杜惠蘭，宋亞靜，陳 靜

苦參凝膠聯(lián)合抗真菌藥治療外陰陰道假絲酵母菌病的Meta分析

杜惠蘭1, 2, 3*，宋亞靜1, 2, 3，陳 靜1, 2, 3

1. 河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 婦科教研室，河北 石家莊 050200 2. 河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究所，河北 石家莊 050200 3. 河北省中西醫(yī)結(jié)合肝腎病證研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊 050200

系統(tǒng)評(píng)價(jià)苦參凝膠聯(lián)合抗真菌藥治療外陰陰道假絲酵母菌?。╲ulvovaginal candidiasis，VVC）的臨床療效及安全性。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2021年5月31日，收集苦參凝膠聯(lián)合抗真菌藥治療VVC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)原則篩選文獻(xiàn)、提取資料及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量；運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。共納入34篇文獻(xiàn)，共計(jì)3272例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與單用抗真菌藥相比，苦參凝膠聯(lián)用抗真菌藥能顯著提高VVC患者假絲酵母菌的轉(zhuǎn)陰率 [RR＝1.20，95% CI（1.17，1.24），＜0.000 01]，降低VVC的復(fù)發(fā)率 [RR＝0.25，95% CI（0.17，0.35），＜0.000 01]，且在改善陰道瘙癢 [MD＝?3.34，95% CI（?3.54，?3.15），＜0.000 01]、陰道疼痛 [MD＝?2.66，95% CI（?3.16，?2.17），＜0.000 01]、白帶異常 [MD＝?2.87，95% CI（?3.13，?2.67），＜0.000 01]、陰道黏膜充血 [MD＝?3.60，95% CI（?4.02，?3.18），＜0.000 01] 等癥狀方面優(yōu)于單用抗真菌藥治療。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝0.86，95% CI（0.29，2.49），＝0.78]。苦參凝膠聯(lián)合抗真菌藥治療VVC能有效提高致病菌轉(zhuǎn)陰率、降低復(fù)發(fā)率、加快緩解臨床癥狀，療效優(yōu)于單用抗真菌藥治療，且臨床用藥安全。

苦參凝膠；抗真菌藥；外陰陰道假絲酵母菌?。籑eta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）曾又稱“霉菌性陰道炎”“念珠菌性陰道炎”，主要是由于假絲酵母菌感染所致的一種常見的外陰陰道炎癥，臨床表現(xiàn)為外陰陰道瘙癢，甚至坐立不安；陰道分泌物增多，色白稠厚，呈凝乳狀或豆腐渣樣。部分患者有外陰灼痛、性交痛以及排尿痛。檢查可見外陰紅斑、水腫，嚴(yán)重者皮膚皸裂、表皮脫落，甚至糜爛及淺表潰瘍[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，70%～75%的女性一生中至少患過1次VVC，50%的患者會(huì)經(jīng)歷一次以上的復(fù)發(fā)[2]。另有研究顯示，妊娠期婦女VVC發(fā)病率明顯高于非妊娠期婦女，可能會(huì)造成流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局[3]。該病病情易反復(fù)發(fā)作或經(jīng)久不愈，對(duì)患者的正常生活工作以及生殖健康都產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響。

目前，西醫(yī)對(duì)于VVC的治療方法較為單一，主要根據(jù)VVC的不同類型，選用唑類抗真菌藥物如氟康唑、克霉唑、咪康唑、伊曲康唑等進(jìn)行局部陰道用藥或口服全身用藥治療[4]。由于抗真菌藥通常具有廣譜的抗菌活性，不僅抑制了致病菌，也抑制了陰道內(nèi)的正常菌群，從而造成陰道微生態(tài)的失衡[5]。此外，隨著臨床抗真菌藥物的反復(fù)使用，致病菌對(duì)于傳統(tǒng)抗真菌藥物已逐漸產(chǎn)生耐藥性，這些都增加了VVC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

