葉曉濱

廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，福建 廈門 361012

最常見的微血管并發(fā)癥是糖尿病神經(jīng)病變，DM最常見的慢性并發(fā)癥是DPN，它是DM所致周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)損傷的一種形式，占全世界所有神經(jīng)病病例的一半[1]，DPN早期病理改變以小神經(jīng)纖維損傷為主，之后使糖尿病足潰瘍和下肢截肢的病情加速，發(fā)病率高，死亡率高，患者生活質(zhì)量差。當(dāng)代醫(yī)家通過臨床試驗(yàn)得出DPN的病理環(huán)節(jié)包含神經(jīng)微環(huán)境破壞與神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、微循環(huán)障礙和免疫異常等相關(guān)因素，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)改善DPN病理疼痛的發(fā)展主要通過降血糖、降血脂、抗氧化和抗炎作用等癥狀性治療來實(shí)現(xiàn)，臨床治療效果不樂觀。調(diào)查研究[2]發(fā)現(xiàn)，DPN的發(fā)病率增長趨勢仍不斷上升，干預(yù)DPN是目前臨床研究重點(diǎn)內(nèi)容之一。中醫(yī)藥在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的防治方面具有一定的優(yōu)勢，在治療DPN方面也顯示出其優(yōu)勢，黃芪及其中成藥作為臨床常用中醫(yī)藥，能夠治療各種氣虛瘀血阻滯病患，顯著改善DPN患者的周圍神經(jīng)功能，本文就近年來黃芪及其中成藥的黃芪對DPN干預(yù)作用進(jìn)行綜述。

1 糖尿病周圍神經(jīng)病變的中醫(yī)病因病機(jī)

在中醫(yī)中并未出現(xiàn)DPN的病名及病癥，但對其癥狀、病因病機(jī)有相關(guān)記載?！锻跣窀哚t(yī)案》、《證治要訣》以及朱丹溪在《丹溪心法》等相關(guān)文獻(xiàn)有消渴的DPN癥狀以及后期神經(jīng)和眼球病變的描述和記載[3]，依據(jù)合臨床表現(xiàn)，歸屬于中醫(yī)“痹證”“痿證”范疇，主要特點(diǎn)有“麻、涼、痛、痿”。雖然各位醫(yī)家對DPN的病因病機(jī)有不同的觀點(diǎn)，但都認(rèn)為DPN以氣虛或陰虛或者陰陽兩虛為本，以氣滯、痰凝、血瘀為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，且虛實(shí)夾雜?？梢?，DPN的病理基礎(chǔ)是消渴日久，氣血不和，血行凝滯，脈絡(luò)痹阻。經(jīng)過DPN中醫(yī)辨證論治后對證型進(jìn)行劃分，呈現(xiàn)氣虛血瘀、 陰虛血瘀及痰瘀阻絡(luò)等六大類，其中所有證型中比例最高的是氣虛血瘀證[4]。氣虛和血瘀貫穿疾病始終，糖尿病中晚期病程較長易耗傷元?dú)?，久病則氣虛，隨年紀(jì)漸長，臟腑功能逐漸減退，元?dú)庾运ィ凰撤矢屎裎?、辛辣香燥之物損傷脾臟運(yùn)化，胃的受納腐熟，水谷精微化生不足，后天乏源等漸漸導(dǎo)致其他臟腑氣虛。過度的勞神和思慮也是氣虛的原因之一，脾在志為思，直接影響脾臟運(yùn)化功能，心藏神主血，血為氣之母，過度勞神耗傷心血；氣為血之帥，氣虛致血液運(yùn)行不暢，久易致血瘀。DPN患者呈現(xiàn)肢體麻木，攣急疼痛，肌肉無力以及萎縮等臨床癥狀正是氣虛血瘀的體現(xiàn)。

