張愛玲，溫潤(rùn)耀

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）乳腺科，廣東 東莞523000）

2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌新增人數(shù)占所有新發(fā)腫瘤患者的11.7%；在全球女性癌癥死亡人數(shù)中，乳腺癌位列第一（占所有腫瘤死亡患者的15.5%），是女性的頭號(hào)殺手。因此，乳腺癌的診治任重道遠(yuǎn)、迫在眉睫。

1 乳腺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

2020年，全球新發(fā)癌癥病例1 929萬(wàn)例，其中乳腺癌高達(dá)226萬(wàn)例，首次超過(guò)肺癌（220萬(wàn)例）成為全球第一大癌癥[1]，其中女性癌癥致死的443萬(wàn)人中，乳腺癌達(dá)68萬(wàn)，位居首位。在我國(guó)，根據(jù)中國(guó)城市癌癥登記處的數(shù)據(jù)，過(guò)去30年中，總體癌癥發(fā)病率增加了20%～30%，且每年增長(zhǎng)3%～5%[2-3]。這一增幅顯著高于世界平均1.5%的增幅[3-4]，2020年，女性乳腺癌新發(fā)增至42萬(wàn)例，占全球乳腺癌的18.4%，絕對(duì)數(shù)值為全球第一。

2 乳腺癌的治療進(jìn)展

近50年來(lái)，基于分子分型乳腺癌的治療發(fā)生了劃時(shí)代的變化，乳腺癌治療從局部的唯手術(shù)論向以手術(shù)治療為主輔以放療、化療、內(nèi)分泌、靶向和免疫治療等多種治療手術(shù)結(jié)合的全身綜合治療的理念轉(zhuǎn)變。

2.1 手術(shù)治療乳腺外科手術(shù)治療歷史悠久，從公元1世紀(jì)至今已有2 000多年的歷史[5]。乳腺癌手術(shù)方式的演變，源于基礎(chǔ)理論的深入研究導(dǎo)致治療觀念的轉(zhuǎn)變與更新，乳腺手術(shù)演變史分為以下3個(gè)主要時(shí)期。

2.1.1 單純腫塊切除時(shí)期公元1世紀(jì)，希臘Leonides醫(yī)生首次實(shí)施乳腺腫塊切除手術(shù)，是外科手術(shù)治療乳腺癌的開端。公元10～16世紀(jì)，人們發(fā)現(xiàn)僅通過(guò)切除腫瘤或乳房無(wú)法治愈乳腺癌。

2.1.2 病理解剖學(xué)指導(dǎo)時(shí)期

2.1.2.1 Halsted根治術(shù)1894年，Halsted教授及其團(tuán)隊(duì)在著名的《外科學(xué)年鑒》雜志上刊登首創(chuàng)的乳腺癌“治愈性”手術(shù)論文。該手術(shù)非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刈裱榉拷馄蕦W(xué)基礎(chǔ)，將全部乳房及其周圍脂肪組織、胸大肌、胸小肌、清掃腋窩淋巴結(jié)整塊切除[5]，較以往顯著改善了乳癌患者生存期與生活質(zhì)量。

2.1.2.2 擴(kuò)大根治與改良根治術(shù)20世紀(jì)40年代末，人們發(fā)現(xiàn)除腋窩淋巴途徑外，乳腺癌也可通過(guò)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)時(shí)的多位外科醫(yī)生為將乳腺癌進(jìn)行更徹底的手術(shù)切除，嘗試在乳癌根治術(shù)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步切除乳房?jī)?nèi)側(cè)部的胸壁，稱為乳腺癌擴(kuò)大根治術(shù)，但均未達(dá)到理想成效。1970年，Auchincloss進(jìn)行了回顧性總結(jié)，提出保留胸大肌、胸小肌的改良根治術(shù)建議，在Ⅰ、Ⅱ期的乳腺癌患者中，行乳腺癌根治術(shù)與行保留胸大小肌的乳腺癌改良根治術(shù)術(shù)后生存率和局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異[6]。乳腺癌改良根治術(shù)在功能恢復(fù)與美容整形等方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的乳腺癌根治術(shù)，使改良根治術(shù)幾乎成為所有可切除乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式并沿用至今[7]。

