅8.7 kcal/mol，但形成的中間體3并不穩(wěn)定，這可能是由于叔丁基和二環(huán)[1.1.0]丁基的位阻過大導(dǎo)致的.正因如此，3極易經(jīng)過TS2發(fā)生烷基消除得到熱力學(xué)上更穩(wěn)定的中間體4，計(jì)算顯示對應(yīng)能壘僅0.9 kcal/mol并伴隨明顯的放能(-31.1 kcal/mol).接著4中的Li可以和頻哪醇硼酯a2中的O進(jìn)行配位得到絡(luò)合物5，使體系能量進(jìn)一步降低2.5 kcal/mol.最后，5通過TS3完成轉(zhuǎn)金屬，使二環(huán)[1.1.0]丁基從Li轉(zhuǎn)移到B上形成包含二環(huán)[1.1.0]丁基頻哪醇硼酸絡(luò)合物6.轉(zhuǎn)金屬的能壘也僅有8.4 kcal/mol.上述3步反應(yīng)的能壘均不超過10 kcal/mol，符合中在-78 ℃條件下反應(yīng)5 min即可完成二環(huán)[1.1.0]丁基頻哪醇硼酸絡(luò)合物的原位形成.

圖3 二環(huán)[1.1.0]丁基頻哪醇硼酸絡(luò)合物形成的反應(yīng)勢能曲線(單位kcal/mol)

由于雙齒膦配體dippf(dippf = 1,1′-bis(diisopropylphosphino)ferrocene)磷上兩個(gè)異丙基位阻較大，Pd(0)催化劑前體Pd(dba)2(dba = dibenzylideneacetone)會(huì)脫去一分子的dba和接近等量的dippf進(jìn)行配位形成平面三角型絡(luò)合物7，作為后續(xù)反應(yīng)的活性催化劑(圖4).三氟甲磺酸苯酚酯a3與7發(fā)生配體交換得到絡(luò)合物8.在8中，苯環(huán)的π鍵與Pd進(jìn)行配位.可能是由于三氟甲磺酰氧基的強(qiáng)吸電子能力，使得PhOTf成為比dba更好的反饋π鍵受體，因而該配體交換過程在熱力學(xué)上是有利的，對應(yīng)放能6.0 kcal/mol.從8出發(fā)可以經(jīng)過SN2型的氧化加成過渡態(tài)TS4形成Pd-Ph鍵并得到包含三氟甲磺酸根的T構(gòu)型Pd(II)絡(luò)合物9.解離的三氟甲磺酸根和Pd配位會(huì)形成更穩(wěn)定的平面四方構(gòu)型的絡(luò)合物10，但10缺少必要的配位點(diǎn)進(jìn)一步和硼試劑反應(yīng)，并不是活性的中間體.相對的，三氟甲磺酸根可以和硼試劑的Li結(jié)合，將Pd上空出的配位點(diǎn)朝向二環(huán)[1.1.0]丁基橋頭碳形成中間體11，作為后續(xù)碳碳鍵鈀碳化反應(yīng)的活性絡(luò)合物.11經(jīng)過TS5可以完成橋頭碳之間的碳碳鍵斷裂和Pd-C鍵的形成，并得到中間體12.在結(jié)構(gòu)優(yōu)化的計(jì)算方法下，TS5比11的電子能高2.2 kcal/mol，而TS5的液相自由能比11反而低5.8 kcal/mol，這種現(xiàn)象常見于量化計(jì)算中能壘很低的步驟[19].該步驟的低能壘源于二環(huán)[1.1.0]丁基的高張力，同時(shí)也反映在過渡態(tài)TS5結(jié)構(gòu)上是一個(gè)前過渡態(tài)，其中所形成的Pd-C鍵長度高達(dá)3.13 ?(對比TS4中Pd-Ar鍵長度是2.02 ?).此外，二環(huán)[1.1.0]丁基結(jié)構(gòu)類似蝴蝶型，兩個(gè)橋頭碳原子和橋頭碳上的氫原子所形成的H1-C1-C2夾角為121°，使得該橋頭碳?xì)滏I和C-B鍵處于順式位置(上頁圖5).在TS5中，Pd和斷裂的C-C鍵的反鍵軌道沿Pd-C鍵鍵軸方向重疊，導(dǎo)致12中Pd-C鍵更靠近環(huán)丁烷中的亞甲基.12如果直接經(jīng)過TS6發(fā)生環(huán)己基的遷移則會(huì)得到C-Cy鍵和Pd-C鍵處于反式位置的中間體.12也可以先通過單鍵旋轉(zhuǎn)異構(gòu)化為13再經(jīng)歷TS7發(fā)生環(huán)己基遷移得到C-Cy鍵和C-Pd鍵處于順式位置的中間體14.如圖5所示，TS6中H1-H2鍵長為2.25 ?，說明環(huán)己基和二環(huán)[1.1.0]丁基中的亞甲基存在較明顯的排斥作用.而在TS7中H1-H2鍵更長，為2.32 ?，而H3-H4鍵長已超過氫原子的范德華半徑之和，說明TS7中的該類排斥作用更弱.因此，TS7比TS6的能量低9.3 kcal/mol，形成14在動(dòng)力學(xué)上更有利.14最后經(jīng)過TS8發(fā)生C-Ar鍵還原消除得到最終產(chǎn)物15.