中醫(yī)學(xué)理論中，VVC屬于“帶下病”“陰癢”的范疇，主要是由濕、熱、蟲3邪所致[2]?？鄥ⅲ俏覈鴤鹘y(tǒng)中藥，具有清熱燥濕、殺蟲止癢、利尿的功效，含有多種生物堿類和黃酮類化合物[7]?？鄥⒛z是以苦參中提煉而來的總生物堿——苦參總堿為主要成分，具有抗菌消炎、殺蟲止癢、解熱鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等多種藥理活性[8]，臨床上主要用于赤白帶下、陰道假絲酵母菌感染、滴蟲陰道炎等婦科慢性炎癥疾病的治療。近年來，多項(xiàng)臨床研究顯示[9-11]，苦參凝膠與抗真菌藥物聯(lián)合使用治療VVC，使患者受益頗多，不僅能顯著提高抗真菌藥物的臨床有效率，還能改善患者的陰道微生態(tài)，降低疾病的復(fù)發(fā)。本研究是基于已公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），綜合評(píng)價(jià)苦參凝膠聯(lián)合抗真菌藥物治療VVC的臨床療效及安全性，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed，Web of Science、Embase、Cochrane Library和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普、萬方數(shù)據(jù)庫及查閱相關(guān)文獻(xiàn)引文列表來獲得研究文獻(xiàn)。所有數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間均為建庫至2021年5月31日。中文檢索策略：#1主題＝霉菌性陰道炎OR外陰陰道念珠菌病OR真菌性陰道炎OR外陰陰道假絲酵母菌??；#2主題＝苦參凝膠；#3 #1 AND #2。英文檢索策略：#1 VVC OR vulvovaginal candidiasis OR colpitis mycotica；#2 Kushen gel OR sophora flavescens alkaloid gel；#3 #1 AND #2。由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及審稿，任何分歧都通過小組討論達(dá)成共識(shí)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)工作手冊(cè)[12]制定苦參凝膠治療VVC臨床RCT文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：臨床RCT。②研究對(duì)象：臨床診斷為VVC的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《外陰陰道假絲酵母菌?。╒VC）診治規(guī)范修訂稿》[4]和（或）《婦產(chǎn)科學(xué)》[13]。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為苦參凝膠（貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050058，規(guī)格5 g/支）聯(lián)合抗真菌藥（氟康唑、克霉唑、兩性霉素B、制霉素等）治療，對(duì)照組為抗真菌藥物單獨(dú)治療。④結(jié)局指標(biāo)：納入文獻(xiàn)需報(bào)道1項(xiàng)及1項(xiàng)以上的臨床療效指標(biāo)，假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率、復(fù)發(fā)率、癥狀改善或消失的時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述類、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或藥理、藥動(dòng)學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)；②回顧性、非RCT研究或未提及研究設(shè)計(jì)的臨床研究文獻(xiàn)；③妊娠期、混合感染的VVC；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，即發(fā)表在不同雜志上的同一研究；⑤試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告不全的文獻(xiàn)；⑥除苦參凝膠和抗真菌藥以外聯(lián)用其他治療陰道炎的藥品；⑦前后文存在邏輯問題的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

按檢索方案檢索文獻(xiàn)，檢索后的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndnoteX9軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后，由2名研究者獨(dú)立瀏覽所有的研究題目和摘要，排除基礎(chǔ)研究、綜述及其他非臨床研究文獻(xiàn)，獲取全文后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)仔細(xì)閱讀全文，確定最終納入的文獻(xiàn)。

納入研究的特征被提取為標(biāo)準(zhǔn)化形式，包括：第1作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、平均年齡、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、療程、隨訪與結(jié)局指標(biāo)等。2位研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，任何分歧都以共識(shí)解決。如果沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，通過郵件聯(lián)系作者索要相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[12,14]獨(dú)立評(píng)估納入研究的質(zhì)量。根據(jù)納入研究的隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告和其他偏倚做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定風(fēng)險(xiǎn)”及“高風(fēng)險(xiǎn)”的判斷。運(yùn)用Revman 5.3軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR），連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）作為效應(yīng)指標(biāo)。若研究之間存在明顯的異質(zhì)性（2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。本研究使用漏斗圖評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。此外，本研究還進(jìn)行了敏感性分析，通過刪除單個(gè)研究來評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)定性，以探討其納入本研究的影響。所有報(bào)告的值均為雙側(cè)，＜0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入情況

