黃光明，賀盛發(fā)，王希斌，黃 春，張宏亮

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南寧 530021）

化學治療是目前治療惡性腫瘤的主要方式。大部分傳統(tǒng)化療藥物都有較強的致吐作用，患者應用時容易出現(xiàn)劇烈的惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應。在化療同時給與相應藥物預防胃腸道反應，提高腫瘤患者化療過程的生活質(zhì)量至關(guān)重要。臨床上常使用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體阻滯劑預防化療所致胃腸道反應。但目前國內(nèi)外各指南及專家共識對是否聯(lián)用PPI的意見并未統(tǒng)一?！睹绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實踐指南（Version 1.2020）》及我國《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014 版）》建議PPI 可選擇性的應用于化療過程中出現(xiàn)胃部不適腫瘤患者，《CSCO 抗腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預防及治療指南（2019）》認為靜脈輸注中高致吐風險抗腫瘤藥物時可酌情聯(lián)合使用PPI?！痘熕聬盒膰I吐全程管理上海專家共識（2018）》認為靜脈化療所致各種致吐風險預防方案均可考慮聯(lián)合使用PPI。基于此，本研究開展此項Meta分析，探討PPI預防化療所致胃腸道反應的臨床療效與安全性，為臨床合理運用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 數(shù)據(jù)庫 選擇中文數(shù)據(jù)庫：CBM、VIP、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed，Embase以及Cochrane 協(xié)作網(wǎng)和WHO網(wǎng)站。檢索時限均為從建庫或建網(wǎng)至2020年5月。

1.1.2 檢索詞 選擇中文檢索詞包括：質(zhì)子泵抑制劑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、奧美拉唑、艾司美拉唑、艾普拉唑、化療、腫瘤藥物、胃腸道反應、消化道反應、惡心、嘔吐；英文檢索詞包括：proton pump inhibitors，lansoprazole，rabeprazole，omeprazole，pantoprazole，esomeprazole，Ilaprazole，Chemotherapy-Induced Nausea AND Vomiting，CINV，Vomit*，nausea，Digestive，Signs and Symptoms，gastrointestinal reaction，chemotherapy，Antineoplastic Agents.

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 已經(jīng)公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法，研究中技術(shù)數(shù)據(jù)必須完整，不限研究地域，語種僅限中文及英文。

1.2.2 研究對象 所有患者均符合為惡性腫瘤的診斷標準，化療方案中含有中高致吐風險的抗腫瘤藥物。不限腫瘤類型、化療次數(shù)、年齡、性別、種族及地域。

1.2.3 干預措施 對照組采用常規(guī)的止嘔方案，PPI組則在對照組的止嘔方案上加用質(zhì)子泵抑制劑。

1.2.4 結(jié)局指標（1）有效性指標按NCI CTCAE 4版的毒性指標及分級標準進行評級；0級為無惡心嘔吐，1級為惡心無嘔吐；2級為暫時性嘔吐；3級為嘔吐需要治療；4 級為頑固性嘔吐難以控制；0～1 級為有效。（2）安全性指標頭疼、頭暈、便秘、腹瀉等不良反應發(fā)生率。

1.3 排除文獻（1）非隨機對照試驗；（2）個案報道、經(jīng)驗總結(jié)、綜述類文獻；（3）數(shù)據(jù)經(jīng)重復報道的試驗；（4）文獻數(shù)據(jù)資料不完整，與作者聯(lián)系有未獲得回復；（5）無法獲得全文的文獻。

1.4 資料提取首 先由2 名獨立的研究人員根據(jù)已確定的納入和排除標準，對每篇RCT 的題目和摘要進行審查和評價，確定符合入選標準的文獻。最后 2 名獨立研究人員根據(jù)納入標準進行討論，達成共識后，形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

1.5 文獻評價 文獻偏倚風險評估：由2名評價員按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1 版偏倚風險評估標準獨立評估，如遇分歧通過第3 位評價員介入并討論達成一致。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2 版軟件對資料進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用優(yōu)勢比(odds ratio，OR）計算統(tǒng)計量，效應量以95%CI表示。先通過卡方檢驗確定研究間是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%可認為多個同類研究具有同質(zhì)性，可選用固定效應模型進行Meta 分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻的特點及質(zhì)量評價 初篩總共檢索到134篇文獻，其中中文124篇，英文10篇。剔除重復文獻，仔細閱讀文獻題目、摘要及全文后，排除預防胃黏膜損傷、胃黏膜出血等不符合療效評價標準等，最終納入21篇文獻，共2 106例患者，其中PPI組1 089 例，對照組1 017 例。納入文獻的質(zhì)量評價和基本特點分別見圖1～圖2及表1。

