龐克堅，魏灃，唐萍，唐輝，楊新洲

(1 石河子大學(xué) 藥學(xué)院，石河子 832003；2 中南民族大學(xué) 藥學(xué)院，武漢 430074)

萵苣又稱萵苣菜、萵筍、千金菜，為菊科萵苣屬植物萵苣(LactucasativaL.)的莖和葉，一年或二年生草本，原產(chǎn)于地中海沿岸，公元七世紀(jì)傳入中國. 萵苣始載于唐代《食療本草》；在《海上方》、《肘后方》、《圣惠方》、《圣濟總錄》均有復(fù)方藥用記載. 《本草綱目》載其“味苦冷；主通乳汁，利小便，堅筋骨，開胸隔，殺蟲蛇毒”[1]，在《中華本草》(維吾爾藥卷)、《中華本草》(蒙藥卷)均有藥用記載[2-3]. 其種子是維藥經(jīng)典名方新型祖卡木顆粒罌粟殼的良好替代品[4]. 研究表明萵苣富含黃酮、倍半萜，其次是多酚和脂肪酸，少量香豆素化合物，具有抗氧化，降血糖降血脂，抗腫瘤等作用. 本文就近年來有關(guān)萵苣化學(xué)成分和藥理作用的研究進展綜述如下.

1 化學(xué)成分

1.1 黃酮及其苷類

黃酮類物質(zhì)是萵苣富含成分和多種藥理活性的物質(zhì)基礎(chǔ)(圖1). 1985年BILYK等[5]首次從萵苣葉中分離得到槲皮素(1)、山奈酚(2). 2000年P(guān)ONT等[6]從萵苣的干燥地上部分得到矢車菊素-3-O-葡萄糖苷(3)、矢車菊素-3-O-(6″-O-丙二酰)葡萄糖苷(4)、槲皮素-3-O-葡萄糖苷(5)、槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸(6)、木犀草素-7-O-葡萄糖苷酸(7)、槲皮素-3-O-(6″-O-丙二酰)葡萄糖苷(8)、槲皮素-3-O-鼠李糖苷(9). 2007年LLORACH等[7]從萵苣干燥地上部分得到槲皮素-7-O-葡糖苷酸-3-O-(6″-O-丙二酰)葡萄糖苷(10)、槲皮素-7-O-葡萄糖苷-3-O-(6″-O-丙二酰)葡萄糖苷(11)、槲皮素-3-O-蕓香糖苷(12)、木犀草素-7-O-葡萄糖苷(13)、木犀草素7-O-蕓香糖苷(14). 2009年MULABAGAL等[8]從萵苣葉中得到矢車菊素-3-O-(6″-O-丙二酰)葡萄糖苷甲酯(15). 2012年徐芳等[9]從萵苣種子中分離得到lactucasativoside A(16). 2015年P(guān)EPE等[10]從萵苣葉中分離得到異鼠李素-3-O-葡糖苷酸(17)、山柰素-3-O-葡糖苷酸(18).

圖1 化合物1～18的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of compounds 1-18

1.2 萜類

1.2.1 倍半萜

萵苣屬植物富含倍半萜化合物(圖2). 1983年TAKASUGI等[11]從誘導(dǎo)萵苣葉中發(fā)現(xiàn)兩種抗真菌倍半萜，木香烴內(nèi)酯(19)和lettucenin A(20). 這些年，從萵苣干燥地上部分、萵苣根、萵苣莖、全草分離得到11β,13-二氫山萵苣素(21)、萵苣苦素(22)、3β,14-dihydroxy-11β,13-dihydrocostunolide(23)[12]、萵苣苷A(24)、萵苣苷C(25)、大托菊甙A(26)[13]、1β-O-β-D-吡喃葡萄糖基-4α-羥基-5α,6β,11βH-桉烷-12,6α-內(nèi)酯(27)、1β-羥基-15-O-(p-甲氧基苯基乙?；?-5α,6β,11βH-桉烷-3-烯-12,6α-內(nèi)酯(28)、4α-O-β-D-吡喃葡萄糖基-15-羥基-5α,6βH-愈創(chuàng)烷-10(14),11(13)-二烯-12,6α-內(nèi)酯(29)、9β-羥基-4β,11β,13,15-四氫中美菊素C(30)、10β,14-二羥基-11βH-愈創(chuàng)烷-4(15)-烯-12,6α-內(nèi)酯(31)、1β-羥基-5α,6βH-桉烷-3-烯-12,6α-內(nèi)酯(32)、菊苣萜苷B(33)、11β,13-二氫山萵苣苦素(34)、10β,14-二羥基-10(14),11β(13)-四氫-8,9-二氫-3-脫氫中美菊素C-10-O-β-葡萄糖苷(35)[14-15]、3,14-二羥基-11,13-二氫木香內(nèi)酯(36)和8-巴豆酰-15-去氧山萵苣素(37)[16]、1β-O-β-D-吡喃葡萄糖基-15-O-(p-甲氧基苯基乙?；?-5α,6βH-桉烷-3,11(13)-烯-12,6α-內(nèi)酯(38)[17]、假還陽參苷B(39)、山萵苣素(40)、山萵苣苦素(41)、去乙酰氧母菊素(42)、8-脫乙酰母菊素-8-O-硫酸(43)、11β-羥基脫乙酰母菊素-11-O-β-吡喃葡萄糖苷(44)、scorzoside(45)、11β,13-羥基曲折斑鳩菊苷(46)、苦荬菜內(nèi)酯F(47)、3β,14-二羥基-11β,13-二氫木香烯內(nèi)酯(48)、苦苣菜苷(49)、苦荬菜內(nèi)酯 H(50)、毛連菜苷B(51)、萵苣苷B(52)[18].