如圖1所示，通過各數(shù)據(jù)庫檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)197篇，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)115篇后剩余82篇，其中10篇在閱讀題目及摘要后被排除。閱讀全文72篇，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)38篇，最終納入34篇RCT文獻(xiàn)[9-11,15-45]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入文獻(xiàn)基本特征見表1，共納入34篇RCT文獻(xiàn)，均為期刊論文。共包含3272個(gè)病例，其中試驗(yàn)組1646例，對(duì)照組1626例。發(fā)表年份2008—2021年，研究地點(diǎn)均在中國。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

10項(xiàng)研究[9-10,19,21,25,27,30,32-34]采用隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)[26,36]使用抽簽法，1項(xiàng)[37]運(yùn)用雙色球法，此13項(xiàng)研究評(píng)估為“低風(fēng)險(xiǎn)”；7篇[11,35,38-42]按照就診順序進(jìn)行隨機(jī)分組評(píng)估為“高風(fēng)險(xiǎn)”；其他研究提及隨機(jī)但未報(bào)道具體分組方法評(píng)估為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。1項(xiàng)研究[15]實(shí)施了單盲，其他33項(xiàng)研究未提及分配隱藏、實(shí)施與結(jié)局報(bào)告中的盲法。2項(xiàng)研究[15,34]基線資料不全，評(píng)價(jià)為“不確定風(fēng)險(xiǎn)”。詳細(xì)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2及圖2、3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1

第1作者發(fā)表年份n/例(T/C)年齡/歲(T/C)隨機(jī)方法干預(yù)措施療程/d復(fù)發(fā)率訪視周期結(jié)局指標(biāo) TC 林玉明[38]201950/5032.95±8.05/33.92±8.08就診順序隨機(jī)苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次14無①② 李艷[36]201927/2738.55±3.33/38.21±3.55抽簽法苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次14無① 李金霞[44]201937/3745.87±3.04/45.32±3.16未報(bào)道苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，1次/d氟康唑膠囊150 mg/次，1次/d14無①② 商玉林[31]202053/5334.82±10.26/34.52±9.12未報(bào)道苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次142個(gè)月①③ 王詠[33]202040/4028.4±2.1/27.6±2.3隨機(jī)數(shù)字表苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次143個(gè)月①②③④ 吳順榮[37]202043/4244.37±6.31/44.68±6.11雙色球法苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次143個(gè)月①②③ 劉江輝[43]202048/4844.85±0.32/45.35±1.82未報(bào)道苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，1次/d氟康唑膠囊150 mg/次，1次/d143個(gè)月①③ 梁紅秀[17]201840/4038.2±1.8/38.5±2.5未報(bào)道苦參凝膠1支/d＋氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次氟康唑膠囊150 mg/次，每3天1次，共4次28無①② 蔡冰瑤[42]202039/3933.05±5.12/33.26±5.09就診順序隨機(jī)苦參凝膠1支/d＋氟康唑首次劑量400 mg，以后每次200 mg，1次/d氟康唑首次劑量400 mg，以后每次200 mg，1次/d42無② 陳炳錦[15]200829/31未報(bào)道未報(bào)道克霉唑陰道片500 mg，1次，5 d后使用苦參凝膠1支/d，連用8 d克霉唑陰道片500 mg，每3天1次12無① 江美瓊[16]201141/4127.22±3.14未報(bào)道克霉唑陰道泡騰片150 mg/d與苦參凝膠1支/d，每晚交替用藥克霉唑陰道泡騰150 mg/d303個(gè)月①③ 殷琦[34]202140/4028.3±1.5/28.7±1.3隨機(jī)數(shù)字表苦參凝膠1支/d＋酮康唑片400 mg/次，1次/d酮康唑片400 mg/次，1次/d303個(gè)月①②③

T-試驗(yàn)組 C-對(duì)照組 ①假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率 ②癥狀改善時(shí)間/起效時(shí)間 ③復(fù)發(fā)率 ④不良反應(yīng)發(fā)生率

T-treatment group C-control group ①negative conversion rate of candida ②symptom improvement time/onset time ③recurrence rate ④adverse reaction rate

