柳倩茹，黃綺云，陳孟循，周冰玉

（廣東省佛山市婦幼保健院 生殖中心，廣東 佛山 528000）

拮抗劑方案是目前臨床上針對(duì)多囊卵巢綜合征、卵巢儲(chǔ)備功能低下、卵巢高反應(yīng)等采用的一種促排卵方案，拮抗劑扳機(jī)方案的選擇對(duì)改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要［1］。以往臨床多采用hCG扳機(jī)，其結(jié)構(gòu)與促黃體生成素（LH）高度相似，可模擬LH峰誘導(dǎo)卵丘顆粒細(xì)胞擴(kuò)散，促使卵母細(xì)胞成熟及黃體形成，利于胚胎著床，但相關(guān)研究［2-3］發(fā)現(xiàn)使用h CG扳機(jī)有發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，GnRHa扳機(jī)方案在臨床應(yīng)用越來越廣泛?；诖?，本研究旨在探討正常卵巢儲(chǔ)備拮抗劑方案中GnRHa扳機(jī)、hCG扳機(jī)聯(lián)合應(yīng)用對(duì)胚胎質(zhì)量及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2019年12月期間在我院生殖中心進(jìn)行IVF／ICSI受精且正常卵巢儲(chǔ)備的60例患者，兩組均采用拮抗劑方案，根據(jù)扳機(jī)方式不同分為A組（n＝30）和B組（n＝30）。A組年齡30～37歲，平均（33.04±1.12）歲；不孕時(shí)間4～8年，平均（5.51±0.82）年；BMI 19.45～25.64 kg／m2，平 均 （22.69±3.32）kg／m2；促 卵 泡 生 成 素 （FSH）4.53～12.11 IU／L，平均 （7.73±2.11）IU／L；抗繆勒管激素（AMH）1.1～4.3 ng／mL，平均（3.41±1.08）ng／mL。B組年齡30～37歲，平均 （32.70±1.31）歲；不孕時(shí)間4～9年，平 均 （5.83±1.63） 年；BMI 20.24～26.14 kg／m2， 平 均（23.01±2.41）kg／m2；FSH 4.23～12.34 IU／L，平 均 （7.93±2.94）IU／L；AMH 1.1～4.3 ng／mL，平 均 （3.22±1.12）ng／mL。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～37歲，雙側(cè)卵巢功能正常；②肝、腎功能和凝血功能正常；③既往接受IVF／ICSI治療周期數(shù)≤3。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他子宮疾病或子宮畸形；②反復(fù)種植胚胎失敗；③無復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史；④合并未控制的免疫系統(tǒng)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；⑤合并其他內(nèi)科疾病。

1.3 方法患者于月經(jīng)第2～3 d行B超及內(nèi)分泌激素檢查，根據(jù)患者BMI和AMH值決定啟動(dòng)劑量，予以Gn（果納芬或普麗康）或聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）及加重組黃體生成素，同時(shí)B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，檢測(cè)血清性激素雌二醇（E2）、孕酮（P）和LH水平，在啟動(dòng)后第5 d或第6 d，或在優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥12 mm、E2≥300 pg／mL時(shí)添加促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-A，思則凱）0.25 mg／d；3～4 d后B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況，檢測(cè)血清性激素，依據(jù)情況調(diào)整Gn用量，當(dāng)有≥3個(gè)卵泡的平均直徑≥17 mm時(shí)給予扳機(jī)促卵泡成熟。A組采用GnRHa＋hCG方案，即GnRHa（曲普瑞林，益普生，法國(guó)）0.2 mg＋hCG（艾澤，雪蘭諾，瑞士）250μg扳機(jī)促卵泡成熟。B組采用hCG方案，即250μg hCG扳機(jī)促卵泡成熟。隨后患者均按照本中心方案行IVF／ICSI受精。移植方案：h CG日孕酮＜2 ng／m L，且子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm，卵巢無過度反應(yīng)時(shí)進(jìn)行鮮胚胎移植。入選患者取卵日起均給予黃體酮40 mg黃體支持，未進(jìn)行鮮胚胎移植者在月經(jīng)第2～4 d進(jìn)行血清性激素檢查及B超檢查，1個(gè)月后考慮凍融胚胎移植方案。

