冒煒, 丁玉芹, 曾蒙蘇, 傅彩霞, 丁小強(qiáng), 周建軍

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是指患者腎功能受損時(shí)間≥3個(gè)月，包括腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)正?；虿徽５哪I臟病理損傷、血尿或尿液成分異常以及影像學(xué)表現(xiàn)異常，或不明原因的GFR下降(<60 mL/min/1.73m2)大于3個(gè)月。CKD持續(xù)發(fā)展可引起慢性腎功能不全[1]。CKD已經(jīng)成為全球性的社會(huì)公共健康問題之一，發(fā)病率逐年增加，近年來，我國的CKD發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到10.8%[2]。早期診斷CKD及精確評(píng)估腎功能損害程度對(duì)延緩CKD進(jìn)展為終末期腎病具有重要意義[3]。臨床評(píng)價(jià)腎功能常用的指標(biāo)是通過血清學(xué)方法測(cè)量GFR，準(zhǔn)確測(cè)量GFR對(duì)于明確CKD的分期、評(píng)估腎功能狀態(tài)、評(píng)價(jià)治療效果及調(diào)整治療方案都具有重要的意義。已有研究證實(shí)磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)可用于評(píng)估CKD患者的腎功能[4-5]，而擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)在DWI的基礎(chǔ)上采用非高斯擴(kuò)散模型，峰度參數(shù)能反映水分子擴(kuò)散非高斯位移偏離理想高斯分布的程度，從而更敏感地反映組織的微觀結(jié)構(gòu)和病理生理改變[6]，對(duì)腎臟磁共振功能成像的研究更有優(yōu)勢(shì)。本研究中，筆者旨在探討DKI在評(píng)估CKD患者腎功能方面的臨床應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.臨床資料

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了本研究，所有參與者檢查前簽署了知情同意書。

慢性腎臟病組：根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)前瞻性將2019年12月-2020年12月在本院就診的CKD患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合CKD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；⑵無MRI檢查禁忌證；⑶無其它器官或系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病；⑷腎臟超聲檢查顯示無嚴(yán)重腎萎縮；⑸ MRI圖像質(zhì)量達(dá)到診斷要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴MRI圖像質(zhì)量未達(dá)到圖像分析要求者；⑵因幽閉恐懼癥或腹水等原因無法配合磁共振檢查的患者；⑶存在影響腎臟DKI圖像分析的疾病，如腎多發(fā)囊腫、腎腫瘤等。最終將70例CKD患者納入本研究，男38例，女32例；年齡16～76歲，平均(49±15)歲。記錄所有CKD患者M(jìn)RI檢查當(dāng)日的血清肌酐(SCr)值，根據(jù)簡化腎臟病飲食改善公式(modification of diet in renal disease，MDRD)計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[8]：

eGFR=186×SCr-1.154×年齡-0.203×0.742(女性) (1)

腎臟病患者生存質(zhì)量指導(dǎo)(kidney disease outcomes quality initiative，K-DOQI)中CKD的分期標(biāo)準(zhǔn)：1期，eGFR >90 mL/(min·1.73m2)；2期，eGFR 60～89 mL/(min·1.73m2)；3期，eGFR 30～59 mL/(min·1.73m2)；4期，eGFR 15～29 mL/(min·1.73m2)；5期，eGFR<15 mL/(min·1.73m2)[9]。根據(jù)此分期標(biāo)準(zhǔn)，將本研究中的CKD患者分為2個(gè)亞組：輕度腎損害組為eGFR≥60 mL/(min·1.73m2)，包括1期19例、2期25例；中重度腎損害組為eGFR<60 mL/(min·1.73m2)，包括3期19例、4期5例和5期2例。

對(duì)照組：招募20例健康志愿者納入對(duì)照組，男11例，女9例；年齡26～72歲，平均(41±16)歲。所有志愿者既往無腎臟相關(guān)疾病史和高血壓、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等可能影響腎功能的病史，近期未服用腎毒性藥物，血清肌酐和尿素氮均在正常值范圍內(nèi)，雙腎影像學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。