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率 34項(xiàng)研究[9-11,15-45]均報(bào)道了試驗(yàn)組（＝1646）對(duì)照組（＝1626）治療VVC后的假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝1.20，95% CI（1.17，1.24），＜0.000 01]，試驗(yàn)組假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，見圖4。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意1項(xiàng)研究，RR（95% CI）值無顯著性變化，且均＜0.000 01，提示研究結(jié)果穩(wěn)定、可信。

通過漏斗圖（圖5）分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，可見散點(diǎn)分布較集中于上部，且左右對(duì)稱，說明本研究納入文獻(xiàn)不存在顯著發(fā)表偏倚。

根據(jù)療程分為治療1周（7～10 d）、2周、4周及以上3個(gè)亞組，如圖6所示。Meta分析結(jié)果顯示3個(gè)亞組中，試驗(yàn)組假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組 [1周：RR＝1.22，95% CI（1.14，1.30），＜0.000 01；2周：RR＝1.21，95% CI（1.17，1.25），＜0.000 01；4周及以上：RR＝1.20，95% CI（1.17，1.24），＝0.000 4]。

2.4.2 復(fù)發(fā)率 17項(xiàng)研究[9-11,16,19,21,24,27,30-35,37,43,45]報(bào)道了試驗(yàn)組（＝926）對(duì)照組（＝904）治療VVC后的復(fù)發(fā)率。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝0.25，95% CI（0.17，0.35），＜0.000 01]，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，見圖7。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意一項(xiàng)研究，RR（95% CI）值無顯著變化，且均有＜0.000 01，提示研究結(jié)果穩(wěn)定、可信。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過漏斗圖（圖8）分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，可見散點(diǎn)分布較集中，左右對(duì)稱，提示本研究納入文獻(xiàn)不存在顯著發(fā)表偏倚。

2.4.3 臨床癥狀改善時(shí)間 22項(xiàng)研究[9,11,17,19-22,24-29,33-34,37-42,45]報(bào)道試驗(yàn)組（＝935）對(duì)照組（＝933）治療VVC后陰道瘙癢、陰道疼痛癥狀的改善時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，2組患者陰道瘙癢、陰道疼痛改善時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [陰道瘙癢改善時(shí)間：SMD＝?2.93，95% CI（?3.35，?2.51），＜0.000 01；陰道疼痛改善時(shí)間：SMD＝?3.21，95% CI（?4.10，?2.32），＜0.000 01]，試驗(yàn)組陰道瘙癢、陰道疼痛癥狀改善時(shí)間均短于對(duì)照組，見圖9、10。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估匯總

圖3 風(fēng)險(xiǎn)偏倚詳細(xì)結(jié)果

圖4 試驗(yàn)組vs對(duì)照組假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率森林圖

圖5 試驗(yàn)組、對(duì)照組假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率漏斗圖

18項(xiàng)研究[9,11,17,19-22,24-25,27-29,33,37,39,41-42,44]報(bào)道試驗(yàn)組（＝761）對(duì)照組（＝769）治療VVC后白帶異常癥狀的改善時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組白帶異常癥狀改善時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD＝?2.25，95% CI（?2.72，?1.78），＜0.000 01]，試驗(yàn)組白帶異常癥狀改善時(shí)間短于對(duì)照組，見圖11。

21項(xiàng)研究[9,11,17,19-22,24-29,33-34,37,39-42,44]報(bào)道試驗(yàn)組（＝885）對(duì)照組（＝883）治療VVC后黏膜充血癥狀改善時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組黏膜充血改善時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD＝?2.60，95% CI（?3.10，?2.10），＜0.000 01]，試驗(yàn)組黏膜充血癥狀改善時(shí)間短于對(duì)照組，見圖12。

圖6 試驗(yàn)組、對(duì)照組假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率亞組分析

圖7 試驗(yàn)組vs對(duì)照組復(fù)發(fā)率森林圖

圖8 試驗(yàn)組、對(duì)照組復(fù)發(fā)率漏斗圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 6項(xiàng)研究[11,20,23,30,32-33]報(bào)道了試驗(yàn)組（＝308）對(duì)照組（＝308）治療VVC的不良反應(yīng)發(fā)生率。試驗(yàn)組不良反應(yīng)包括食欲不振、惡心嘔吐、陰道輕度灼傷等；對(duì)照組不良反應(yīng)包括食欲不振、惡心嘔吐、胃部不適、尿急等。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR＝0.86，95% CI（0.29，2.49），＝0.78]，見圖13。經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除任意1項(xiàng)研究，RR（95% CI）值無顯著變化，且均有＞0.05提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖9 試驗(yàn)組vs對(duì)照組陰道瘙癢癥狀改善時(shí)間森林圖

