黃山 姚欣 周昊 陳雪玲 湯善宏 楊國(guó)棟 秦建平

據(jù)2019年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年報(bào)統(tǒng)計(jì)：截至 2019 年底，全國(guó)60周歲及以上老年人口為25 388萬(wàn)，占總?cè)丝诘?8.1%，其中 65 周歲及以上老年人口17 603 萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?12.6%[1]，人口老齡化形勢(shì)嚴(yán)峻，而肝硬化是老年人群中重要的疾病負(fù)擔(dān)之一。在國(guó)內(nèi)肝移植尚不能普遍開展的情況下，臨床上主要是針對(duì)肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的處理，尤其是食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性胸腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。老年肝硬化病人通常一般情況較年輕者差，免疫功能下降，合并糖尿病、高血壓等疾病增加，當(dāng)發(fā)生肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥時(shí)病情常更為危重[2]。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、可重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)門靜脈高壓癥療效肯定[3]，常只需一次性治療，能有效解決老年病人反復(fù)出血及腹水。本文旨在探討影響TIPS治療安全性和臨床療效的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月至2017年1月本中心88例因出血和(或)腹水接受TIPS 治療的老年肝硬化門靜脈高壓病人的臨床資料。所有病人年齡≥60歲，均符合國(guó)內(nèi)TIPS指南適應(yīng)證[3]。本研究方案經(jīng)由西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原成都軍區(qū)總醫(yī)院)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批號(hào)：2014科研03)。病人及家屬均充分知情并簽署手術(shù)同意書。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備 病人均行血常規(guī)、血型、血生化、心肌酶譜和凝血功能等檢查，各種病因?qū)W檢查，常規(guī)心電圖、心臟超聲、胸片、腹部超聲等檢查，尤其是肝臟增強(qiáng)CT及肝靜脈-門靜脈血管三維重建以了解肝靜脈與門靜脈的位置關(guān)系，用于術(shù)中指導(dǎo)門靜脈穿刺。

1.3 手術(shù)操作 穿刺右頸靜脈，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將RUPS-100穿刺系統(tǒng)經(jīng)右頸靜脈-上腔靜脈-右心房-下腔靜脈到右肝靜脈或肝段下腔靜脈，根據(jù)肝臟增強(qiáng)CT及肝靜脈-門靜脈血管三維重建影像指導(dǎo)門靜脈分支穿刺，穿中門靜脈分支后，將導(dǎo)絲導(dǎo)入脾靜脈，正側(cè)位造影，栓塞引起出血的側(cè)支循環(huán)，球囊擴(kuò)張、置入支架，通道建立前后測(cè)量門靜脈壓力，具體操作參照文獻(xiàn)[3-4]。所有病人均使用8 mm內(nèi)徑球囊和支架。

1.4 術(shù)后隨訪 術(shù)后1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，此后每6～12個(gè)月隨訪1次、隨訪指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)、凝血功能；觀察病人再出血、腹水、支架功能、肝性腦病及生存情況等；隨訪終點(diǎn)為隨訪滿3年、病人死亡、連續(xù)2次及以上隨訪無(wú)應(yīng)答。再出血定義：胃鏡下見食管胃底靜脈曲張破裂出血，或除外其他病因在食管胃靜脈曲張基礎(chǔ)上有陳舊血液[5]。腹水分級(jí)：<3 cm為輕度，3～10 cm為中度，>10 cm為重度[6]。腹水緩解定義：超聲檢查腹水下降1個(gè)等級(jí)及以上。支架狹窄根據(jù)文獻(xiàn)[4]評(píng)估。肝性腦病根據(jù)West-Haven分級(jí)評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 88例均為老年肝硬化門靜脈高壓病人，年齡60～79歲，平均(66.0±4.9)歲，其中男54(61.4%)例；急診手術(shù)13(14.8%)例，擇期手術(shù)75(85.2%)例；腹水輕、中、重度分別為34、26、28例；Child-pugh分級(jí)A級(jí)36(40.8%)例，B級(jí)48(54.6%)例，C級(jí)4(4.6%)例；Meld評(píng)分(9.56±4.42)分；合并有基礎(chǔ)疾病者39例；使用COOK祼支架32(36.4%)例，fluence覆膜支架43(48.8%)例，Viatorr支架13(14.8%)例。