2.MRI檢查方法

磁共振檢查使用Siemens Magnetom Aera 1.5T MR掃描儀和18通道腹部相控陣表面線圈。所有受檢者行磁共振常規(guī)序列和DKI檢查，檢查前要求受試者禁食、禁水至少4 h，并囑其保持均勻的呼吸幅度和頻率。常規(guī)MRI序列：⑴半傅立葉采集單次激發(fā)快速自旋回波序列冠狀面T2WI，TR 1400.00 ms，TE 92.00 ms，層厚5.0 mm，層距1.0 mm,帶寬698 Hz，視野380 mm×380 mm；⑵脂肪抑制容積內(nèi)插屏氣掃描序列冠狀面、橫軸面T1WI，TR 4.36 ms，TE 2.00 ms，層厚5.0 mm，層距1.0 mm，帶寬400 Hz，視野380 mm×380 mm。DKI采用單次激發(fā)自旋平面回波成像(single shot echo planar imaging，SS-EPI)序列，以腎門水平為中心，自由呼吸狀態(tài)下行冠狀面掃描，掃描參數(shù)：TR 7300.00 ms，TE 66.00 ms，層厚5.0 mm，帶寬1698 Hz，視野380 mm×380 mm，b=0、500、1000、1500、2000和2500 s/mm2。

3.圖像后處理和分析

在不知曉受試者臨床資料的前提下，由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)的采集、處理及分析，并且評(píng)估兩者測(cè)量結(jié)果的一致性，然后取2位醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的平均值用于后續(xù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用專用后處理軟件Siemens Body Diffusion Toolbox完成DKI原始圖像的后處理及數(shù)據(jù)測(cè)量。根據(jù)非高斯擴(kuò)散模型及公式(1)計(jì)算生成平均擴(kuò)散系數(shù)(mean diffusivity，MD)圖和平均峰度(mean kurtosis，MK)圖：

S(b)=S0·exp (-b·D+b2·D2·K/6)

(2)

其中，S(b)為在設(shè)定b值的DKI圖像上的信號(hào)強(qiáng)度，S0為b=0 s/mm2圖像上的信號(hào)強(qiáng)度，D為擴(kuò)散系數(shù)，K為峰度。

MD反映的是水分子整體的擴(kuò)散水平，MK反映的是水分子擴(kuò)散非高斯位移偏離理想高斯分布的程度。我們將右腎作為測(cè)量的靶器官，這是因?yàn)樽竽I受呼吸運(yùn)動(dòng)及心臟大血管搏動(dòng)的影響更大[10]。以抑脂T1WI和T2WI冠狀面圖像為參考，確定腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的分布，避開腎竇組織及偽影，在近腎門水平層面的DKI圖像(b=0 s/mm2)上，分別于腎臟的上極、中極和下極的皮質(zhì)和髓質(zhì)手動(dòng)勾畫1個(gè)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，共6個(gè)ROI(皮質(zhì)3個(gè)和髓質(zhì)3個(gè))，每個(gè)ROI的面積大于5個(gè)像素，然后將ROI復(fù)制到相同層面的MD和MK圖上，測(cè)量腎、皮髓質(zhì)的MD和MK值。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 22.0和MedCalc 15.8軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。各組受試者腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的DKI參數(shù)值的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，采用單因素方差分析比較3組受試者腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)DKI參數(shù)值的差異，進(jìn)一步采用LSD法進(jìn)行組間兩兩比較。CKD患者腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)DKI參數(shù)值與eGFR之間相關(guān)性的評(píng)估采用Pearson相關(guān)性分析，|r|<0.3為低度相關(guān)，0.3≤|r|<0.7 為中度相關(guān)，0.7≤|r|<1.0為高度相關(guān)。采用ROC曲線評(píng)估DKI參數(shù)值對(duì)輕度組與中重度腎損害組及輕度腎損害組與對(duì)照組的鑒別診斷效能。對(duì)2位醫(yī)師測(cè)量結(jié)果一致性的評(píng)估采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)，ICC值>0.75為一致性好。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究中所有受試者獲得了質(zhì)量較好的DKI圖像，腎臟形態(tài)正常，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)顯示清晰(圖1)。