2 含黃芪治療氣虛血瘀證的中成藥干預(yù)糖尿病周圍神經(jīng)病變

氣虛血瘀證的病機(jī)較為復(fù)雜，證候多樣，病情纏綿難愈，可累及臟腑的氣血津液。氣虛無以行血，血行不暢易致脈絡(luò)阻滯，瘀血停滯，新血不生，氣血不足致筋脈失養(yǎng)，現(xiàn)肢體麻木或感覺障礙[5]。DPN患者臨床現(xiàn)神疲、懶言、自汗、畏風(fēng)或者舌體胖大等氣虛癥狀，說明在DPN發(fā)病過程中的起主導(dǎo)作用的是氣虛。因此，遷延不愈的癥結(jié)是氣虛，造成本病的主要原因是血瘀，對于氣虛血瘀型DPN患者中醫(yī)治療應(yīng)采用益氣扶正、化瘀通絡(luò)為主，益氣則瘀血可散，化瘀則氣血自生，進(jìn)而本病可愈。治療以溫通陽氣與益氣健脾同用，使氣得行，陽得通，陽氣溫煦四肢；養(yǎng)血與活血結(jié)合，生養(yǎng)之血布達(dá)全身，榮養(yǎng)血脈筋骨；益氣與養(yǎng)血相伴，子母互助，氣有養(yǎng)，血得行，氣血為人體所用，應(yīng)當(dāng)以益氣和養(yǎng)血并用，活血和通絡(luò)并重作為臨床治療原則。以下對含黃芪治療氣虛血瘀證的中成藥干預(yù)DPN研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

2.1 黃芪 黃芪，來源于豆科植物黃芪的干燥根，為補(bǔ)氣益衛(wèi)之良藥。黃芪益衛(wèi)固表和補(bǔ)氣升陽的功效可以祛除風(fēng)邪和濕邪，緩解DPN患者的痹痛，黃芪性味為甘，補(bǔ)益人體，輔助正氣，可改善DPN患者氣虛、氣血兩虛甚至陰陽兩虛。另外黃芪歸脾經(jīng)，可疏通并健運(yùn)脾氣，使水谷精微輸布四肢，使DPN患者四肢麻木無力的癥狀得以緩解，黃芪補(bǔ)氣益氣的功效又符合中醫(yī)理論關(guān)于“氣能生血”之學(xué)說。張伏芝等[6]通過中醫(yī)臨床文獻(xiàn)分析研究中醫(yī)治療DPN的臨床用藥規(guī)律，表明黃芪中的活性成分——黃芪甲苷和黃芪多糖有改善DPN的作用。其中，黃芪甲苷[7]能改善有髓神經(jīng)纖維脫髓鞘和神經(jīng)外膜糖化蛋白的沉積現(xiàn)象，提高神經(jīng)細(xì)胞膜和紅細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，神經(jīng)組織中谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)活性，抑制醛糖還原酶(Aldose reductase EC 1.1.1.21 AR)異常表達(dá)，降低神經(jīng)和紅細(xì)胞晚期糖基化終末產(chǎn)物的累積，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)敏感性。黃芪甲苷還能提高細(xì)胞存活率，使上清液中8-羥基脫氧鳥苷酸含量下降，保護(hù)高糖誘導(dǎo)的SH-SY5 Y細(xì)胞凋亡。黃芪多糖[8]可提高腦組織神經(jīng)生長因子的表達(dá)，激活神經(jīng)存活信號通路，促進(jìn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制神經(jīng)元凋亡，以降低腦組織衰老和神經(jīng)元受損的風(fēng)險(xiǎn)。綜上，通過藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，單味藥黃芪的有效成分黃芪甲苷和黃芪多糖通過激活神經(jīng)細(xì)胞信號通路表達(dá)以發(fā)揮作用，從中醫(yī)角度看，黃芪的益氣活血功效能有效改善患者證候，直達(dá)病機(jī)。因此，黃芪可有效干預(yù)DPN損害。