2.1.3 生物學(xué)理論指導(dǎo)時(shí)期

2.1.3.1 前哨淋巴結(jié)活檢前哨淋巴結(jié)是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一批淋巴結(jié)，乳腺前哨淋巴結(jié)相關(guān)研究自20世紀(jì)90年代就備受關(guān)注。2010年，Krag團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》雜志上發(fā)表NSABP B-32研究成果，成果顯示，臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者，若前哨淋巴結(jié)活檢隱形，則可免除切除腋窩淋巴清掃[8]。該方法既保證了良好的外科治療效果，也最大限度的保存了患者患肢功能狀態(tài)，因此，在實(shí)際臨床工作中得到大力推廣[9]。

2.1.3.2 保乳手術(shù)20世紀(jì)80年代以后，科學(xué)家認(rèn)為乳腺癌為全身性疾病，乳腺癌的生存率取決于乳腺癌本身的生物學(xué)特性，而如何處理原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)不會(huì)影響生存率。1981年，米蘭癌癥研究院的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的象限切除、腋淋巴結(jié)清掃加乳腺放療與改良根治術(shù)在生存率方面無(wú)差別[10]。與此同時(shí)，美國(guó)的Fisher于1985年NSABP B06報(bào)道行腫瘤及周圍1 cm正常組織的局部切除加腋窩淋巴結(jié)清掃，術(shù)后常規(guī)對(duì)殘余乳腺進(jìn)行放射治療的研究，獲得了與米蘭癌癥研究院相似的初步結(jié)果[11]。保乳手術(shù)的出現(xiàn)在乳腺外科治療領(lǐng)域具有里程碑意義，不僅能保證乳腺癌患者獲得相同的生存率，且能保留乳房。而乳腺癌手術(shù)，則由傳統(tǒng)的“一刀切”觀念而轉(zhuǎn)變?yōu)榍笾斡?、保功能、要美觀的新觀點(diǎn)。

2.1.3.3 乳房再造術(shù)近年來(lái)，人們對(duì)生活質(zhì)量的要求越來(lái)越高，乳腺癌患者對(duì)美觀的追求也越來(lái)越高，對(duì)不能保乳而又不愿意失去乳房的患者，乳房重建手術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。根據(jù)時(shí)間階段的不同，乳房再造手術(shù)分為即時(shí)再造和延時(shí)再造，也稱一期再造和二期再造。而根據(jù)重建方式的不同，又可分為乳房假體再造和體組織乳房再造。乳房重建術(shù)不僅能恢復(fù)女性的身體曲線美，也能修復(fù)女性心靈上的缺失感，減少患者因恐懼乳房缺失而“諱疾忌醫(yī)”，同時(shí)，也能讓患者在婚姻、家庭及工作中保持更好的狀態(tài)。

2.2 化學(xué)治療乳腺癌是一種實(shí)體腫瘤，對(duì)于化療較敏感。隨著乳腺癌輔助和新輔助化療方案在20世紀(jì)80年代和90年代的發(fā)展和實(shí)驗(yàn)，腫瘤學(xué)家越來(lái)越重視患者的生活質(zhì)量，并意識(shí)到大部分接受化療的患者均會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括惡心、脫發(fā)、疼痛、體質(zhì)量減輕或增加、疲勞和骨髓抑制。聯(lián)合應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌始于20世紀(jì)60年代末[12]。而基于蒽環(huán)類藥物的方案也存在劑量依賴性心臟毒性問(wèn)題[13]。在乳腺癌個(gè)體化精細(xì)化治療的大環(huán)境下，無(wú)論分子分型如何，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療仍為乳腺癌治療的基礎(chǔ)，而個(gè)體化、精細(xì)化治療是目前乳腺癌的治療趨勢(shì)，如ER-/HER2+在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上增加紫杉類可顯著獲益[14]。后紫衫時(shí)代，分子靶向化療藥物的產(chǎn)生、艾力布林、優(yōu)替德龍等新藥的產(chǎn)生也更加豐富了乳腺癌的化療手段[15]。

2.3 放射治療放療一直是保乳治療的重要組成部分。早期研究[16]表明，不采用放療會(huì)導(dǎo)致較高的局部復(fù)發(fā)率，但不會(huì)對(duì)生存率產(chǎn)生不利影響。然而，一項(xiàng)大型薈萃分析[17]表明，放療也降低了乳腺癌的死亡率。