2.2 操作結(jié)果 88例病人TIPS手術(shù)成功率為100%，穿刺右支65例(73.9%)，左支23例(26.1%)，急診止血率為100%。栓塞引起食管胃靜脈曲張的側(cè)支循環(huán)血管，置入自膨式金屬支架；TIPS術(shù)中發(fā)生穿刺膽管、膽囊、肝動(dòng)脈、肝包膜者分別為3例(3．4%)、2例(2．2%)、2例(2．2%)、5例(5．7%)，均未導(dǎo)致腹腔或膽道出血。門靜脈壓力術(shù)后較術(shù)前明顯降低[(18.77±5.89)cmH2O 比(32.83±6.82) cmH2O](P<0.001)。

2.3 生化指標(biāo)變化 手術(shù)前后ALT、白蛋白、肌酐、BUN水平無(wú)明顯改變(P>0.05)；術(shù)后3、6個(gè)月總膽紅素水平及Child評(píng)分較術(shù)前升高，1年恢復(fù)至基線值；凝血酶原時(shí)間術(shù)后3個(gè)月明顯升高，至術(shù)后2年時(shí)仍高于術(shù)前；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 手術(shù)前后生化指標(biāo)水平及Child評(píng)分比較[M(Q1，Q3)]

2.4 臨床隨訪 中位隨訪時(shí)間為28.5(12,36)個(gè)月，1、2、3年累計(jì)再出血率分別為6.2%、8.2%、11.2%，隨訪期間共有8例再出血，中位出血時(shí)間為12個(gè)月。術(shù)后6個(gè)月54例合并腹水的病人中，14例腹水完全消失，30例腹水至少下降1個(gè)等級(jí)，腹水緩解率為81.5%。1、2、3年累計(jì)支架通暢率分別為93.3%、86.3%、79.1%，隨訪期間內(nèi)共12例支架失功，其中裸支架4枚，覆膜支架8枚，中位發(fā)生時(shí)間為12個(gè)月，裸支架與覆膜支架通暢率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.059，P=0.81)。累計(jì)肝性腦病發(fā)生率3、6、12、24、36個(gè)月分別為17.2%、19.8%、22.6%、27.4%、31.3%，肝生腦病(HE)共發(fā)生25例(Ⅰ～Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ級(jí)分別為20例和5例)，其中左支6例，右支19例，中位發(fā)生時(shí)間1月，均經(jīng)正規(guī)抗HE治療后好轉(zhuǎn)，左右支 HE發(fā)生率無(wú)明顯差異(χ2=0.18，P=0.67)。

2.5 生存分析 術(shù)后1、2、3年累計(jì)生存率分別為82.2%、75.5%、68.3%，隨訪期內(nèi)共死亡24例，中位死亡時(shí)間為11個(gè)月，病人死因包括：1例消化道出血，14例多器官功能衰竭，4例感染或DIC，2例惡性心律失常，3例院外死亡(原因不詳)。COX單因素回歸發(fā)現(xiàn)支架類型、肌酐水平、Child分級(jí)、MELD評(píng)分、合并基礎(chǔ)疾病是死亡的影響因素，納入多因素回歸分析后顯示，MELD評(píng)分(HR=1.24，95%CI：1.07～1.44，P=0.004),Child-Pugh分級(jí)(HR=2.63，95%CI：1.06～6.53，P=0.037)和合并基礎(chǔ)疾病(HR=5.96，95%CI：2.16～16.44，P=0.001)是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2，3。

表2 COX回歸分析編碼及賦值

表3 影響TIPS術(shù)后病人死亡的因素分析

3 討論

TIPS是一種安全、微創(chuàng)、有效、可重復(fù)操作的介入技術(shù)，已廣泛用于臨床治療肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥[3]。老年肝硬化病人肝再生能力下降，肝體積、血供減少，糖脂代謝、生物轉(zhuǎn)化功能下降，肝臟儲(chǔ)備功能更差[2]。本中心TIPS手術(shù)成功率，即刻止血率為100%，盡管術(shù)中有穿刺肝動(dòng)脈、膽管、膽囊及肝包膜情況發(fā)生，但無(wú)術(shù)中腹腔大出血和膽道大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為TIPS是治療老年肝硬化門脈高壓并發(fā)癥的安全有效的方法。

本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，病人術(shù)后3、6個(gè)月總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、Child評(píng)分高于術(shù)前，術(shù)后1年Child-Pugh評(píng)分、膽紅素恢復(fù)到基線水平，說(shuō)明老年肝硬化TIPS病人術(shù)后短期內(nèi)肝功能有一定的損害，但隨時(shí)間推移，肝組織逐漸修復(fù)，肝功能逐步恢復(fù)。這與Teng等[7]結(jié)論認(rèn)為TIPS對(duì)病人中長(zhǎng)期的肝功能沒(méi)有明顯影響是一致的。由此可見TIPS術(shù)中擴(kuò)張肝實(shí)質(zhì)和建立分流道分流，對(duì)老年肝硬化病人肝功能損害具有可逆性，從中遠(yuǎn)期看對(duì)病人肝功能無(wú)明顯影響。