2.2 黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯是《金匱要略》中的方劑，黃芪和桂枝共為君藥，還有芍藥、生姜和大棗構(gòu)成，有通陽益氣、和營衛(wèi)，行痹痛之功，臨床上可用于治療血痹虛勞，適合DPN以氣虛為本，血瘀為標(biāo)的病機(jī)特點(diǎn)。Pang等[9]研究表明，黃芪桂枝五物方治療DPN的作用機(jī)制，可能通過改善多種神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)血液流動(dòng)，減少自由基的產(chǎn)生來完成。同時(shí)，黃芪桂枝五物湯能發(fā)揮多種治療作用，是通過作用于多個(gè)靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的。方中黃芪和芍藥均能降血糖，黃芪除能降低血液黏度，又能抑制凝血和血小板聚集，桂枝通過擴(kuò)張血管，調(diào)整血液循環(huán)，因此全方能減輕DPN的癥狀，提高臨床綜合療效。方穎等[10]通過DPN大鼠模型，研究黃芪桂枝五物湯治療DPN的作用機(jī)制，可能與阻斷晚期糖基化終產(chǎn)物(Advanced glycation end products，AGEs)/晚期糖基化終產(chǎn)物受體(Receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear transcription factor-κB, NF-κB)信號通路中組織細(xì)胞表面RAGE表達(dá)、抑制NF-κB激活及其引發(fā)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α觸發(fā)的氧化應(yīng)激和過度炎癥反應(yīng)，避免細(xì)胞受損和功能紊亂有關(guān)。綜上，黃芪桂枝五物湯從方劑配伍角度看，黃芪與桂枝配伍，發(fā)揮益氣溫陽、活血通脈的功效，可使益氣溫經(jīng)之功效大增，改善患者臨床癥狀，同時(shí)桂姜可調(diào)和營衛(wèi)，姜棗可調(diào)和脾胃，五藥共用，改善氣虛虧虛，疏通經(jīng)絡(luò)；從現(xiàn)代基礎(chǔ)研究[11]看，黃芪桂枝五物湯可降低血清炎癥因子，減輕周圍神經(jīng)組織的炎反應(yīng)，阻斷相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，達(dá)到神經(jīng)的恢復(fù)與再生。

2.3 參芪降糖顆粒 參芪降糖顆粒主要由五味子、黃芪、山藥等11種中草藥配制而成，具有滋陰生津、健脾和胃以及滋腎固本的作用，能調(diào)血脂，降血糖，促進(jìn)胰島素分泌。通過調(diào)節(jié)氣虛，滋補(bǔ)肝腎，抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB活性，抑制坐骨神經(jīng)中蛋白激酶表達(dá)來減緩周圍神經(jīng)病變[12]。此外，氧化應(yīng)激被公認(rèn)為是DPN發(fā)生發(fā)展的核心[13]，黃芪含有抗氧化活性較強(qiáng)的成分——黃芪甲苷、黃芪多糖和異黃酮，抑制自由基產(chǎn)生，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞，提高機(jī)體抗氧化酶活力；方中所含成分人參超氧化物歧化酶活力相對穩(wěn)定，抗氧化作用顯著。黃芪甲苷還可以抑制高糖誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞增殖；黃芪中所含主要異黃酮具有抑制衰老誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用；地黃提取物可降低血尿素氮水平。參芪降糖顆粒通過體外實(shí)驗(yàn)顯示是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑[14]，在腎臟有多個(gè)靶點(diǎn)，通過降低DM模型大鼠腎小球和腎小管細(xì)胞凋亡率，減緩腎纖維化對腎進(jìn)行保護(hù)。綜上，參芪降糖顆粒通過對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者氣陰兩傷,脈絡(luò)瘀阻的病機(jī)發(fā)揮益氣養(yǎng)陰,滋脾補(bǔ)腎之功；現(xiàn)代研究[15]證實(shí)參芪降糖顆粒通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF活性, 抑制坐骨神經(jīng)中蛋白激酶表達(dá), 從而減緩周圍神經(jīng)病變，這樣的作用機(jī)制與黃芪的有效成分黃芪甲苷抑制細(xì)胞凋亡密切相關(guān)；同時(shí)參芪降糖顆粒的作用機(jī)制仍是多靶點(diǎn)、多途徑的作用過程，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。