圖1 納入研究的方法學質(zhì)量評價

圖2 偏倚風險圖

表1 納入文獻的基本特點

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 預防惡心嘔吐效果 總共10 篇文獻以預防惡心嘔吐發(fā)生有效率作為效應指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，Chi2=6.05，I2=0%，P=0.74，采用固定效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示：PPI 組在預防化療所致惡心嘔吐臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.22，95%CI(0.15～0.31)，P＜0.001］，見圖3。5 個泮托拉唑亞組Meta 分析結(jié)果顯示：泮托拉唑組在預防惡心嘔吐發(fā)生有效率上顯著高于對照組［OR=0.17，95%CI(0.10～0.28)，P＜0.001］。5 個奧美拉唑亞組Meta 分析結(jié)果顯示：奧美拉唑組在預防惡心嘔吐發(fā)生有效率上顯著高于對照組［OR=0.28，95%CI(0.17～0.45)，P＜0.001］。

圖3 預防惡心嘔吐發(fā)生有效率的Meta分析

2.2.2 預防惡心效果 共有11 篇文獻采用預防區(qū)分惡心、嘔吐發(fā)生有效率作為效應指標。單獨以預防惡心發(fā)生有效率作為評價指標的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，Chi2=11.01，I2=9%，P=0.36，采用固定效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示：PPI 組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.40，95%CI(0.30～0.53)，P＜0.001］。7 個泮托拉唑亞組Meta分析結(jié)果顯示：泮托拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.42，95%CI (0.30～0.59)，P＜0.001］。另4 個奧美拉唑亞組Meta分析結(jié)果顯示，奧美拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.35，95%CI(0.20～0.61)，P＜0.001］，結(jié)果見圖4。

圖4 預防惡心發(fā)生有效率的Meta分析

2.2.3 預防嘔吐效果 11 篇研究單獨以預防嘔吐發(fā)生有效率作為評價指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，Chi2=13.66，I2=27%，P=0.19，采用固定效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示：PPI 組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.41，95%CI(0.31～0.55)，P＜0.001］。7 個泮托拉唑亞組Meta分析結(jié)果顯示：泮托拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.41，95%CI(0.29～0.58)，P＜0.001］。4個奧美拉唑亞組Meta分析結(jié)果顯示，奧美拉唑組在預防化療所致惡心臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.42，95%CI(0.24～0.73)，P=0.002］，結(jié)果見圖5。

圖5 預防嘔吐發(fā)生有效率的Meta分析

2.2.4 預防食欲不振效果 共有10 篇文獻報道了用藥過程中發(fā)生食欲不振情況。以預防食欲不振發(fā)生效果作為效應指標的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，Chi2=4.22，I2=0%，P=0.90，采用固定效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示：PPI 組在預防化療所致食欲不振發(fā)生臨床效果上明顯高于對照組，且有顯著差異［OR=0.44，95%CI(0.33～0.59)，P＜0.001］。7 個泮托拉唑亞組Meta分析結(jié)果顯示：泮托拉唑組在預防化療所致食欲不振發(fā)生臨床效果上明顯高于對照組［OR=0.38，95%CI(0.27～0.54)，P＜0.001］。3個奧美拉唑亞組Meta分析結(jié)果顯示：奧美拉唑組在預防化療所致食欲不振發(fā)生臨床效果上高于對照組，但無明顯差異［OR=0.64，95%CI(0.38～1.07)，P=0.09］。結(jié)果見圖6。

圖6 預防食欲不振發(fā)生有效率的Meta分析

2.2.5 不良反應發(fā)生率 共有8篇文獻報道了患者在用藥過程中出現(xiàn)不良反應發(fā)生情況。主要不良反應包括頭痛、頭暈、腹瀉以及便秘等。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，Chi2=1.21，I2=0%，P=0.99，采用固定效應模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示：PPI 組不良反應發(fā)生率與對照組相比，無顯著差異［OR=0.91，95%CI(0.64～1.29)，P=0.61］。6 個泮托拉唑亞組Meta結(jié)果顯示泮托拉唑組與對照組在不良反應發(fā)生率上無顯著差異［OR=0.90，95%CI(0.63～1.30)，P=0.58］。2個奧美拉唑亞組Meta分析結(jié)果顯示：奧美拉唑組與對照組在不良反應發(fā)生率上無顯著差異［OR=1.00，95%CI(0.29～3.46)，p=1.00］，結(jié)果見圖7。