圖2 化合物19～52的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of compounds 19-52

1.2.2 單萜類

2013年NOMAANI等[19]采用水蒸氣蒸餾法從萵苣葉中分離得到20種單萜(圖3). α-蒎烯(53)、p-傘花烴(54)、百里香酚(55)、杜烯酚(56)、α-萜品烯(57)、乙酸百里酚酯(58)、α-石竹烯(59)、桉油烯醇(60)、莰烯(61)、檸檬烯(62)、β-蒎烯(63)、α-萜品油烯(64)、芳樟醇(65)、4-松油醇(66)、α-松油醇(67)、o-甲基百里香酚(68)、L-香樹烯(69)、喇叭烯(70).

圖3 化合物53～70的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structures of compounds 53-70

1.3 多酚類

多酚是萵苣中最重要的活性成分(圖4)，主要有咖啡酰酒石酸(71)、二咖啡酰酒石酸(72)[20-21]、綠原酸(73)、咖啡酸基蘋果酸(74)、菊苣酸(75)、異綠原酸(76)[7,22]、咖啡酸(77)[23]、阿魏酸(78)[24]、阿魏?？鼘幩?79)、阿魏酰酒石酸(80)、甲基-咖啡酰氧基-阿魏酰基-酒石酸(81)[10]、咖啡酸甲酯(82)、咖啡酸酯乙酯(83)、咖啡酸膽堿酯(84)、綠原酸甲酯(85)、綠原酸乙酯(86)、3,4-二咖啡?？鼘幩?87)、3,4-二咖啡?？鼘幩峒柞?88)、3,4-二咖啡?？鼘幩嵋阴?89)、4,5-二咖啡?？鼘幩峒柞?90)、4,5-二咖啡?？鼘幩嵋阴?91)、3,5-二咖啡酰奎寧酸甲酯(92)[25].

圖4 化合物71～92的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.4 Chemical structures of compounds 71-92

1.4 香豆素

香豆素類具有多種生理和藥理活性，是萵苣中極具開發(fā)價值的一類成分. 目前主要分離得到5種化合物(圖5)，七葉內(nèi)酯(93)、秦皮甲素(94)[10]、8-甲氧基-2-氧代-6-(丙-2-烯-1-基)-2H-色烯-3-羧酸(95)[26]、莨菪亭(96)、2,4,8,9-tetrahydroxy-5H-benzofuro[3,2-c]isochromen-5-one(97)[25].

圖5 化合物93-97的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.5 Chemical structures of compounds 93-97

1.5 脂肪酸

萵苣子含有大量脂肪酸成分，其不飽和脂肪酸含量高達86.682%. 賀紹琴等[27]采用超臨界CO2萃取，從萵苣子中分離得到12種脂肪酸成分(圖6)，分別為肉豆蔻酸(98)、9-十六碳烯酸(99)、棕櫚酸(100)、亞油酸(101)、油酸(102)、11-十八碳烯酸(103)、硬脂酸(104)、6,9,11-十八碳三烯酸(105)、6,9,13-十八碳三烯酸(106)、亞麻酸(107)、9,11,13-十八碳三烯酸(108)、花生酸(109). 張福維等[28]采用超聲波輔助提取，從萵苣子中分離得到8種脂肪酸成分，包括十四烷酸甲酯(110)、十六碳烯酸甲酯(111)、十六烷酸甲酯(112)、(Z,Z)-9,12-十八碳二烯酸甲酯(113)、十八烷酸甲酯(114)、辛基-環(huán)氧乙烷辛酸辛酯(115)、二十烷酸甲酯(116)、二十二烷酸甲酯(117).

圖6 化合物98～117的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.6 Chemical structures of compounds 98-117

1.6 揮發(fā)油

目前已從萵苣中共分離得到94種揮發(fā)油成分[29-31]，化合物具體組成見表1.