2.4 復(fù)方血栓通膠囊 復(fù)方血栓通膠囊由四種珍貴藥材構(gòu)成，三七、丹參、黃芪和玄參是其成分，全方通過益氣、活血、化瘀實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張血管，抗血栓，能改善微循環(huán)，提高抗缺氧。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)，出自神經(jīng)營養(yǎng)因子家族，在大腦發(fā)育過程中調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長、分化和存活，參與外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和發(fā)育，影響分化和增殖，還影響突觸活動(dòng)，可以改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能。研究證明[16]2型DM患者的血清BDNF水平顯著降低，BDNF的平衡有助于糖代謝。此外，BDNF可以降低神經(jīng)元的興奮性來減輕DM患者的疼痛癥狀，并且抑制腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，可能是DPN疼痛治療的潛在靶點(diǎn)[17]。因此，反映周圍神經(jīng)受損的情況可通過BDNF的含量來衡量；反映神經(jīng)細(xì)胞炎癥損傷的重要因子是TNF-α；白細(xì)胞介素-6(Interleukin- 6，IL- 6)的含量充分反映炎癥反應(yīng)的程度，且與TNF-α相互影響。復(fù)方血栓通膠囊治療DPN的作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)證明[18]與增加血清中BDNF含量，改善神經(jīng)的營養(yǎng)作用，降低血清中TNF-α、IL- 6的含量，減輕炎癥反應(yīng)，起到神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，BDNF的上調(diào)對DPN有一定保護(hù)作用。綜上，復(fù)方血栓通膠囊以益氣活血為主，以改善患者中醫(yī)證候，其現(xiàn)代作用機(jī)制主要為增加血清神經(jīng)營養(yǎng)因子，降低炎癥反應(yīng)，這與組成藥物密切相關(guān)，三七的有效成分三七總皂苷可減少白細(xì)胞移動(dòng)指數(shù)，阻止炎癥細(xì)胞增生，降低炎癥反應(yīng)；黃芪多糖可顯著降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量，改善神經(jīng)功能，進(jìn)一步發(fā)揮營養(yǎng)腦神經(jīng)作用。

2.5 木丹顆粒 木丹顆粒有黃芪和川芎等補(bǔ)氣補(bǔ)血成分，還有赤芍、丹參、蘇木、雞血藤、延胡索等多種中草藥，全方能益氣、補(bǔ)血活血、通絡(luò)止痛。方中含有當(dāng)歸多糖等多糖成分，有提高抗氧化酶活性、清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，抗氧化、抗衰老等作用，可以通過減少細(xì)胞內(nèi)自由基來改善衰老和與年齡有關(guān)的疾病。蘇木中主要成分——巴西蘇木素，藥理活性有抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)，研究[19]表明蘇木提取物能保護(hù)神經(jīng)元，來源于其可調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)炎癥和軸突生成，這些生物過程可能受150個(gè)已識別的潛在靶蛋白控制，并且通過提升血清谷胱甘肽的含量，降低血清IL-6的含量來治療DPN。研究[20]發(fā)現(xiàn)，木丹顆粒有抗凝、調(diào)脂、溶栓、祛除血管內(nèi)瘀血和恢復(fù)受損神經(jīng)彈性的作用。木丹顆粒可通過影響神經(jīng)組織Na+-K+-ATP酶的代謝及神經(jīng)組織中的環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷含量修復(fù)神經(jīng)功能[21]；還可以增強(qiáng)微循環(huán)的抗氧化能力，減少氧化損傷來修復(fù)受損神經(jīng)，另外還可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)代謝物水平，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解身體疼痛癥狀和改善微循環(huán)來延緩或逆轉(zhuǎn)DPN的發(fā)生和發(fā)展[22]。綜上，木丹顆粒同樣發(fā)揮益氣活血通絡(luò)之功，方中蘇木可強(qiáng)壯筋骨，進(jìn)一步減輕患者乏力不適的臨床證候，而現(xiàn)代藥理研究[23]顯示了黃芪和當(dāng)歸都含有多糖成分，可進(jìn)一步發(fā)揮抗氧化作用，減輕炎癥反應(yīng)，強(qiáng)壯筋骨的蘇木有效成分巴西蘇木素可保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞，起到營養(yǎng)神經(jīng)作用，該中成藥可改善血液循環(huán)，對于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療療效確切。