圖10 試驗(yàn)組vs對(duì)照組陰道疼痛癥狀改善時(shí)間森林圖

圖11 試驗(yàn)組vs對(duì)照組白帶異常癥狀改善時(shí)間森林圖

3 討論

VVC的主要致病菌為白假絲酵母菌，占80%～90%，其余的致病菌還包括光滑假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌或熱帶假絲酵母菌等[46]。正常生理狀態(tài)下，假絲酵母菌呈菌母相，菌量較少，與機(jī)體處于共生的狀態(tài)，不會(huì)使宿主出現(xiàn)癥狀。當(dāng)陰道內(nèi)的糖原增多，酸堿度改變及陰道局部的免疫功能下降時(shí)，假絲酵母菌便芽生成假菌絲，酵母相轉(zhuǎn)變?yōu)槎玖υ鰪?qiáng)的菌絲相，并且大量繁殖，致使機(jī)體出現(xiàn)瘙癢、分泌物增多等癥狀[47-48]。

目前，氟康唑仍然是臨床治療VVC的一線用藥，但近年來的研究顯示，單用氟康唑治療VVC的臨床療效通常有限，在治療后第14～21天的治療有效率約為42.5%，治療后第28～35天的治療有效率降為27.5%，且復(fù)發(fā)率高達(dá)12.5%[49]。另有研究報(bào)道，白假絲酵母菌對(duì)氟康唑的耐藥率高達(dá)54.1%[50]，而其耐藥性的產(chǎn)生可能與生物膜結(jié)構(gòu)的形成有著密切聯(lián)系[51]。研究顯示，生物膜結(jié)構(gòu)的形成可使白假絲酵母菌對(duì)抗真菌藥物的抵抗能力增強(qiáng)10～1000倍，并能同時(shí)增強(qiáng)其在宿主免疫細(xì)胞殺傷作用下的存活能力[52]，從而造成抗真菌藥物的臨床療效受限、病情反復(fù)且難以根治的現(xiàn)狀，已成為目前臨床醫(yī)生亟需解決的關(guān)鍵問題。

圖12 試驗(yàn)組vs對(duì)照組黏膜充血癥狀改善時(shí)間森林圖

圖13 試驗(yàn)組vs對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

苦參凝膠是以苦參總堿為主要成分，加入卡波姆940等輔料而制成的棕色透明膠凍狀半固體水溶性凝膠制劑，臨床應(yīng)用于治療VVC、細(xì)菌性陰道病、滴蟲陰道炎等婦科疾病的療效和安全性已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可[53]。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，苦參凝膠可通過抑制白假絲酵母菌生長、促進(jìn)陰道有益菌乳桿菌的增殖及抑制陰道黏膜炎性增生等機(jī)制來治療VVC[54]?？鄥⒛z的主要成分苦參總堿中最主要的成分是苦參堿和氧化苦參堿[55]。有研究報(bào)道，苦參總堿對(duì)細(xì)菌生物膜的形成具有顯著的抑制作用[56]；苦參堿能抑制白假絲酵母菌從菌母相向菌絲相的過渡，從而抑制白假絲酵母菌生物膜的形成，且與氟康唑有協(xié)同作用，能夠逆轉(zhuǎn)白假絲酵母菌對(duì)氟康唑的耐藥性[57]。因此，苦參凝膠與抗真菌藥物聯(lián)用可提高假絲酵母菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性，進(jìn)而提高臨床療效，降低VVC的復(fù)發(fā)。