圖1 對(duì)照組受試者的DKI參數(shù)圖，顯示腎臟形態(tài)正常，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)顯示清晰。a)平均擴(kuò)散系數(shù)圖；b)平均峰度圖。

1.兩位醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的一致性

兩位醫(yī)師測(cè)量的腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD和MK值的一致性均較好。測(cè)量的皮質(zhì)MD及MK值的ICC值分別為0.914(95%CI：0.872～0.943)和0.970(95%CI：0.955～0.980)，測(cè)量的髓質(zhì)MD及MK值的ICC值分別為0.911(95%CI：0.868～0.941)和0.916(95%CI：0.875～0.944)。

2.DKI參數(shù)值的測(cè)量結(jié)果及比較

對(duì)照組、輕度腎損害組及中重度腎損害組的腎皮質(zhì)和髓質(zhì)MD和MK值及組間比較結(jié)果見表1。三組的腎皮質(zhì)MD值均明顯高于腎髓質(zhì)，而腎髓質(zhì)的MK值均高于腎皮質(zhì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組之間腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=45.729，P<0.01；F=32.345，P<0.01)；三組之間腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MK值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=61.414，P<0.01；F=52.588，P<0.01)。進(jìn)一步組間兩兩比較，對(duì)照組與輕度腎損害組之間，輕度腎損害組與中重度腎損害組之間，對(duì)照組與中重度腎損害組之間，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD和MK值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 各組受試者之間腎皮質(zhì)和髓質(zhì)MD和MK值的比較

3.DKI參數(shù)值與eGFR的相關(guān)性

CKD患者腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD值均與eGFR呈中度正相關(guān)(r=0.684，P<0.01；r=0.451，P<0.01)；CKD患者腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MK值均與eGFR呈高度負(fù)相關(guān)(r=-0.757，P<0.01；r=-0.719，P<0.01)。

4.DKI參數(shù)值的診斷效能

皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD和MK值鑒別輕度與中重度腎損害組、輕度腎損害組與對(duì)照組的診斷效能指標(biāo)值見表2。輕度與中重度腎損害組的鑒別：以皮質(zhì)MK值的ROC下面積最大(0.907)；皮質(zhì)MD的截?cái)嘀禐?.51×10-3mm2/s或皮質(zhì)MK的截?cái)嘀禐?.60時(shí)鑒別診斷的特異度最高，為95.5%；髓質(zhì)MK的截?cái)嘀禐?.65時(shí)鑒別診斷的敏感度最高，為80.8%。

表2 DKI參數(shù)對(duì)腎功能損害的鑒別診斷效能

輕度腎損害組與對(duì)照組的鑒別：以髓質(zhì)MD值的ROC下面積最大(0.851)；當(dāng)髓質(zhì)MK值的截?cái)嘀禐?.60時(shí)鑒別診斷的特異度最高，達(dá)100.0%；皮質(zhì)MD的截?cái)嘀?.76×10-3mm2/s或髓質(zhì)MD的截?cái)嘀禐?.21×10-3mm2/s時(shí)鑒別診斷的敏感度最高，均為70.5%。