2.6 芪參益氣滴丸 芪參益氣滴丸是治療胸痹的常用藥，對氣虛血瘀型心血管疾病的治療有效，含有降香、三七、黃芪和丹參四味珍貴藥材，有益氣扶正、化瘀通絡(luò)的功效。研究[24]表明，芪參益氣滴丸有改善微循環(huán)，降低機(jī)體血液黏度，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，還可以通過降低血液炎癥因子水平以促進(jìn)神經(jīng)功能改善，有助于DPN患者日常生活能力的提升，治療效果顯著。胰島素樣生長因子-1(Insulin-Like Growth Fastor-1，IGF-1)與神經(jīng)功能缺損密切相關(guān)，可降低神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡，神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)細(xì)胞在組織受損時(shí)分泌大量內(nèi)源性IGF-1，芪參益氣滴丸可有效降低TNF-α、IL- 6和IGF-1，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。PI3K/Akt通路調(diào)控異常，與包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的多種人類疾病有關(guān)，Akt是直接抑制促凋亡蛋白細(xì)胞存活的主要介質(zhì)，對糖代謝的調(diào)控意義重大，芪參益氣滴丸通過激活PI3K/Akt通路保護(hù)細(xì)胞免受高糖損傷，減少細(xì)胞凋亡[25]。綜上，糖尿病周圍神經(jīng)病變可造成患者血管閉塞，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，芪參益氣滴丸不僅在心血管領(lǐng)域突出，其相通的作用機(jī)制即改善微循環(huán)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能同樣適用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者，大量的基礎(chǔ)研究也進(jìn)一步證實(shí)了該中成藥的臨床療效及其作用機(jī)制。

圖1 含黃芪中成藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變示意圖

3 討論

黃芪是治療DM及其并發(fā)癥的要藥，被廣泛應(yīng)用于臨床。黃芪在益氣養(yǎng)陰活血方中用的最多，其益氣生津，生津而不傷陰，補(bǔ)氣而不剛燥，適于治療消渴。同時(shí)，久病必虛，黃芪可補(bǔ)氣健脾益肺，亦可補(bǔ)氣消腫，亦可補(bǔ)氣通絡(luò)，托毒、排膿生肌；與祛邪藥同用扶正祛邪，與補(bǔ)益藥同用益氣補(bǔ)虛，能有效地治療DM的各種并發(fā)癥。

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的病機(jī)是消渴日久，氣血不和，血行凝滯，脈絡(luò)痹阻，因此益氣活血通絡(luò)為治療大法，黃芪作為常用益氣活血中藥，在改善糖尿病周圍神經(jīng)病變證候中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其有效成分黃芪甲苷和黃芪多糖通過激活神經(jīng)細(xì)胞信號通路表達(dá)以發(fā)揮作用，中成藥制劑黃芪桂枝五物湯、參芪降糖顆粒、復(fù)方血栓通膠囊、木丹顆粒、參芪益氣滴丸均以黃芪為基礎(chǔ)，發(fā)揮益氣活血，疏通經(jīng)脈作用，直達(dá)病機(jī)；另一方面現(xiàn)代基礎(chǔ)研究證實(shí)此類中成藥可很好發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞因子，降低血清炎癥因子，促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)與再生，但中成藥作用途徑也是多靶點(diǎn)、多途徑，還需更多的基礎(chǔ)研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

黃芪及其中成藥干預(yù)DPN取得了一定的療效，但其研究多停留于動(dòng)物模型中，關(guān)于其臨床應(yīng)用研究的內(nèi)容還相對較少。中草藥化合物所含成分十分復(fù)雜和豐富，目前僅對少數(shù)化合物進(jìn)行了研究，這些成分在臨床實(shí)踐中的安全性也必須得到解決，但這些提取物和化合物的毒理學(xué)研究文獻(xiàn)資料十分匱乏。西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥可明顯提高DPN的臨床療效，但是必須基于中醫(yī)辨證論治。為了充分挖掘中草藥和中成藥的藥用潛力，必須通過創(chuàng)新來彌合實(shí)驗(yàn)結(jié)果與臨床應(yīng)用之間的差距。