本研究通過對(duì)既往發(fā)表的RCT研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Meta分析結(jié)果顯示苦參凝膠聯(lián)合抗真菌藥治療VVC，在假絲酵母菌轉(zhuǎn)陰率、疾病的復(fù)發(fā)率以及陰道疼痛、陰道瘙癢、白帶異常、陰道黏膜充血癥狀改善時(shí)間方面均顯著優(yōu)于單用抗真菌藥治療，表明苦參凝膠能協(xié)同增強(qiáng)抗真菌藥治療VVC的臨床療效。此外，Meta分析進(jìn)一步證實(shí)苦參凝膠聯(lián)合抗真菌藥治療與單用抗真菌藥治療VVC，不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。

本研究的局限性：（1）納入文獻(xiàn)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后發(fā)現(xiàn)部分文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，可能對(duì)Meta分析結(jié)果準(zhǔn)確性和可靠性具有一定影響。（2）報(bào)道試驗(yàn)組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的研究較少，未來需要更多高質(zhì)量RCT研究來確證試驗(yàn)組與對(duì)照組在不良反應(yīng)上的差異。（3）文獻(xiàn)用藥用法、療程、隨訪時(shí)間不一致，需要進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析以探究試驗(yàn)組、對(duì)照組在療效、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率等指標(biāo)上的差異。

總之，基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)，苦參凝膠聯(lián)用抗真菌藥物治療VVC較單用抗真菌藥更具優(yōu)勢，臨床醫(yī)生在治療VVC時(shí)，可聯(lián)合使用苦參凝膠，以提高臨床療效，減少疾病的復(fù)發(fā)，讓更多患者受益。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Meta-analysis of Kushen Gel combined with antifungal drugs in treatment of vulvovaginal candidiasis

DU Hui-lan1, 2, 3, SONG Ya-jing1, 2, 3, CHEN Jing1, 2, 3

1. Department of Gynecology, College of Integrated Chinese and Western Medicine, Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200, China 2. Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200, China 3. Hebei Key Laboratory of Integrative Medicine on Liver-kidney Patterns, Shijiazhuang 050200, China

To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Kushen Gel (苦參凝膠) combined with antifungal drug in the treatment of vulvovaginal candidiasis (VVC).The PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library, Chinese Journal Full-text Database (CNKI), Chinese Biomedical Literature Database (CBM), VIP, Wanfang Database were electronically searched to collect randomized controlled trials (RCTs) on Kushen Gel combined with antifungal drug in the treatment of VVC. The retrieval time was from database establishment to May 31, 2021. The literatures, extracting data, the quality of the included studies were screened and evaluated based on Cochrane’s systematic evaluation principles. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.A total of 34 RCTs involving 3272 subjects were included. Meta-analysis results showed that in the patients with VVC, compared with antifungal drug alone, combination of Kushen Gel with antifungal drug can significantly increase the negative conversion rate of[RR = 1.20, 95% CI (1.17, 1.24),< 0.000 01], reduce the recurrence rate of VVC [RR = 0.25, 95% CI (0.17, 0.35),< 0.000 01]. In additon, combination with Kushen Gel is superior to monotherapy with antifungal drug in improving vaginal itching [MD = ?3.34, 95% CI (?3.54, ?3.15),< 0.000 01], vaginal pain [MD = ?2.66, 95% CI (?3.16, ?2.17),< 0.000 01], abnormal leucorrhea [MD = ?2.87, 95% CI (?3.13, ?2.67),< 0.000 01], and vaginal mucosal hyperemia [MD = ?3.60, 95% CI (?4.02, ?3.18),< 0.000 01] symptoms. Otherwise, no statistically significant difference in adverse reactions rate were found between the two groups [RR = 0.86, 95% CI (0.29, 2.49),= 0.78].In the patients of VVC, Kushen Gel combined with antifungal drug can effectively increase the negative conversion rate of pathogenic bacteria, reduce the recurrence rate, and accelerate the relief of clinical symptoms, which is superior to that of antifungal drug alone. And the combination regimen is safe in clinical application.

Kushen Gel; antifungal drug; vulvovaginal candidiasis; Meta-analysis; randomized controlled trial

R285.64

A

0253 - 2670(2021)16 - 4973 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.16.022

2021-07-01

杜惠蘭，研究方向?yàn)閶D科疑難病的中醫(yī)藥治療。Tel: (0311)89926025 E-mail: duhuilan@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]