表1 萵苣揮發(fā)油成分組成Tab.1 Lactuca sativa L. volatile oil composition

1.7 其他

酸類(圖7)：香草酸(212)[25]、水楊酸(213)、茉莉酸甲酯(214)[32]；醇類：甘露醇(215)[33]、(3R,6R,3'R,6'R)-ε,ε-胡蘿卜素-3,3'-二醇(216)[34]、豆甾醇(217)；含氮化合物：吲哚-3-甲酸(218)、吲哚-3-醛(219)[25]；苷類化合物：β-胡蘿卜苷(220)、丁香醛-4-O-β-吡喃葡萄糖苷(221)、(S)-蘋果酸-1′-O-β-龍膽二糖苷(222)、(S)-蘋果酸-1′-O-β-葡萄糖苷(223)[35]；此外包括類胡蘿卜素、維生素B9[36]、維生素C、維生素E[37]、葉黃素、內(nèi)毒素、紫黃素和新黃素[38]，膳食纖維、微量元素鉀、鎂、鈣、磷、氮、硼及少量的鐵、銅、鋅、錳[39]、水溶性萵苣多糖[40]以及14種氨基酸[41].

圖7 化合物212～223的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.7 Chemical structures of compounds 212-223

2 藥理作用

2.1 抗氧化活性

研究表明黃酮苷化物是萵苣體外和細胞水平抗氧化活性顯著增強的物質(zhì)基礎(chǔ)[42]. 杜鵑等[43-44]研究發(fā)現(xiàn)萵苣總黃酮(TFEL)具有清除羥自由基活性，DPPH自由基 、超氧陰離子自由基活性，能有效抑制肝臟組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛的產(chǎn)生，對H2O2所致的紅細胞氧化溶血也有明顯的抑制作用. ALTUNKAYA[45-46]研究發(fā)現(xiàn)多酚提取物α-生育酚與抗氧化劑槲皮素具有聯(lián)合抗氧化作用，且通過提高萵苣提取物溫度可使聯(lián)合劑協(xié)同作用顯著增強. 此外，萵苣乙醇提取物具有顯著的抗氧化應(yīng)激作用，可抵抗D-半乳糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激并減少脂褐素顆粒的積累，有效減緩雌性白化病小鼠衰老和老年斑沉積[47]. 采用萵苣提取物處理過的小鼠，其腦中丙二醛(MDA)和亞硝酸鹽水平明顯降低，過氧化氫酶活性和谷胱甘肽水平顯著升高，這說明提取物對氧化應(yīng)激導(dǎo)致小鼠局部神經(jīng)損傷具有良好的保護作用[48].

2.2 鎮(zhèn)痛、抗炎活性

萵苣子是伊朗傳統(tǒng)止痛藥. 現(xiàn)代藥理實驗研究發(fā)現(xiàn)萵苣子提取物具有一定的外周止痛作用但無中樞鎮(zhèn)痛作用. 其鎮(zhèn)痛作用與黃酮類化合物抑制前列腺素E2合成有關(guān)；抗炎作用與三萜和皂苷滅活多種炎癥介質(zhì)有關(guān)[49-50]. 相同鎮(zhèn)痛活性在MORSHEDI[51]的萵苣種子提取物和硫酸嗎啡鎮(zhèn)痛作用比較實驗中被證實.

2.3 抗心律失?；钚?/h3>

邊學(xué)義等[52]研究發(fā)現(xiàn)，萵苣子水醇提取物可縮短腎上腺素、烏頭堿、哇巴因誘發(fā)心律失常的持續(xù)時間，明顯增加誘發(fā)大鼠室性早搏(VE)、室性心動過速(VT)、心室纖顫(VF)的烏頭堿和哇巴因用量. 其機制通過作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)使沖動發(fā)放增加；激活Ca2+通道，增加慢Ca2+內(nèi)流，引起復(fù)極鉀電流增強，加速復(fù)極，縮短動作電位時程和有效不應(yīng)期，有利于折返形成；直接抑制心肌收縮性，使不受前后負荷影響的dp/dt·CPIP降低. 王維芝等[53]采用類似提取方法，在原三種動物模型基礎(chǔ)上構(gòu)建氯仿小鼠室顫、CaCl2小鼠室顫等5種動物實驗性心律失常模型，發(fā)現(xiàn)提取物對5種心律失常小鼠模型均有明顯抑制作用.