圖7 不良反應發(fā)生率的Meta分析

2.3 發(fā)表偏倚分析 對預防惡心、嘔吐發(fā)生有效率、預防惡心發(fā)生有效率、預防嘔吐發(fā)生有效率、預防食欲不振有效率及不良反應發(fā)生率為指標繪制漏斗圖，5個漏斗圖結(jié)果都顯示左右基本對稱，表明納入研究的發(fā)表偏倚較低。

3 討論

化療是目前治療惡性腫瘤的重要手段之一，以惡心、嘔吐、食欲不振為主要特點的胃腸道反應是腫瘤化療過程中最常發(fā)生且最令患者痛苦的副作用，容易導致代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)及體重減輕，對患者的體力功能、社會功能、情感都造成顯著的負面影響，不僅給患者帶來了治療上的痛苦，而且嚴重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量，降低繼續(xù)治療的依從性[22]。

本研究全面檢索相關(guān)文獻，共納入了21 篇文獻，采用Cochrane 偏倚風險評估工具對這些文獻進行方法學質(zhì)量評價。結(jié)果顯示，除實施過程存在一定的風險之外，其余數(shù)據(jù)完整性、發(fā)表偏倚以及隨機化等均為低風險，而分配隱藏、研究結(jié)局的盲法評價以及其他偏倚來源這幾項均為不清楚。總體而言，這些研究總體質(zhì)量中等，可以進行后續(xù)的定量合成。

化療藥物誘發(fā)惡心、嘔吐等胃腸道反應是多種因素綜合的結(jié)果，除了與抗腫瘤藥物致吐作用有關(guān)外，還與個人體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病和治療方案等有關(guān)。其產(chǎn)生機制也較為復雜，可能與化療藥物進入體內(nèi)后促進5-羥色胺、多巴胺等神經(jīng)活性物質(zhì)釋放有關(guān)，這類活性物質(zhì)可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)相應受體，從而誘發(fā)惡心嘔吐等胃腸道反應[23]?？鼓[瘤藥物通過直接刺激胃腸道，誘發(fā)腸道黏膜化學炎性改變，引起胃酸過度分泌，造成胃腸黏膜急性損害，也加重了惡心嘔吐等胃腸道反應發(fā)生[24]。PPI 通過特異性地抑制胃黏膜細胞H+/K+-ATP 酶，使壁細胞內(nèi)H+不能轉(zhuǎn)運入胃腔，減少了胃液中胃酸量，減輕了化療藥物對胃腸道黏膜直接損傷，促進了黏膜損傷修復；此外，PPI 還通過抑制胃酸分泌，減輕H+對嗜鉻細胞刺激，減少5-HT3等神經(jīng)物質(zhì)釋放，從而減輕化療所致惡心嘔吐反應發(fā)生[25]。Meta 分析結(jié)果也顯示，PPI組在預防化療所致的惡心、嘔吐以及食欲不振等胃腸道反應發(fā)生有效率上明顯優(yōu)于對照組。由于文獻所納入研究的PPI 各不相同，主要包括泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑，為避免因不同PPI 造成結(jié)果的差異，筆者對Meta 分析進行了亞組分析，結(jié)果顯示不同PPI 在預防化療所致胃腸道反應發(fā)生上顯示出了同樣的效果。

從納入的研究來看，本研究仍存在一些局限性：（1）PPI用于預防化療所致惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應的研究和納入的樣本具有一定的數(shù)量，但絕大部分文獻的質(zhì)量并不高，因此本研究所納入的文獻可能存在偏倚風險，從而影響到本次研究的證據(jù)強度。（2）本研究僅納入了言語為中文和英文的文獻，可能存在數(shù)據(jù)缺失的影響，而且通過實際檢索后符合納入條件的研究絕大部分為國內(nèi)研究，也可能存在地域局限性。因此，上述結(jié)果還需要更多大樣本、多中心、方法科學和規(guī)范的隨機對照實驗來進一步驗證。