肝硬化門脈高壓所致曲張靜脈破裂出血是消化內(nèi)科的急危重癥，每次出血的6周死亡率約為15%～25%，出血后若不采取預(yù)防再出血措施，1～2年內(nèi)再出血發(fā)生率可達(dá)60%～70%[8]。本文隨訪85(85/88)例因出血行TIPS的老年病人，1年累計(jì)再出血率為5.3%，低于LI等[9]報(bào)道老年TIPS病人22.72%的再出血率。本研究中病人門靜脈壓力術(shù)后較術(shù)前明顯降低，被認(rèn)為是再出血減少的根本原因。研究報(bào)道，門靜脈壓力梯度≤10 mmHg，可明顯控制門靜脈高壓所致的再出血率和腹水發(fā)生率[10]。54例中、重度腹水病人中，術(shù)后6個(gè)月緩解率為81.5%，與Bercu等[11]報(bào)道TIPS術(shù)后6月腹水緩解率90.2%相似。我們認(rèn)為病人術(shù)中栓塞引起靜脈曲張破裂出血的側(cè)支循環(huán)血管，應(yīng)用覆膜支架，及術(shù)后抗病毒治療改善肝纖維化等措施也是減少門脈高壓并發(fā)癥的重要因素。

HE是TIPS術(shù)后常見并發(fā)癥，本研究老年TIPS病人術(shù)后3個(gè)月HE累計(jì)發(fā)生率為17.2%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的累計(jì)發(fā)生率為28%[12]。本研究HE發(fā)生率低與術(shù)前優(yōu)化手術(shù)病人(入組病人肝臟儲(chǔ)備功能Child A/B級(jí)占95.4%)及術(shù)中采用8 mm內(nèi)徑球囊及支架避免過(guò)度分流相關(guān)。2019年指南指出TIPS術(shù)后HE新發(fā)或加重的發(fā)生率僅為13%～36%，多出現(xiàn)在術(shù)后l～3個(gè)月[3]，本研究的HE發(fā)生率也在此之間，我們認(rèn)為老年病人TIPS術(shù)后HE發(fā)生率同各年齡段一樣，年齡是否為TIPS術(shù)后HE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素尚需臨床多中心、大樣本、前瞻性研究。

老年肝硬化病人器官功能均有不同程度的下降，研究認(rèn)為高齡與TIPS術(shù)后較高的死亡率相關(guān)[13-14]。Parvinian等[15]報(bào)道15例Chlid B級(jí)，32例C級(jí)老年病人行TIPS術(shù)后90 d生存率為48%。Saad等[16]報(bào)道70歲以上TIPS病人術(shù)后3、6、12個(gè)月的生存率分別為60.0%、49.1%、40.9%。本研究術(shù)后1、2、3年的累計(jì)生存率分別為82.2%、75.5%、68.3%，高于上述研究。TIPS預(yù)后受到肝臟儲(chǔ)備功能、治療干預(yù)時(shí)機(jī)、支架類型、支架直徑、術(shù)中穿刺等諸多因素影響。而本中心病人肝臟儲(chǔ)備功能較好，平均MELD評(píng)分較低，術(shù)中使用8 mm支架合理降低門靜脈壓力及控制分流量，針對(duì)病毒性肝硬化病人有效抗病毒治療等可能與生存率高相關(guān)。COX多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前合并基礎(chǔ)疾病、Child-Pugh分級(jí)及MELD評(píng)分是TIPS術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Teng等[7]報(bào)道的MELD評(píng)分及Child-Pugh分級(jí)是預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一致。事實(shí)上這兩種評(píng)分系統(tǒng)均是由大量實(shí)踐證實(shí)評(píng)估終末期肝病預(yù)后的有效工具，本研究說(shuō)明了在老年肝硬化門靜脈高壓行TIPS的病人中2種評(píng)分系統(tǒng)同樣具有較好的預(yù)測(cè)效能。筆者認(rèn)為在術(shù)前積極改善肝功能及控制基礎(chǔ)疾病，術(shù)中使用8 mm支架避免過(guò)度分流，術(shù)后定期按時(shí)隨訪有利于提升老年病人TIPS術(shù)后的生存率。

綜上所述，TIPS是治療老年肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥安全、有效的方法；MELD評(píng)分、Child-Pugh分級(jí)和合并基礎(chǔ)疾病是影響病人術(shù)后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究系單中心回顧性研究，存在選擇偏移，仍需進(jìn)一步大樣本、多中心、前瞻性研究。