2.4 抗糖尿病活性

CHENG等[54]研究發(fā)現(xiàn)萵苣葉提取物在體內(nèi)和體外均有抗糖尿病作用，可改善脂肪肝和葡萄糖代謝的代謝綜合征和拮抗TNF-α抑制胰島素原基因的表達作用. 降糖作用包括3種途徑：一是綠原酸通過不可逆性抑制葡萄糖-6-磷酸酶的水解作用，降低肝糖原的分解并減少外源葡萄糖的吸收，從而降低db/db小鼠的空腹血糖，并通過刺激骨骼肌中的葡萄糖轉(zhuǎn)運以及激活A(yù)MPK信號通路改善葡萄糖和脂質(zhì)代謝；二是矢車菊素葡萄糖苷提高小鼠對胰島素敏感性，降低HFD小鼠和db/db小鼠的胰島素抵抗，使DIO小鼠血糖降低；三是槲皮素葡萄糖苷通過改善肥胖大鼠的炎癥反應(yīng)和代謝綜合征，降低超重個體的收縮壓和血漿中氧化型低密度脂蛋白，從而維持正常血糖濃度.

2.5 抗腫瘤活性

GRIDLING等[55]對白血病HL-60和乳腺癌MCF-7 兩種人體癌株進行體外抗癌活性實驗. 觀察到萵苣的水部位和乙酸乙酯部位的提取物具有良好的抗癌活性，具體表現(xiàn)為水部位顯著抑制增殖而乙酸乙酯部位顯著誘導(dǎo)凋亡. 抑制增殖作用通過激活Chk2，促進P53磷酸化，使P53激活P21基因轉(zhuǎn)錄，后者抑制周期素依賴激酶2活性，從而引起G1期阻滯；誘導(dǎo)凋亡作用通過促進α-微管蛋白的乙?；柚刮⒂^裝配，影響紡錘絲形成，阻止有絲分裂，從而誘導(dǎo)細胞凋亡. QIN等[56]發(fā)現(xiàn)萵苣葉提取物對人肝癌細胞(BEL-7402)、人肺腺癌細胞(A549)、人結(jié)腸腺癌細胞(HT-29)和人結(jié)腸癌細胞(HCT-8)也具有良好的抑癌活性. 此外文獻還報道萵苣斷面白汁在體外可直接殺死白血病細胞，致死率高達80%～95%[57].

2.6 其他

2.6.1 對神經(jīng)系統(tǒng)作用

HARSHA等[48]發(fā)現(xiàn)萵苣提取物具有抗焦慮作用. 萵苣中倍半萜烯內(nèi)酯和黃酮能有效緩解東莨菪堿引起的記憶力衰退癥狀，治療作用與其有效成分顯著抑制乙酰膽堿酯酶和抗氧化作用有關(guān)[58].

2.6.2 促進骨骼愈合

禇洪光等[59]研究發(fā)現(xiàn)黃瓜子和萵苣子合用可促進全身代謝反應(yīng)，提高血清堿性磷酸酶含量，加快血腫吸收機化，促進血清磷、鈣離子向骨折斷端轉(zhuǎn)移，加速骨痂的鈣化，提高骨痂生成量和強度.

2.6.3 調(diào)節(jié)體外平滑肌

研究發(fā)現(xiàn)萵苣葉提取物能調(diào)節(jié)平滑肌舒縮，治療多種平滑肌疾病. 可通過舒張血管平滑肌，擴張血管，降低動脈血壓產(chǎn)生利尿作用[60]；舒張支氣管平滑肌，改善支氣管痙攣；收縮小腸平滑肌，促進消化和吸收[61-62].

2.6.4 抑菌作用

任志欣等[63]研究發(fā)現(xiàn)萵苣的水、醇提物在不同濃度時對須癬毛癬菌、紅色毛癬菌、羊毛樣小孢子菌均有較強的抑制作用.

2.6.5 抗血栓作用

齊志敏等[64]研究發(fā)現(xiàn)，萵苣提取物可通過多種機制降低由APD、膠原和凝血酶誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集率，以及抑制血栓形成，作用機制與阿司匹林類似.

3 結(jié)語

萵苣享有“蔬菜之王”的美譽. 目前已從萵苣中分離得到大量化合物，但分離得到的香豆素，三萜類成分依然很少，活性物質(zhì)主要集中在多酚和類黃酮. 基于目前萵苣的研究現(xiàn)狀，可對其富含成分倍半萜化合物進行活性篩選，發(fā)掘其更多的臨床治療作用；目前萵苣抗癌活性主要集中在水和乙酸乙酯提取部位，為更好地發(fā)揮萵苣的藥用價值，可對兩極性部位進行進一步的研究；曾有報道指出萵苣子注射液臨床用于高血脂高血壓病人，療效顯著，但受限于注射液嚴(yán)格規(guī)定和中藥認可問題，未能在臨床普及,因此建議利用現(xiàn)代中藥研究手段探究其藥效成分，研發(fā)臨床新制劑，建立質(zhì)量控制體系，為萵苣子臨床應(yīng)用提供理論和科學(xué)依據(jù).