討 論

CKD患者腎臟的主要病理學(xué)改變?yōu)槟I小管萎縮、腎小球硬化及間質(zhì)纖維化等，這些病理學(xué)變化不僅可以降低腎臟的血流灌注和含水量，還會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞外間隙中水分子的擴(kuò)散受限，使得腎組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受到影響[4]。DWI可以通過評(píng)估組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限的程度來間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)的改變[11]。DWI是基于體內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)呈高斯分布的假設(shè)，但實(shí)際上，組織微觀結(jié)構(gòu)是復(fù)雜的，諸如細(xì)胞間隙、細(xì)胞膜和細(xì)胞器等結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)偏離高斯分布的模式[6]，而DKI以非高斯模型為基礎(chǔ)，能反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)偏離高斯分布的程度[12]，從而能更準(zhǔn)確地評(píng)估腎功能的改變。此外，有研究者認(rèn)為當(dāng)b<400 s/mm2時(shí)，DKI成像會(huì)受到體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的影響[13]。因此，本研究中我們采用的一組b值中除0 s/mm2之外，其它b值均大于400 s/mm2，從而盡量避免血流灌注對(duì)參數(shù)值測(cè)量的影響。

1.腎臟皮、髓質(zhì)間DKI參數(shù)值的差異

腎臟皮質(zhì)的血流灌注比腎髓質(zhì)豐富，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)更為活躍，而且腎髓質(zhì)內(nèi)集合管和腎小管的排列具有顯著的方向性[14]，結(jié)構(gòu)比腎皮質(zhì)更為復(fù)雜，腎髓質(zhì)內(nèi)管壁等多種因素會(huì)限制水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，使得水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)相對(duì)于高斯分布偏離地更明顯，因此理論上腎皮質(zhì)的MD值大于腎髓質(zhì)，而腎髓質(zhì)的MK值大于腎皮質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，三組受試者的腎皮質(zhì)MD值均高于腎髓質(zhì)，而腎皮質(zhì)的MK值低于腎髓質(zhì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，本研究結(jié)果與既往的研究結(jié)果基本一致[15-16]。

2.CKD患者腎臟DKI參數(shù)值的變化

魏偉等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腎實(shí)質(zhì)的MD值低于健康志愿者，而腎實(shí)質(zhì)的MK值高于健康志愿者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與此類似的是，我們的研究結(jié)果顯示輕度、中重度腎損害組腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD值均明顯低于對(duì)照組，而MK值均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CKD患者的上述表現(xiàn)可能是因?yàn)槟I臟所發(fā)生的一系列病理學(xué)改變所致，包括腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化和腎小管萎縮等，不僅導(dǎo)致腎臟的血流灌注和含水量減少[4]，而且導(dǎo)致腎組織微觀結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，限制水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的同時(shí)也使得擴(kuò)散位移偏離高斯分布的程度更顯著。不僅如此，我們還發(fā)現(xiàn)，與輕度腎損害組相比，中重度腎損害組皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD值明顯減低，而MK值明顯增高。Liu等[18]采用DKI評(píng)估IgA腎病腎功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，中重度腎損害組腎皮質(zhì)MK值明顯高于輕度腎損害組，而兩者腎皮質(zhì)的MD值之間無明顯差異。之所以上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果存在一定的差異，我們認(rèn)為可能與樣本量大小、DKI參數(shù)的設(shè)置等因素有關(guān)。我們的研究在上述研究的基礎(chǔ)上，不僅擴(kuò)大了CKD患者的樣本量，而且設(shè)置了對(duì)照組，同時(shí)測(cè)量了腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD和MK值，得出的結(jié)果和結(jié)論應(yīng)該更具有代表性。此外，Zhou等[15]采用DKI評(píng)估糖尿病腎病大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病腎病的大鼠腎皮髓質(zhì)MK值明顯高于健康大鼠，而腎皮髓質(zhì)MD值明顯低于健康大鼠。這與我們的研究結(jié)果類似。Li等[19]利用單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠進(jìn)行DKI評(píng)估腎纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，隨著腎纖維化的進(jìn)展，大鼠腎皮髓質(zhì)的MD值會(huì)逐漸降低。綜合以上研究和我們研究的結(jié)果，似乎可以提示隨著腎功能的不斷衰退，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的受限及擴(kuò)散位移偏離高斯分布的程度會(huì)進(jìn)一步加深，從而導(dǎo)致腎皮髓質(zhì)MK值增高，MD值降低。

