李娜 封甦婷 朱斌

摘 要 目的：評價PD-1抑制劑臨床不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀。方法：通過實時審方系統(tǒng)、電子病例系統(tǒng)篩選出使用PD-1抑制劑的患者，記錄患者基本情況和治療情況。結(jié)果：共82例患者使用PD-1抑制劑，免疫治療前僅29例患者進(jìn)行了全部基線水平監(jiān)測，12例患者末做任何檢查。在治療期間，有66例患者進(jìn)行了監(jiān)測，但監(jiān)測不到位存在缺項，16例患者未做任何不良反應(yīng)監(jiān)測。治療期間出現(xiàn)的毒性反應(yīng)多數(shù)為G1～2級，表現(xiàn)為皮膚毒性、血液毒性、肝腎毒性和內(nèi)分泌毒性等。結(jié)論：臨床使用PD-1抑制劑并未建立起不良反應(yīng)監(jiān)測評價體系，存在監(jiān)測不到位、評價不規(guī)范。因此，臨床醫(yī)生和藥師應(yīng)加強(qiáng)對PD-1抑制劑臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測及評價。

關(guān)鍵詞 免疫治療 PD-1抑制劑 免疫相關(guān)不良反應(yīng) 監(jiān)測

中圖分類號：R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）11-0048-04

Evaluation and discussion on the monitoring of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors

LI Na*， FENG Suting， ZHU Bin**

（Department of Pharmacy， Cancer Hospital affiliated to Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the current status of the monitoring of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors. Methods： The patients who used PD-1 inhibitors were screened out by the real-time review system and electronic case system and the basic conditions and treatment of these patients were recorded. Results： There were a total of 82 patients in the use of PD-1 inhibitors， only 29 patients underwent full baseline monitoring and 12 patients did not undergo any examination before immunotherapy. During the treatment period， 66 patients were monitored， but the monitoring was not in place and there existed deficiencies， and 16 patients were not monitored for any adverse reactions. During the treatment， most of the toxic reactions were G1-2 grade， manifested as skin toxicity， blood toxicity， liver and kidney toxicity and endocrine toxicity. Conclusion： The clinical use of PD-1 inhibitors has not yet established an adverse reaction monitoring and evaluation system， and therefore， clinicians and pharmacists should strengthen the monitoring and evaluation of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors.

KEy WORDS immunotherapy； PD-1 inhibitors； immune-related adverse effects； monitoring

近幾年來，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為主的免疫治療藥物因其獨特的作用機(jī)制和療效，成為抗腫瘤治療藥物中的熱點，吸引了眾多臨床醫(yī)生和藥師的關(guān)注。免疫檢查點抑制劑通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，增加T細(xì)胞的免疫應(yīng)答來消除腫瘤[1]。2018年中國批準(zhǔn)了兩個程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1， PD-1）抑制劑上市，分別是納武利尤單抗（歐狄沃）和帕博利珠單抗（可瑞達(dá)）。隨著兩個藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，其在增強(qiáng)細(xì)胞免疫抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），使人們擔(dān)心免疫治療會不會也存在潛在的、不可預(yù)知的風(fēng)險。因此，針對這一問題，現(xiàn)對我院臨床使用免疫抑制劑的患者的不良反應(yīng)監(jiān)測情況進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料

通過實時審方系統(tǒng)和電子病歷系統(tǒng)篩選出使用PD-1抑制劑的患者，記錄患者病史、用藥信息及各項檢查數(shù)據(jù)。

1.2 評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，患者在接受免疫治療前應(yīng)做irAEs應(yīng)易感性的檢查，包括患者病史、一般身體情況、自身免疫性疾病、基線水平實驗室檢查和影像學(xué)檢查?；€檢查具體項目包括常規(guī)血液化驗（血常規(guī)、血生化）、內(nèi)分泌（TSH、FT4、T3）、血糖、紅細(xì)胞沉降率、乳酸脫氫酶（LDH）、血電解質(zhì)（鈉、鉀）和影像學(xué)檢查（胸部CT、腹部CT、腦MRI）。評價標(biāo)準(zhǔn)為：以上所有基線檢查均完成為全部監(jiān)測，完成1項檢查及以上為部分監(jiān)測，一項也未做則為未監(jiān)測。

根據(jù)CSCO指南將毒性分為5個級別：G1為輕度毒性；G2為中度毒性；G3為重度毒性；G4為危及生命的毒性；G5為與毒性相關(guān)的死亡。這基本對應(yīng)常見不良反應(yīng)事件的評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.03的不良反應(yīng)分級[2]。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2019年1—5月使用PD-1抑制劑的患者共計82例。其中，使用納武利尤單抗（歐狄沃）的患者40例，使用帕博利珠單抗（可瑞達(dá)）的42例。有54例（65.85%）患者在繼續(xù)用藥中，有28例患者已終止治療。終止治療的患者中，治療后有不良反應(yīng)的3例（C2～C9），疾病進(jìn)展4例（C3～C5），更改方案11例（C1～C4），病史記錄不詳10例（C1～C3）（圖1）。