保乳治療后高達(dá)85%的局部復(fù)發(fā)發(fā)生在瘢痕區(qū)域[18-19]，即使在病灶較小乳腺癌切除的大部分乳房切除標(biāo)本中，隱匿性癌灶可能分布于整個(gè)乳房[19]。上述發(fā)現(xiàn)表明，在大部分患者中，只需照射瘤床。此外，如果這種部分乳房照射可單次進(jìn)行，且不劣于傳統(tǒng)的分次全乳房照射，將顯著減輕患者放療的困難。該治療比傳統(tǒng)的全乳房照射更簡(jiǎn)單、更低廉。歐洲腫瘤研究所開發(fā)了一種術(shù)中放療（IORT）技術(shù)，該技術(shù)可在手術(shù)過(guò)程中幾分鐘內(nèi)提供全劑量照射（21 Gy）。該方法采用移動(dòng)式直線加速器，該加速器通過(guò)連接無(wú)菌圓柱形施加器的臂傳送電子束。在手術(shù)后進(jìn)行放療時(shí)，準(zhǔn)確定義腫瘤床較困難，尤其是在乳房重建、未放置標(biāo)記夾或無(wú)法獲得腫瘤位置的影像證據(jù)（瘢痕或漿液腔）的情況下。IORT可克服上述問(wèn)題，在手術(shù)過(guò)程中直接暴露腫瘤床可克服定位不準(zhǔn)確并允許對(duì)明確定義的乳房進(jìn)行照射。

2.4 內(nèi)分泌治療乳腺癌是激素依賴型腫瘤，卵巢切除去勢(shì)（ovarianablation，OA）治療用于絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌（me-Tastasis breast cancers，MBC）首先于1896年由Beatson報(bào)告獲得成功，但直至1966年，Jensen等[20]發(fā)現(xiàn)ER后OA才得到準(zhǔn)確、普遍的開展。1998年發(fā)表的對(duì)他莫昔芬試驗(yàn)的大型薈萃分析[21]表明，他莫昔芬顯著降低了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性ER陽(yáng)性癌癥的復(fù)發(fā)率和死亡率，且給藥時(shí)間越長(zhǎng)（最多5年）效果越顯著（與未接受他莫昔芬的患者相比，復(fù)發(fā)率降低達(dá)47%，死亡率降低達(dá)26%）。

20世紀(jì)90年代，第三代芳香化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，為絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性（HR+）的乳腺癌患者提供了比他莫昔芬效果更強(qiáng)的口服內(nèi)分泌治療途徑。21世紀(jì)初，在內(nèi)分泌治療中出現(xiàn)進(jìn)展的晚期乳腺癌患者中，使用氟維司群取得了良好的效益，隨后成為進(jìn)展后乳腺癌患者的首選治療藥物。雖然目前乳腺癌內(nèi)分泌治療措施取得顯著的階段性成果，但仍有少部分患者在內(nèi)分泌治療階段出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性藥物抵抗的現(xiàn)象。為攻克上述難題，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的效果，減緩疾病的進(jìn)展，內(nèi)分泌靶向治療逐步發(fā)展。近年來(lái)，科學(xué)家們通過(guò)不斷的研究，發(fā)現(xiàn)了一些新的治療HR+的絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療靶向，并成功上市了PI3K-AKT-mTOR抑制劑（西達(dá)本胺），CDK4/6抑制劑（哌柏西利），HDAC抑制劑（阿培利司）等新型內(nèi)分泌靶向藥物，目前均取得良好的臨床效果也標(biāo)志著內(nèi)分泌單藥時(shí)代走向了靶向聯(lián)合時(shí)代[22]。

2.5 靶向治療原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）基因，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為185 000，定位于染色體17q12-21.32上，是典型的不良預(yù)后基因。近年來(lái)，針對(duì)HER-2的抗靶向治療及藥物是乳腺癌治療史中最具有劃時(shí)代意義的治療方法和藥物。①曲妥珠單抗作為全球首個(gè)獲批上市的抗HER-2的乳腺癌的靶向藥物，其出現(xiàn)極大改善了HER-2陽(yáng)性乳腺癌的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。NSABPB-31、HERA、NCCTGN9831、FINher和BCIRG006等5項(xiàng)大型國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，赫賽汀可顯著降低HER-2陽(yáng)性的早期乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，在晚期乳癌患者中，使用赫賽汀可延長(zhǎng)中位生存期10個(gè)月[23-25]。因此，赫賽汀是目前乳腺癌臨床治療的金標(biāo)準(zhǔn)[26]。②帕妥珠單抗是第二種臨床用于治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌的單克隆抗體，可阻滯HER-2和HER-3的異源二聚體化，同時(shí)與曲妥珠單抗具有獨(dú)特的互補(bǔ)作用，二者聯(lián)用可產(chǎn)生雙重抑制。③單克隆抗體偶聯(lián)物：TDM1是一種HER2靶向的抗體-藥物結(jié)合物，抗體是曲妥珠單抗，小分子細(xì)胞毒素DM1是一種微管抑制劑。TDM1結(jié)合到HER2受體的第IV亞區(qū)，經(jīng)歷受體介導(dǎo)的內(nèi)化和隨后的溶酶體降解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)釋放含有DM1的細(xì)胞毒性分解代謝產(chǎn)物。④小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinase inhibitor，TKI）拉帕替尼是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌，與赫賽汀相比，拉帕替尼具有可通過(guò)血腦屏障的優(yōu)勢(shì)，有效治療腦轉(zhuǎn)移。⑤研究[27]表明，中國(guó)自主原研TKI藥物吡咯替尼療效顯著，遠(yuǎn)超既往其他研究中的生存獲益，奠定吡咯替尼晚期二線首選方案地位。近年來(lái)，靶向HER-2領(lǐng)域仍是研究的熱點(diǎn)，越來(lái)越多的新型乳腺癌的靶向治療提供了更多的選擇，或可為將來(lái)晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療帶來(lái)更豐富的策略。