3.CKD腎臟eGFR與DKI參數(shù)值的關(guān)系

我們的研究發(fā)現(xiàn)CKD患者腎皮髓質(zhì)MD值低于對(duì)照組，而腎皮髓質(zhì)MK值高于對(duì)照組；并且輕度腎損害組與中重度腎損害組間腎皮髓質(zhì)MD及MK值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu等[18]采用DKI評(píng)估IgA腎病腎功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，腎皮質(zhì)的MK值與eGFR呈高度負(fù)相關(guān)關(guān)系，與此類似的是，本研究結(jié)果顯示CKD患者腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MD值與eGFR呈中度正相關(guān)關(guān)系，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MK值與eGFR呈高度負(fù)相關(guān)關(guān)系。這些結(jié)果提示腎臟DKI可以用于評(píng)估CKD患者的腎功能。

4.DKI參數(shù)評(píng)估腎功能損害程度的診斷效能

本研究結(jié)果顯示，鑒別輕度與中重度腎損害組，以腎皮質(zhì)MK值的ROC下面積最大；而鑒別輕度腎損害組與對(duì)照組，以髓質(zhì)MD值的ROC下面積最大。與本研究結(jié)果類似的是，Liu等[18]的研究結(jié)果亦顯示腎皮質(zhì)MK值鑒別輕度與重度腎小球硬化的ROC下面積最大。而魏偉等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，腎實(shí)質(zhì)MK值鑒別早期糖尿病腎病患者與健康志愿者的ROC下面積最大。我們認(rèn)為可能是因?yàn)樗麄兊难芯繙y(cè)量的是腎實(shí)質(zhì)的DKI參數(shù)值，未將腎皮質(zhì)和髓質(zhì)分開測(cè)量，從而導(dǎo)致研究結(jié)果與我們的結(jié)果間存在差異。綜上所述，我們的研究結(jié)果顯示DKI不僅可以用來診斷輕度腎損害(早期CKD)患者，還可以用于評(píng)估CKD的分期。

5.本研究的優(yōu)勢(shì)和局限性

本研究的優(yōu)勢(shì)有以下幾個(gè)方面：首先，組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性(細(xì)胞間隙、細(xì)胞膜和細(xì)胞器等)會(huì)導(dǎo)致組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)呈非高斯分布的模式，而傳統(tǒng)的DWI技術(shù)是基于體內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)呈高斯分布的假設(shè)，所以本研究中采用的是DKI技術(shù)，較DWI能更準(zhǔn)確地反映腎組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況，本研究結(jié)果相比于以往的采用DWI評(píng)估慢性腎臟病的研究結(jié)果應(yīng)該更準(zhǔn)確[4,20-21]；其次，本研究中采用的b值中除0 s/mm2之外，其它均大于400 s/mm2，從而盡量避免了血流灌注對(duì)參數(shù)值測(cè)量的影響，相對(duì)于其它腎臟DKI的研究[22]，本研究中DKI參數(shù)的測(cè)量值應(yīng)該更精確；最后，本研究中設(shè)置了健康對(duì)照組，相比于以往DKI評(píng)估腎臟病的研究[18]，本研究的結(jié)論應(yīng)該更具代表性和適用性。

當(dāng)然，本研究也存在局限性：首先，本研究缺少CKD患者腎臟穿刺活檢的病理結(jié)果，未能研究DKI評(píng)估CKD病理分型的價(jià)值；其次，本研究的樣本量不足，未能將CKD患者按1～5期進(jìn)行分組研究。

綜上所述，DKI可以為CKD腎功能的評(píng)估提供有價(jià)值的信息。