圖4 鈀催化二環(huán)[1.1.0]丁基頻哪醇硼酸絡(luò)合物形成環(huán)丁烷衍生物的勢能曲線(單位 kcal/mol)

圖5 計(jì)算所得關(guān)鍵過渡態(tài)三維結(jié)構(gòu)(為使圖像簡明僅顯示關(guān)鍵氫原子，鍵長單位?，鍵角單位°)

上述計(jì)算結(jié)果表明環(huán)己基遷移是不可逆步驟，也是反應(yīng)的立體選擇性決定步.計(jì)算預(yù)測的動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢遷移步驟所得到的產(chǎn)物構(gòu)型和實(shí)驗(yàn)報(bào)道一致.接著我們嘗試對反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，比較兩種不同遷移過渡態(tài)的能量差值，以探索是否有辦法逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)報(bào)道的選擇性.如表1所示，sub1為反應(yīng)機(jī)理研究所采取的底物結(jié)構(gòu)組合.當(dāng)使用位阻更小的硼試劑時(shí)(sub2)，兩種遷移過渡態(tài)能量差值從9.3 kcal/mol縮小到8.5 kcal/mol，改變并不明顯.使用位阻更小的遷移基團(tuán)甲基替代環(huán)己基之后(sub3)，兩種過渡態(tài)的能量差值有較大改變，縮小到6.8 kcal/mol，但仍不能逆轉(zhuǎn)原有的選擇性.最后，如果將頻哪醇硼酯中的甲基替換為氫原子，并且在二環(huán)[1.1.0]丁基中的R2和R3由氫更改為位阻較大的CHEt2時(shí)，由于TS7-sub4中遷移基團(tuán)和R2，R3的位阻大幅度升高從而使得TS6-sub4成為優(yōu)勢遷移過渡態(tài)，達(dá)到了翻轉(zhuǎn)立體選擇性的目的.通過以上控制計(jì)算研究，增大二環(huán)[1.1.0]丁基上2,4位取代基的位阻是一種實(shí)現(xiàn)合成不同立體構(gòu)型環(huán)丁烷衍生物的潛在有效辦法.

表1 烷基遷移立體選擇性的構(gòu)效關(guān)系研究

3 結(jié) 論

本文利用DFT方法對經(jīng)由二環(huán)[1.1.0]丁基硼酸絡(luò)合物的鈀催化環(huán)丁烷衍生物合成反應(yīng)進(jìn)行了機(jī)理研究.計(jì)算結(jié)果發(fā)現(xiàn)二環(huán)[1.1.0]丁基中的C-C鍵鈀碳化是分步過程，包括協(xié)同的C-C鍵斷裂和Pd-C鍵形成以及烷基遷移這兩步.其中烷基遷移是反應(yīng)的立體選擇性決定步，遷移基團(tuán)和二環(huán)[1.1.0]丁基上的位阻是影響反應(yīng)立體選擇性的關(guān)鍵因素.減小硼酯或遷移基團(tuán)的位阻對逆轉(zhuǎn)反應(yīng)的立體選擇性的作用不明顯.增大二環(huán)[1.1.0]丁基亞甲基上的位阻可以有效逆轉(zhuǎn)反應(yīng)的立體選擇性.上述計(jì)算結(jié)果可以對后續(xù)研究過渡金屬催化高張力二環(huán)化合物合成環(huán)丁烷衍生物的反應(yīng)、特別是在反應(yīng)立體選擇性調(diào)控方面可以提供理論依據(jù).