2.6 免疫治療近年來(lái)，研究報(bào)告已明確表明某些分子亞型的乳腺癌患者的腫瘤主要被腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）和其他腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（TIICs）浸潤(rùn)。且有大量的報(bào)告[28-29]描述了乳腺腫瘤組織中的復(fù)雜免疫結(jié)構(gòu)。這種免疫復(fù)合物反映了內(nèi)源性腫瘤內(nèi)抗腫瘤反應(yīng)，而不是循環(huán)中免疫淋巴細(xì)胞的隨機(jī)募集。免疫療法的目標(biāo)是啟動(dòng)或恢復(fù)內(nèi)源性抗腫瘤免疫，直接或間接通過(guò)與TIL激活程序密切相關(guān)的途徑，即激活被定義為“癌癥-免疫循環(huán)”[30]。這種成功的免疫治療方法應(yīng)產(chǎn)生腫瘤特異性免疫記憶，以實(shí)現(xiàn)持久的臨床反應(yīng)，其基本前提是克服免疫（即抗癌刺激因子）和耐受性（抗癌抑制因子）之間的平衡閾值，即“癌癥免疫設(shè)定點(diǎn)”，有利于免疫[31]。

一項(xiàng)研究[32]中，168名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療后進(jìn)展，抗PD-L1阿維單抗（avelumab）單藥治療也顯示出可接受的安全性，并在一小部分（3%）患者中誘導(dǎo)持久的臨床反應(yīng)，其中大部分患者為三陰性乳腺癌。在部分轉(zhuǎn)移性患者中應(yīng)用抗PD-1/PD-L1單藥治療可獲得持續(xù)的臨床收益，特別是在三陰性乳腺癌患者中[33-35]。研究[36]表明，對(duì)新輔助化療無(wú)反應(yīng)的三陰性乳腺癌患者的Ras/MAPK途徑的遺傳激活改變（即KRAS、BRAF、RAF1擴(kuò)增）與低TILs密度、IFN-γ信號(hào)缺陷及PD-L1、MHC-I和MHC-II表達(dá)下調(diào)有關(guān)，支持了三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞中PD-L1、MHC-I和MHC-II表達(dá)受Ras/MAPK活性抑制的觀點(diǎn)，這與免疫識(shí)別和浸潤(rùn)減少有關(guān)，該觀點(diǎn)在TNBC的小鼠模型中得到證實(shí)[36]。

3 小結(jié)

乳腺癌在中國(guó)有較高的發(fā)病率，且呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，發(fā)病中位年齡小于西方白人女性。但乳腺癌可通過(guò)正確的生活方式、藥物或手術(shù)等降低高危因素而減少發(fā)病。乳腺癌“三早”策略非常重要，即“早期預(yù)防、早期篩查、早期治療”。近年來(lái)，隨著對(duì)乳腺癌長(zhǎng)久以來(lái)的認(rèn)識(shí)、探索與診治實(shí)踐，在基于分子分型指導(dǎo)治療的時(shí)代，乳腺癌的治療正從群體化向個(gè)體化轉(zhuǎn)換，并向精準(zhǔn)化發(fā)展，乳腺癌的臨床治愈率也越來(lái)越高。目前乳腺癌在臨床上亟須提高的是如何快速根據(jù)患者病情，制定個(gè)性化、精準(zhǔn)化的治療方案，使早期患者能治愈或臨床治愈，進(jìn)一步改善晚期患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。