2.2 不良反應(yīng)監(jiān)測情況

2.2.1 治療前基線水平監(jiān)測情況

據(jù)統(tǒng)計，在治療前完成全部基線監(jiān)測的患者只有29例，僅占35%，仍有12例患者未做任何基線監(jiān)測，約50%的患者做了1項及以上部分監(jiān)測。其中，監(jiān)測率最高的血常規(guī)監(jiān)測，占82.93%，監(jiān)測率最低的是內(nèi)分泌監(jiān)測（表1）。

通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，基線監(jiān)測存在肝功能異常的患者占8.19%，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高；內(nèi)分泌異常占29.62%，表現(xiàn)為甲狀腺功能減退或亢進(jìn)，但無臨床癥狀；19.56%的患者空腹血糖輕度升高。因此，對于這些患者以及未監(jiān)測的患者在治療期間更應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測。

2.2.2 治療后不良反應(yīng)監(jiān)測情況

在使用PD-1抑制劑治療期間，有16例（19.51%）患者未進(jìn)行任何監(jiān)測，66例（80.49%）患者雖定期進(jìn)行了不良反應(yīng)監(jiān)測，但監(jiān)測不全存在較多缺項。在監(jiān)測的患者中，僅7例患者用藥后尚未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，59例患者均出現(xiàn)一種或一種以上不同程度的毒性反應(yīng)，特別是用藥前就存在基線監(jiān)測異常的患者。

據(jù)統(tǒng)計，59例患者中出現(xiàn)皮膚毒性占13.59%，表現(xiàn)為皮疹和瘙癢，為G1～G2級毒性反應(yīng)；血液毒性占49.15%，表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白水平等下降，均為G1級毒性反應(yīng)；肝毒性占11.86%，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，為G1級毒性反應(yīng)；腎毒性占3.39%，表現(xiàn)為血清肌酐升高，為G1～G2級毒性反應(yīng)；內(nèi)分泌毒性占16.94%，主要表現(xiàn)為促甲狀腺激素（TSH）升高、三碘甲腺原氨酸（T3）和血清四碘甲腺原氨酸（FT4）升高或下降，但均還未出現(xiàn)臨床癥狀。其他不良反應(yīng)還表現(xiàn)為鈉、鉀離子下降，血糖輕度升高。嚴(yán)重不良反應(yīng)為1例G3級肺毒性，表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎（表2）。

3 討論

irAEs可累及全身所有器官和組織，其中免疫相關(guān)的器官，比如：皮膚、甲狀腺、肺、腸、肝等則更容易受到影響，不良反應(yīng)也更嚴(yán)重。據(jù)Wang等[3]報道，在PD-1抑制劑的相關(guān)臨床試驗中，大約有2/3的患者會出現(xiàn)irAEs，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良反應(yīng)。在我院使用PD-1抑制劑的82例患者中，常見的不良反應(yīng)包括皮膚毒性、血液毒性、肝腎毒性和內(nèi)分泌毒性等，多數(shù)為G1～2級輕中度毒性，但終止治療的患者中有1例出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎，為G3級毒性反應(yīng)。2019年4月CSCO發(fā)布了免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性管理指南[4]，指南規(guī)定在使用PD-1抑制劑治療前，必須對患者進(jìn)行基線檢查和評估。我院使用PD-1抑制劑的82例患者中，有14.63%的患者在治療前未作任何監(jiān)測，50%患者做了部分監(jiān)測，僅35.36%的患者做了全部監(jiān)測，可見在治療前的基線監(jiān)測覆蓋面嚴(yán)重不全，未得到高度重視。治療期間，有16例患者未進(jìn)行任何監(jiān)測，進(jìn)行監(jiān)測的66例患者也存在多項監(jiān)測不全。可見，不管是治療前還是治療后，對其不良反應(yīng)的監(jiān)測存在嚴(yán)重不足，若發(fā)生嚴(yán)重的免疫毒性反應(yīng)將難以預(yù)料和及時發(fā)現(xiàn)。因此，irAEs監(jiān)測時間必須在免疫抑制劑使用前、使用期間對患者進(jìn)行基線檢查和不良反應(yīng)監(jiān)測，同時對治療后也應(yīng)進(jìn)行隨訪。每2～3周對一般血液學(xué)檢查進(jìn)行監(jiān)測，每4～6周監(jiān)測內(nèi)分泌，一般體格檢查每次就診時進(jìn)行臨床檢查，若出現(xiàn)異常指標(biāo)和癥狀時采取進(jìn)一步檢查[5]。