1.4 觀察指標(biāo)①比較兩組的Gn天數(shù)、Gn用量、獲卵數(shù)、成熟卵率、2PN受精率及D3Ⅰ級(jí)胚胎率。成熟卵率＝成熟卵數(shù)／總卵數(shù)×100%；2PN受精率＝2PN受精數(shù)／2PN數(shù)×100%；D3Ⅰ級(jí)胚胎率＝D3Ⅰ級(jí)胚胎數(shù)／胚胎數(shù)×100%。②比較兩組患者的妊娠結(jié)局，包括生化妊娠率、臨床妊娠率、異位妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胚胎質(zhì)量?jī)山M的Gn天數(shù)、Gn用量、成熟卵率、2PN受精率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組的獲卵數(shù)、D3Ⅰ級(jí)胚胎率明顯高于B組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的胚胎質(zhì)量比較

2.2 妊娠結(jié)局兩組的生化妊娠率、異位妊娠率、流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組的臨床妊娠率、活產(chǎn)率明顯高于B組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的妊娠結(jié)局比較

3 討論

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷提升，通過體外受精／卵胞漿內(nèi)單精子注射治療后并安全出生的嬰兒數(shù)量日益增加。拮抗劑方案在促排卵中應(yīng)用較多，在開展體外受精技術(shù)的幾十年中，hCG一直作為扳機(jī)藥物使用，雖然在誘導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟、促進(jìn)黃體生成等方面作用顯著，但也存在著并發(fā)卵巢刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)［4］。拮抗劑方案采用醋酸西曲瑞克，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體GnRH受體，快速抑制內(nèi)源性GnRH對(duì)垂體的興奮作用從而抑制提前排卵，該方案可以使用h CG或者GnRHa扳機(jī)誘導(dǎo)卵泡的最后成熟。但有研究［5-6］表明，GnRHa扳機(jī)后實(shí)行鮮胚移植妊娠率一直低于激動(dòng)劑長(zhǎng)方案，原因在于拮抗劑本身對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生不利影響及GnRHa扳機(jī)存在快速、不可逆的溶黃體效應(yīng)，且單純GnRHa扳機(jī)僅用于OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的患者，一般不實(shí)行鮮胚移植。

本研究中，A組采用GnRHa＋hCG方案進(jìn)行扳機(jī)，獲得了較多的卵泡個(gè)數(shù)和D3Ⅰ級(jí)胚胎，且A組的臨床妊娠率及活產(chǎn)率均高于B組（P＜0.05），提示GnRHa扳機(jī)與hCG扳機(jī)聯(lián)合使用在提高胚胎質(zhì)量、改善妊娠結(jié)局方面效果更好。分析原因如下：GnRHa＋hCG雙扳機(jī)誘發(fā)了生理性LH峰，促使顆粒細(xì)胞卵丘擴(kuò)展基因腫瘤壞死因子誘導(dǎo)基因6蛋白和透明質(zhì)酸合成酶2表達(dá)增高，提高了卵母細(xì)胞的質(zhì)量，從而進(jìn)一步提高了胚胎質(zhì)量［7］；同時(shí)，由于子宮內(nèi)膜有LH受體表達(dá)，GnRHa扳機(jī)促發(fā)的LH支持內(nèi)膜的發(fā)育，改善其容受性。GnRHa扳機(jī)促發(fā)LH峰的時(shí)間約為24～36 h，短于生理性LH峰的時(shí)間（約為48 h），半衰期較短可能導(dǎo)致黃體不足；同時(shí)GnRHa扳機(jī)能夠促使顆粒細(xì)胞凋亡，所以在GnRHa扳機(jī)預(yù)后應(yīng)進(jìn)行黃體支持以便于獲取更多的卵母細(xì)胞。另外，由于A組同時(shí)使用h CG扳機(jī)，消除了單純使用GnRHa扳機(jī)導(dǎo)致的黃體功能不足情況，從而改善妊娠結(jié)局。

綜上所述，與單獨(dú)使用hCG扳機(jī)相比，拮抗劑方案中GnRHa扳機(jī)與hCG扳機(jī)聯(lián)合使用能夠明顯提高胚胎質(zhì)量，改善妊娠結(jié)局，值得臨床推廣。