ICIs常見不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為8%～19%接受PD-1抑制劑治療的患者出現(xiàn)不同程度的腹瀉，一般為1～2級，中位發(fā)生時間為用藥后的6個月。皮膚毒性是最常見的irAEs，中位發(fā)生時間為治療后5周，表現(xiàn)為皮疹和瘙癢癥，其發(fā)生率為28%和37%[6]。免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病率較低，黑色素瘤患者發(fā)生肺炎的概率約為2%，腎癌及非小細(xì)胞肺癌患者的發(fā)病率約為5%，一旦發(fā)生，風(fēng)險極高。免疫相關(guān)性肺炎較其他不良反應(yīng)發(fā)生較晚，一般發(fā)生于用藥的數(shù)月后，若患者出現(xiàn)上呼吸道感染的癥狀或咳嗽、喘憋、血氧飽和度低于90%，需警惕免疫相關(guān)性肺炎，可行肺部增強(qiáng)CT或支氣管鏡明確診斷[7]。我院28例終止治療的患者中，1例就是出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎，這是給我們一種警示。隨著患者后續(xù)用藥、治療療程的增加，其出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率也會增加。免疫相關(guān)性肝炎的發(fā)病率遠(yuǎn)低于胃腸道不良反應(yīng)，通常發(fā)生于用藥后的第6～14周，臨床癥狀可有黃疸、惡心、發(fā)熱等，實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶及總膽紅素的升高[8]。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)有甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)及下垂體炎，其發(fā)病率分別為11%、4%、1%，中位發(fā)病時間分別為2.9個月、1.5個月、4.9個月，其缺乏特異的臨床癥狀，診斷困難[9]。

免疫抑制劑產(chǎn)生的毒性采取分級處理策略，首先對發(fā)生的毒性反應(yīng)按照irAEs標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，再根據(jù)不同的分級進(jìn)行相應(yīng)的處理。總體上講，1級毒性無需住院處理，也不推薦使用糖皮質(zhì)激素，并且可以繼續(xù)使用ICIs治療；2級毒性可局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；3級毒性需要住院治療，并全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，對糖皮質(zhì)激素治療3～5 d癥狀沒有緩解的患者，此時應(yīng)暫停ICIs治療，并根據(jù)患者風(fēng)險/獲益比討論是否恢復(fù)ICIs治療；4級毒性同樣需要住院治療，并考慮收入重癥監(jiān)護(hù)室，治療上給予全身糖皮質(zhì)激素治療，癥狀未能緩解的患者，要永久停用ICIs。臨床藥師應(yīng)及時跟進(jìn)并隨訪，同時對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)做好評估及處理。

PD-1抑制劑對于非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌等惡性腫瘤療效顯著，可以延長患者總生存期[10]。盡管眾多患者對ICIs具有良好的耐受性，但仍會產(chǎn)生嚴(yán)重或者不可逆的不良反應(yīng)，尤其在療效顯著的時候，因此，對不良反應(yīng)的管理就顯得尤為重要。在ICIs逐漸進(jìn)入抗多種腫瘤臨床實踐時，更好地了解免疫治療的作用機(jī)制及不良反應(yīng)監(jiān)測，將有助于提高治療的安全性和病人的依從性，并最終將療效的“優(yōu)勢”轉(zhuǎn)化為生存和獲益的“勝勢”。

參考文獻(xiàn)

[1] Sharma P， Wagner K， Wolchok JD， et al. Novel cancer immunotherapy agents with survival benefit： recent successes and next steps[J]. Nat Rev Cancer， 2011， 11（11）： 805-812.

[2] U. S. Department of Health and Human Services， National Institutes of Health， National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Event （CTCAE）. Version 4.0[EB/OL]. （2010-06-14）[2019-12-01]. https：//ctep.cancer. gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

[3] Wang Y， Zhou S， Yang F， et al. Treatment-related adverse events of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials： a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol， 2019， 5（7）： 1008-1019.

[4] 秦叔逵， 郭軍， 李進(jìn)， 等. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO） 免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南[M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2019： 1-116.

[5] Thompson JA， Schneider BJ， Brahmer J， et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities， Version 1. 2019， NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[EB/OL].（2019-03-11）[2020-07-04]. https：//jnccn.org/view/journals/ jnccn/17/3/article-p255.xml.

[6] EigentIer TK， Hassel JC， Berking C， et al. Diagnosis， monitoring and management of immune-related adverse drug reactions of anti-PD1 antibody therapy[J]. Cancer Treat Rev， 2016， 45： 7-18.

[7] Haanen JBAG， Carhonnel F， Robert C， et al. Management of toxicities from immunotherapy： ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis， treatment and follow-up[J]. Ann Oncol， 2017， 28（Suppl 4）： ivl19-ivl42.

[8] Garon EB， Rizvi NA， Hui R， et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J]. N End J Med， 2015， 372（21）： 2018-2028.

[9] Postow MA. Managing immune checkpoint-blocking antibody side effects[J]. Am Soc Clin Oncol Educ Book， 2015， 2015： 76-83.

[10] 劉甜， 胡毅. PD-1/PD-L1抑制劑免疫相關(guān)性不良反應(yīng)及其處理綜述[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報， 2018， 39（3）： 251-254.